GIÁ TRỊ CỦA AFP-L3 VÀ PIVKA-II TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI SAU CẮT GAN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Kinh Tế - Quản Lý - Tiến sĩ - Y dược - Sinh học BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ DUY THUẦN GIÁ TRỊ CỦA AFP-L3 VÀ PIVKA-II TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI SAU CẮT GAN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa Mã số: 62720125 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. VƯƠNG THỪA ĐỨC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Nếu có gì sai sót, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả Võ Duy Thuần ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................. i MỤC LỤC ......................................................................................................... ii DANH MỤC VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT .... iv DANH MỤC BẢNG ....................................................................................... vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ ................................................................................... ix DANH MỤC SƠ ĐỒ ........................................................................................ x DANH MỤC HÌNH ......................................................................................... xi ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4 1.1. Dịch tễ học ................................................................................................. 4 1.2. Các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG.......................................................... 5 1.3. Chẩn đoán ................................................................................................... 7 1.4. Các phương pháp điều trị UTBMTBG .................................................... 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 41 2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 41 2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 41 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................ 42 2.4. Cỡ mẫu ..................................................................................................... 42 2.5. Các biến số nghiên cứu ............................................................................ 43 2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu .................................... 46 2.7. Quy trình nghiên cứu ............................................................................... 52 2.8. Phương pháp xử lý và phân tích kết quả .................................................. 53 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 54 iii Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 56 3.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ....................................... 56 3.2. Độ nhạy của AFP-L3, PIVKA-II ở các ngưỡng khác nhau So sánh độ nhạy của chúng với AFP (10ngml, 20ngml) ............................................ 62 3.3. Liên quan giữa AFP-L3, PIVKA-II với một số đặc điểm khối U ........ 64 3.4. Xác định ngưỡng AFP, AFP-L3, PIVKA-II trước phẫu thuật trong tiên lượng tái phát................................................................................................... 66 Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 84 4.1. Đặc điểm chung các đối tượng nghiên cứu .............................................. 84 4.2. So sánh độ nhạy của AFP-L3, PIVKA-II với AFP trong chẩn đoán UTBMTBG ..................................................................................................... 89 4.3. Mối liên quan giữa AFP-L3, PIVKA-II với một số đặc điểm u ........... 92 4.4. Xác định ngưỡng của AFP-L3, PIVKA-II trong tiên lượng tái phát và sống còn........................................................................................................... 99 KẾT LUẬN .................................................................................................. 114 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AASLD American Association for the Study of Liver Diseases Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ AFP Alpha foetoprotein AFP-L3 Lectin reactive alpha fetoprotein AFP có ái lực với Lectin AJCC American Joint Committee on Cancer Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ ALPPS Associating liver partition and portal vein ligation ALT Alanine transferase APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver Hiệp hội nghiên cứu gan Châu Á - Thái Bình Dương AST Aspartate transferase AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer Hệ thống phân giai đoạn ung thư gan theo Barcelona BN Bệnh nhân CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CLVT Cắt lớp vi tính CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính CHT Cộng hưởng từ DCP Des-γ-carboxy-prothrombin v Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt DEB-TACE Drug-eluting beads TACE Tắc mạch với vi cầu hóa chất EASL European Association for the Study of the Liver Hiệp hội nghiên cứu Gan Châu Âu ECOG the Eastern Co-operative Oncology Group Nhóm hợp tác ung thư miền Đông, Hoa Kỳ FDA The Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm và Dược phẩm của Hoa Kỳ FDG Fluorodeoxyglucose FLR Future Liver Remnant Thể tích gan còn lại GPH Giải phẫu học HBsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B HBV Hepatitis B virus Vi rút viêm gan B HCC Hepatocellular carcinoma Ung thư tế bào gan HCV Hepatitis C virus Vi rút viêm gan C HPT Hạ phân thùy HR Hazard ratio Tỉ số nguy cơ KTC Khoảng tin cậy LA Laser ablation Phá hủy u bằng Laser LCA Lens Culinaris Agglutinin MRI Magnetic resonance Image Hình ảnh cộng hưởng từ MWA Microwave Ablation Đốt vi sóng NASH Nonalcoholic steatohepatitis Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu PAI Percutaneous Acetic Acid Injection Tiêm axit acetic qua da vi Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt PEI Percutaneous Ethanol Injection Tiêm cồn qua da PET-CT Positron Emission Tomography - Computed Tomography PIVKA-II Prothrombin Induced by Vitamin K Absence-II PS Performance Status Chỉ số toàn trạng PVE Portal vein embolization Thuyên tắc tĩnh mạch cửa RF Radiofrequency Dòng điện cao tần RFA Radiofrequency Ablation Đốt nhiệt cao tần ROC (curve) Receiver operating characteristic (curve) Đường cong đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận TACE Transarterial chemoembolization Nút mạch hóa chất TARE Transarterial radioembolization Tắc mạch với vi cầu phóng xạ TMCD Tĩnh mạch chủ dưới TNM Tumor, node, metastasis Phân loại giai đoạn u ác theo kích thước u, di căn hạch vùng, di căn xa UICC Union for International Cancer Control Hội phòng chống ung thư quốc tế UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố phát triển tế bào nội mô mạch máu vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các nguyên nhân ngoài thai kỳ gây tăng AFP ............................... 12 Bảng 1.2. Nồng độ AFP theo từng nhóm kích thước u và giai đoạn u (TMN) ................................................................................................................. 14 Bảng 1.3: Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3 và PIVKA-II theo nhóm AFP ......................................................................................................... 21 Bảng 1.4: Phân loại xơ gan qua thang điểm Child-Pugh ................................ 27 Bảng 1.5: Phân giai đoạn TMN theo AJCC 7 ................................................. 28 Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ................................................ 56 Bảng 3.2. Tỷ lệ nhiễm viêm gan siêu vi ở nhóm nghiên cứu ......................... 57 Bảng 3.3: Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị ......................................... 58 Bảng 3.4: Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa trước phẫu thuật........................... 59 Bảng 3.5: Các chất chỉ điểm khối u trước phẫu thuật ..................................... 59 Bảng 3.6: Đặc điểm khối u dựa trên hình ảnh học và khi phẫu thuật ............. 60 Bảng 3.7: Đặc điểm phẫu thuật ....................................................................... 61 Bảng 3.8: So sánh độ nhạy của AFP-L3 (5, 10, 15) và PIVKA-II (40mAUml) với AFP (10ngml, 20ngml) trong chẩn đoán UTBMTBG ................................................................................................................. 62 Bảng 3.9: Mối liên quan giữa AFP-L3, PIVKA-II với đặc điểm u ............. 64 Bảng 3.10: Vị trí tái phát và các phương pháp điều trị tái phát ...................... 67 Bảng 3.11. Diện tích dưới đường cong ROC của các chỉ số UTBMTBG...... 69 Bảng 3.12: Đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng liên quan với tái phát sớm .... 69 Bảng 3.13. Yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tái phát ........................................ 72 Bảng 3.14. Yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sống còn ..................................... 74 Bảng 3.15: Sự thay đổi các chất AFP-L3, PIVKA-II trướcsau mổ 1 tháng76 Bảng 4.1. Tuổi và giới ..................................................................................... 84 viii Bảng 4.2: Tình trạng nhiễm siêu vi B, C ........................................................ 85 Bảng 4.3: So sánh các chất chỉ điểm UTBMTBG trước điều trị .................... 87 Bảng 4.4: So sánh các đặc điểm giải phẫu bệnh ............................................. 88 Bảng 4.5: Độ nhạy của AFP-L3, PIVKA-II, AFP trong chẩn đoán ............ 91 Bảng 4.6. Mối liên quan giữa AFP-L3 với đặc điểm khối u so với các tác giả khác ................................................................................................... 95 Bảng 4.7. Mối liên quan giữa PIVKA-II với các đặc điểm ung thư so với các tác giả khác.............................................................................................. 98 Bảng 4.8: Vị trí tái phát và điều trị ................................................................. 99 Bảng 4.9. Ngưỡng AFP-L3 trong tiên lượng ở một số nghiên cứu ........... 105 Bảng 4.10. Ngưỡng PIVKA-II trong tiên lượng ở một số nghiên cứu ......... 109 ix DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính................................................................. 57 Biểu đồ 3.2. : Đường cong ROC nồng độ trước mổ của các chất AFP, AFP- L3, PIVKA-II với tái phát sớm ............................................................ 68 Biểu đồ 3.3. AFP-L3 trước phẫu thuật trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ .................................................... 77 Biểu đồ 3.4. AFP-L3 sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ ............................................ 78 Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi của AFP-L3 trước và sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ ....... 79 Biểu đồ 3.6. PIVKA-II trước phẫu thuật trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ .................................................... 80 Biểu đồ 3.7. PIVKA-II sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ ............................................ 81 Biểu đồ 3.8. Phối hợp bộ 3 AFP-L3, PIVKA-II với AFP trước phẫu thuật trong tiên lượng sống không bệnh và sống còn toàn bộ ......................... 82 x DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Sơ đồ xác định chẩn đoán của Bộ Y tế Việt Nam ......................... 23 Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán UTBMTBG của Hội gan học Nhật Bản ............ 24 Sơ đồ 1.3: Sơ đồ hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam........................... 25 xi DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám ................................. 8 Hình 1.2. Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính ................ 9 Hình 1.3. Hình ảnh PET-CT ........................................................................... 11 Hình 1.4: Công thức hóa học của AFP-L3...................................................... 15 Hình 1.5: Cơ chế hình thành PIVKA-II .......................................................... 18 Hình 1.6. Cơ chế hình thành UTBMTBG mới từ nốt tái tạo loạn sản............ 30 Hình 1.7. Hình minh họa di căn trong gan ...................................................... 31 Hình 1.8: Cắt gan theo giải phẫu (A-A’), không theo giải phẫu (B-B’) ......... 34 Hình 2.1: Máy μTAS wako i30 dùng trong nghiên cứu ................................. 49 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một trong những ung thư chiếm tỷ lệ cao, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư và gây tử vong hàng thứ 3 trên thế giới1. Theo Globocan 2020, trên thế giới ước tính hàng năm có khoảng 906.000 bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong do ung thư gan, trong đó chủ yếu là UTBMTBG. Việt Nam, tương tự như những nước khu vực Đông Nam Á khác, là vùng dịch tễ của siêu vi viêm gan B, nên có tỷ lệ mắc UTBMTBG cao với tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới là 38100.000 đứng hàng đầu và ở nữ giới là 9,8100.000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trực tràng2. Ước tính đến năm 2025 có thể có khoảng 25.000 bệnh nhân mới3. Mặc dù việc chẩn đoán và điều trị UTBMTBG đã đạt nhiều tiến bộ, nhưng vẫn còn những khó khăn trong theo dõi tiến triển và tiên lượng bệnh. Một số nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ sống còn toàn bộ và tái phát 5 năm sau phẫu thuật cắt gan lần lượt là 30-50 và 70-854. Vì vậy, việc theo dõi chặt chẽ nhằm phát hiện sớm các trường hợp có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật cắt gan, để có hướng điều trị sớm và nhờ đó cải thiện tiên lượng sau phẫu thuật do UTBMTBG là một vấn đề quan trọng. Các phương tiện hình ảnh học, đặc biệt là chụp CLVT có cản quang hay CHT bụng có chất tương phản hiện vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong việc chẩn đoán tái phát và định hướng điều trị sau phẫu thuật cắt gan5. Tuy nhiên, các phương tiện này không phải lúc nào, nơi nào cũng thực hiện dễ dàng và thường xuyên được vì đắt tiền và đòi hỏi trang thiết bị cùng kinh nghiệm của người đọc. Ngoài ra còn có những tình huống mà hình ảnh học chỉ cho kết quả 2 nghi ngờ ung thư tái phát mà không khẳng định được. Do đó, bên cạnh chẩn đoán hình ảnh, việc sử dụng các chất chỉ điểm khối u đặc hiệu hơn cho UTBMTBG có thể giúp tăng thêm khả năng chẩn đoán sớm bệnh tái phát, theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh sau phẫu thuật. Alpha Fetoprotein (AFP) là một chất chỉ điểm khối u đã từng được sử dụng cho tầm soát, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh UTBMTBG từ lâu. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu, độ nhạy trong chẩn đoán của AFP không cao, có khoảng 46 bệnh nhân UTBMTBG âm tính giả và không ít trường hợp dương tính giả ở những BN có rối loạn chức năng gan, viêm gan cấp hay mãn…6,7. Gần đây, nhiều báo cáo đã cho thấy, AFP-L3 (một đồng phân của AFP) vàhoặc PIVKA-II (còn gọi là DCP (Des-γ-carboxy-prothrombin)) không những có độ nhạy cao hơn AFP7,8 trong chẩn đoán bệnh mà còn có mối liên quan với một số đặc điểm giải phẫu bệnh trong UTBMTBG và đặc biệt là, có một số nghiên cứu đã cho thấy với những ngưỡng tham chiếu phù hợp của AFP-L3 và PIVKA-II, không những chúng ta có thể dự báo được nguy cơ tái phát sớm, mà còn tiên lượng được thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ sau phẫu thuật9,10,11,12,13,14,15. Tại Việt Nam, việc dùng AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán UTBMTBG đã được chấp nhận trong vài năm gần đây dựa trên các ngưỡng tham chiếu là 10 cho AFP-L3 và 40mAUml cho PIVKA-II. Tuy nhiên, liệu các kết quả đo lường trước mổ của AFP-L3 và PIVKA-II có thể giúp tiên lượng được nguy cơ tái phát sau mổ cắt gan do UTBMTBG hay không? và nếu có thì ở mức ngưỡng nào là phù hợp? Đây là điều mà cho tới nay chưa có nghiên cứu tiến cứu nào tại Việt Nam xác định. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm vào các mục tiêu sau: 3 1. So sánh độ nhạy của AFP-L3 (ở các ngưỡng 5, 10 và 15) hoặc PIVKA-II (ở ngưỡng 40 mAUml) với AFP (10 ngml, 20 ngml) trong chẩn đoán UTBMTBG. 2. Xác định mối liên quan của AFP-L3, PIVKA-II với một số đặc điểm của khối u trong UTBMTBG như; kích thước u, số lượng u, sự hình thành vỏ bao, sự xâm nhập mạch máu vi thể, độ biệt hóa, giai đoạn ung thư. 3. Xác định ngưỡng và giá trị (độ nhạy, độ đặc hiệu) của AFP-L3, PIVKA-II (trước mổ) trong dự báo nguy cơ tái phát sớm và tiên lượng sống còn sau phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG. 4 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tễ học 1.1.1. Tình hình dịch tễ ung thư gan nguyên phát trên thế giới Ung thư gan nguyên phát gồm có UTBMTBG, ung thư đường mật trong gan, ung thư mô liên kết và ung thư nguyên bào gan, trong số đó UTBMTBG chiếm đa số (75-85). Theo Globocan 2020, UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trong các loại ung thư và tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới. Ước tính hàng năm có khoảng 906.000 bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong. Chuẩn hóa về giới cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở nam giới cao gấp 2-3 lần nữ giới. Các nước có tỷ lệ ung thư gan cao như ở Châu Phi gồm có; Ai Cập, Gambia, Guinea, ở Châu Á gồm: Việt Nam, Campuchia và Mông Cổ, trong số đó tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Mông Cổ là cao nhất, ước tính năm 2018 là 93,7100.0002,16. 1.1.2. Tình hình dịch tễ ung thư gan tại Việt Nam Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ UTBMTBG cao trên thế giới. Chuẩn hóa theo tuổi, tỷ lệ mắc ở nam giới là 38100000 đứng hàng đầu và nữ giới là 9,8100000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trực tràng2. Trước đây một số nghiên cứu trong nước ghi nhận tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Việt Nam như, Nguyễn Chấn Hùng (1997) ghi nhận UTBMTBG đứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ 38,2100.000, và đứng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ 8,3100.00017. Nguyen-Dinh SH (2016) ghi nhận trong 24.091 bệnh nhân ở 38 tỉnh thành tại Việt Nam cho thấy UTBMTBG chủ yếu là nam giới (81,8), và tỷ lệ bệnh nhân dưới 40 tuổi thấp18. 5 1.2. Các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG 1.2.1. Giới Nhìn chung, tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới nhiều hơn nữ giới, thường từ 2-3 lần so với nữ giới. Tại Châu Âu tỷ lệ này cao hơn, nam giới gấp 4-5 lần nữ giới, tỷ lệ này thấp hơn ở các nước Trung hay Nam Mỹ (từ 1-1,5). Sự khác biệt này chưa được rõ, có thể do ảnh hưởng của hóc môn giới tính, đáp ứng miễn dịch và yếu tố ngoại di truyền16. 1.2.2. Viêm gan siêu vi B Theo ước tính của Tổ Chức Y Tế Thế Giới có khoảng 3,5 dân số bị nhiễm viêm gan siêu vi B mạn tính, và khoảng 10-25 trong số đó chết do xơ gan hoặc UTBMTBG. Một vài nghiên cứu ở Châu Á cho thấy viêm gan siêu vi B kiểu gen C thường kết hợp với bệnh cảnh viêm gan nặng, xơ gan và phát triển thành UTBMTBG hơn kiểu gen B và viêm gan siêu vi B kiểu gen D có nguy cơ UTBMTBG hơn kiểu gen A. Khi nhiễm siêu vi B, HBV-DNA của siêu vi tích hợp với DNA của vật chủ tạo nên hàng loạt thay đổi trong tế bào, làm nhiễu loạn các hoạt động tái bản tế bào. Ngoài ra, gen x của siêu vi B (HBV-x) còn làm gia tăng chu trình phát triển tế bào, bất hoạt các chất điều hòa phát triển và ức chế gen ức chế tăng sinh u p53 hay các gen ức chế khác16,19. Tất cả những tác động này làm tăng nguy cơ UTBMTBG ở người nhiễm siêu vi B và theo nhiều báo cáo thì, 80 bệnh nhân UTBMTBG bị nhiễm siêu vi B và việc sử dụng vắc xin cùng với điều trị viêm gan siêu vi B mạn hiệu quả làm giảm tỷ lệ bệnh UTBMTBG. 1.2.3. Viêm gan siêu vi C Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 71 triệu người bị viêm gan siêu vi C và khoảng 339.000 bệnh nhân chết liên quan đến viêm gan siêu vi C như xơ gan và UTBMTBG. Khác với viêm gan siêu vi B, trẻ em hiếm khi 6 mắc viêm gan siêu vi C và khoảng 15-45 bệnh nhân tự thải trừ siêu vi C, số còn lại chuyển thành viêm gan mạn tính. Nhiễm siêu vi C thường không có triệu chứng mà diễn biến âm thầm nhiều năm để cuối cùng sẽ dẫn tới viêm gan mạn và xơ gan. Tỷ lệ xơ gan tùy độ tuổi của bệnh nhân như; có khoảng 5 người dưới 40 tuổi diễn tiến đến xơ gan và 20 trong số dưới 40 tuổi này sẽ tiến triển thành xơ gan trong vòng 20 năm. Nguy cơ UTBMTBG liên quan viêm gan siêu vi C phụ thuộc vào mức độ xơ gan với tỷ lệ xuất hiện là 2-6 mỗi năm16. 1.2.4. Aflatoxin Aflatoxin được tạo ra bởi nấm mốc thuộc chủng Aspergillus từ ngô, đậu, gạo, các loại hạt bị nhiễm trong môi trường ẩm ướt. Độc tính mạnh nhất của Aflatoxin khi phân lập là Aflatoxin B1 và là nguyên nhân tạo ung thư gan ở người và động vật. Một phân tích gộp tại Châu Á và Châu Phi, nơi có tỷ lệ Aflatoxin B1 cao, ước tính nguy cơ của Aflatoxin B1 gây UTBMTBG khoảng 1716. 1.2.5. Rượu và thuốc lá Uống rượu nhiều là một trong những nguyên nhân gây ung thư gan. Xơ gan do rượu là một yếu tố nguy cơ chính cho UTBMTBG ở những nước có tỷ lệ viêm gan siêu vi B, C thấp như Bắc Âu, Châu Mỹ. Tại Mỹ và Ý ghi nhận rượu là nguyên nhân chính của UTBMTBG (32-45). Cơ chế gây UTBMTBG của rượu có thể do tác động trực tiếp làm độc tế bào hay gián tiếp qua xơ gan 20. Nghiên cứu của Testino và cộng sự cho thấy nguy cơ phát triển thành UTBMTBG khi sử dụng rượu > 80gngày và kéo dài trên 10 năm20. 1.2.6. Béo phì, đái tháo đường và các bệnh chuyển hóa Béo phì liên quan đến một số bệnh lý ở gan như bệnh gan thóai hóa mỡ do rượu hoăc không do rượu, xơ hóa gan, xơ gan và ung thư gan. Một nghiên 7 cứu cho thấy tình trạng thừa cân (BMI ≥ 25) và béo phì (BMI ≥ 30) có nguy cơ UTBMTBG tăng lên 18 và 83. Tiểu đường type 2 cũng gây nên bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu do rối loạn chuyển hóa và có nguy cơ UTBMTBG 2-2,5 lần. Ngoài ra các hội chứng chuyển hóa cũng làm tăng nguy cơ UTBMTBG 2 lần16. 1.2.7. Các nguyên nhân khác Quá tải sắt thường gặp trong một số bệnh về máu như thiếu máu mãn, hội chứng loạn sản tủy làm tích trữ sắt trong gan gây nên UTBMTBG ở bệnh nhân không có xơ gan21. Các bệnh di truyền như; nhiễm sắt, thiếu Alpha-1 antitrypsin, bệnh porphyria, bệnh Wilson, bệnh rối loạn dự trữ glycogen… đều có thể gây nên UTBMTBG21. Tuy nhiên, các thuốc hạ mỡ máu họ statin, thuốc điều trị đái tháo đường (Metformin, Insulin), Aspirin và các chất khác như cà phê, trà có thể làm giảm nguy cơ UTBMTBG22. 1.3. Chẩn đoán 1.3.1. Triệu chứng lâm sàng Đa số UTBMTBG được phát hiện tình cờ do triệu chứng không rõ ràng ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên trong một số trường hợp u gan khá lớn nhưng vẫn không có triệu chứng rõ rệt, dễ nhầm lẫn với một số bệnh cảnh gan mạn tính khác như; mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, sụt cân, đau hạ sườn phải, đau nhẹ xương khớp, có thể sờ thấy khối u hay bệnh nhân đến với giai đoạn trễ kết hợp với bệnh cảnh xơ gan mất bù như báng bụng, giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hồng ban, ngứa, vàng mắt vàng da…23. 8 1.3.2. Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh 1.3.2.1. Siêu âm Siêu âm bụng là phương tiện được sử dụng rộng rãi và dễ dàng để phát hiện tổn thương gan và đặc điểm của tổn thương. Độ nhạy của siêu âm trong chẩn đoán u gan có thể đến 42 với u kích thước nhỏ hơn 1 cm và 95 đối với khối u kích thước lớn hơn24. Hình 1.1. Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám A: Giảm phản âm, B: Tăng phản âm, C: Dạng khảm, D: Khối u giảm âm ngoại biên và có viền tăng sang sau u. “Nguồn: Choi B, 2002”25 1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có chất tương phản Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên chụp cắt lớp vi tính có chất tương phản là tăng quang ở thì động mạch so với mô gan xung quanh và có hiện tượng rửa trôi làm giảm đậm độ hay đồng đậm độ ở thì tĩnh mạch và giảm đậm độ ở thì muộn có thể tạo hình ảnh giả bao quanh u. Ở thì không tiêm chất 9 tương phản hình ảnh UTBMTBG đa số là giảm hay đồng đậm độ với mô xung quanh tùy thuộc vào bệnh nền tảng của gan và số ít biểu hiện tăng đậm độ trong trường hợp gan nhiễm mỡ26. Hiện tượng tăng đậm độ ở UTBMTBG hơn mô xung quanh do UTBMTBG nhận máu chủ yếu từ động mạch với khoảng 75, ngược lại nhu mô gan nhận máu từ động mạch chỉ 25 và 75 từ tĩnh mạch cửa. Suốt trong thì tĩnh mạch cửa, nhu mô gan tiếp tục nhận tăng cường chất tương phản từ tĩnh mạch cửa nhưng u gan nhận ít hơn vì nguồn nuôi u từ tĩnh mạch cửa chỉ khoảng 25 nên có hiện tượng rửa trôi ở thì này và đặc biệt ở thì muộn. Tiêu chuẩn u tăng đậm độ ở thì động mạch và rửa trôi ở thì tĩnh mạch hay thì muộn có độ nhạy 64-89, độ đặc hiệu 96, giá trị chẩn đoán dương tính 9327. Hình 1.2. Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính A: Không tăng cường chất cản quang, B: Thì động mạch, C: Thì tĩnh mạch cửa và D: Thì muộn. Cả 2 thì tĩnh mạch cửa và thì muộn có hiện tượng rửa trôi và có hình ảnh giả bao ở thì muộn. “Nguồn Hennedige T, 2012”26. 10 1.3.2.3. Chụp cộng hưởng từ (CHT) bụng Hầu hết hình ảnh điển hình của UTBMTBG là giảm tín hiệu trên T1, các khối u có kích thước < 1,5 cm thường đồng tín hiệu trên T1. Đa số UTBMTBG biểu hiện tăng nhẹ tín hiệu hay đồng tín hiệu trên T2 so với mô gan xung quanh. Hình ảnh trên T2 đơn độc không đủ chính xác chẩn đoán UTBMTBG. Một số trường hợp UTBMTBG tăng tín hiệu trên T1 liên quan đến độ biệt hóa khối u, sự lắng đọng của đồng, sắt, glycogen hay mỡ trong khối u. Việc chẩn đoán UTBMTBG với chụp CHT dựa chủ yếu vào hình ảnh tăng cường chất tương phản từ như Gadolinium khi tín hiệu trên hình ảnh không tăng cường chất tương phản không đặc trưng hay trùng lắp với một số tổn thương gan khác26. Độ nhạy và độ đặc hiệu của cộng hưởng từ với chất tương phản trong chẩn đoán UTBMTBG là 82 và 91. Khi so sánh với chụp CLVT, độ nhạy của CHT cao hơn khi u < 1 cm. Chụp CHT với chất tương phản Gadoxetate với u < 2 cm có độ nhạy cao hơn chụp CLVT hay CHT với chất tương phản ngoại bào28. 1.3.2.4. PET-CT PET sử dụng 18Ffluorodeoxyglucose (FDG) có thể hữu dụng trong các UTBMTBG di căn ngoài gan mà không thể thấy trên chụp cắt lớp vi tính hay cộng hưởng từ. PET có độ nhạy thấp đối với các UTBMTBG có kích thước nhỏ hay có độ biệt hóa tốt và có thể bỏ sót 30-50 tổn thương UTBMTBG. Việc sử dụng PET với 2 đồng vị FDG và 11Cacetate có thể làm tăng độ nhạy cho chẩn đoán như các UTBMTBG biệt hóa tốt có ái lực cao với axetate hơn glucose. Tuy nhiên có một nghiên cứu tiến cứu so sánh sử dụng cả 2 FDG và 11Cacetate PET-CT và sự kết hợp của chúng đều cho độ nhạy thấp. Nghiên cứu của Paudyal cho thấy FDG-PET phát hiện tái phát sớm hơn và cao hơn chụp cắt lớp vi tính (92 với FDG-PET so với 75 CLVT)26. 11 Do độ nhạy thấp nên PET-CT không được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán, PET-CT có giá trị trong chẩn đoán hay loại trừ UTBMTBG tái phát hay di căn ngoài gan mà không thấy được trên chụp cắt lớp vi tính hay CHT. Hình 1.3. Hình ảnh PET-CT a: Chụp CLVT không có chất tương phản, b: Hình ảnh UTBMTBG biệt hóa trung bình có ái lực với FDG. “Nguồn: Hennedige T, 2012”26. 1.3.3. Vai trò các chất chỉ điểm khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II trong chẩn đoán và theo dõi sau phẫu thuật UTBMTBG. Có nhiều chất chỉ điểm khối u được sử dụng trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh UTBMTBG. Bên cạnh AFP vốn đã được dùng từ lâu, nhiều nghiên cứu gần đây cũng cho thấy AFP-L3 (một đồng dạng của AFP) và PIVKA-II có vai trò trong bệnh UTBMTBG và đến nay 3 chất chỉ điểm khối u này (AFP, AFP-L3, PIVKA-II) đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới và được FDA (Cơ quan giám sát và đánh giá chất lượng thực phẩm, dược phẩm của Mỹ) chấp thuận sử dụng trong UTBMTBG3. 12 1.3.3.1. Tổng quan về vai trò của AFP trong tầm soát, chẩn đoán và điều trị phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG Vai trò AFP trong tầm soát UTBMTBG: Năm 1970, nghiên cứu đa trung tâm báo cáo phát hiện AFP trong khoảng 75 bệnh nhân UTBMTBG, nhưng sau đó nó được phát hiện trong một số tình trạng ở gan hay một số bệnh khác như; hiện diện một lượng nhỏ ở người bình thường, và một vài bệnh lý khác (Bảng 1.1)29. Bảng 1.1: Các nguyên nhân ngoài thai kỳ gây tăng AFP Bệnh liên quan đến gan Bệnh ngoài gan UTBMTBG Ung thư dạ dày Viêm gan cấp Ung thư thực quản Viêm gan mãn Ung thư tụy Bệnh gan nhiễm mỡ Ung thư đại trực tràng Suy gan cấp U tế bào mầm Xơ gan Viêm đại tràng Ung thư biểu mô đường mật trong gan Chứng thất điều giãn mạch “Nguồn: Basit S.A, 2016”29. Theo Sherman, giá trị > 20 ngml là giá trị AFP cân bằng tối ưu cho độ nhạy và độ đặc hiệu, cũng là ngưỡng giá trị được sử dụng nhiều nhất 30,31. Cũng theo Sherman, khoảng 20-80 UTBMTBG có AFP 20 ngml) sẽ làm tăng độ nhạy lên 90,2 trong tầm soát phát hiện sớm UTBMTBG. Hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á- Thái Bình Dương (APASL) cũng sử dụng siêu âm kết hợp với AFP mỗi 6 tháng trong tầm soát bệnh này33,34. Do đó, AFP vẫn còn là 1 chất chỉ điểm có giá trị trong tầm soát UTBMTBG. Vai trò AFP trong chẩn đoán UTBMTBG: Theo Farinati, với trị số 21ngml-400ngml thì độ nhạy của AFP là 54, nghĩa là ngay cả khi lấy ngưỡng AFP trong khoảng đó chúng ta có thể bỏ sót 46 trường hợp UTBMTBG và trong số 54 bệnh nhân bị UTBMTBG đó cũng chỉ 25 là ở giai đoạn sớm (1 u < 5cm hay 3 u với u < 3cm). Do vậy, theo Farinati, AFP bị hạn chế trong vai trò sàng lọc hay chẩn đoán UTBMTBG do có giá trị âm tính giả hay dương tính giả cao31. Bệnh nhân UTBMTBG thường kết hợp với viêm gan siêu vi B, C hay xơ gan, điều này cũng làm ảnh hưởng đến nồng độ AFP, hay ở một số UTBMTBG giai đoạn sớm nồng độ AFP tăng chỉ khoảng 10-20, nhưng khi kết hợp AFP và siêu âm có thể phát hiện thêm khoảng 6-8 trường hợp UTBMTBG bỏ sót trước đó35. AFP vẫn đang được sử dụng cho chẩn đoán xác định UTBMTBG trong hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG tại Việt Nam36. 14 Bảng 1.2. Nồng độ AFP theo từng nhóm kích thước u và giai đoạn u (TMN) “Nguồn: Farinati, 2016”31 Vai trò của AFP trong phẫu thuật UTBMTBG: Trong điều trị UTBMTBG, phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn hàng đầu cho những u có thể cắt được và chức năng gan cho phép. Mặc dù mang lại kết quả tốt hơn so với các phương pháp khác nhưng tỷ lệ tái phát vẫn còn cao. Theo một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát khoảng >65 sau 5 năm và tỷ lệ sống không bệnh khoảng 7,8 sau 10 năm và hầu hết là tái phát trong gan 37. Ngoài vai trò tầm soát và chẩn đoán, AFP còn là một phương tiện hỗ trợ theo dõi và tiên lượng sau phẫu thuật. Lee Jin Chiao cho rằng tùy theo nồng độ AFP mà có biên phẫu thuật thích hợp để giảm tỷ lệ tái phát và tăng khả năng sống không bệnh 37. Một nghiên cứu với 1.182 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gan tại Hong Kong được chia làm 3 nhóm AFP; AFP < 20 ngnl, AFP= 20-400 ngml và AFP >400 ngml ghi nhận, nhóm có AFP càng cao thì nguy cơ tái phát càng cao và tỷ lệ sống còn thấp38. 15 Ngoài ra, sự thay đổi của AFP sau phẫu thuật so với trước phẫu thuật cũng có vai trò tiên lượng tái phát sau phẫu thuật như nghiên cứu của Narongsak Rungsakulkij cho thấy, nhóm bệnh nhân có AFP không đáp ứng sau phẫu thuật có tiên lượng nghèo nàn so với nhóm còn lại39. Ngược lại, Nanashima cho rằng AFP sau phẫu thuật không liên quan đến sống còn của bệnh nhân và có thể tăng sau phẫu thuật do tình trạng xơ gan hay viêm gan mạn40. 1.3.3.2. Vai trò của AFP-L3 trong chẩn đoán và phẫu thuật UTBMTBG Lịch sử phát hiện: Năm 1990, Taketa đã báo cáo một đồng dạng của AFP phản ứng với Lectin Lens Culinaris Agglutinin (LCA), đó là AFP được gắn với chuỗi đường fucosyl hóa với lõi là N-acetylglucosamine liên kết với asparagine (GlcNAc). Do đó, AFP-L3 được xem là sản phẩm fucosyl hóa của AFP do men GDP- fucose (GDP: Guanosine Diphosphopyranoside), men này thường cao ở mô UTBMTBG hơn ở mô gan bình thường. AFP-L3 tỏ ra đặc hiệu cao hơn AFP và đã được sử dụng trong chẩn đoán UTBMTBG41,42,43. Công thức hóa học AFP-L3: Hình 1.4: Công thức hóa học của AFP-L3 “Nguồn: Kurosawa, 2016”44. 16 Công thức tính tỷ lệ AFP-L3 (AFP-L3) Nồng độ của AFP được tính từ tổng 2 vùng đỉnh của đường cong chuẩn và tỷ lệ của AFP-L3 được tính từ vùng đỉnh của phức hợp 1 (Phức hợp có phản ứng với LCA)44,45. - Phức hợp 1: AFP có phản ứng với LCA - Phức hợp 2: AFP không phản ứng với LCA “Nguồn: Katoh Hideo, 1998”45 Vai trò AFP-L3 trong chẩn đoán UTBMTBG: Tế bào ung thư gan tiết ra AFP-L3 ngay cả khi UTBMTBG ở giai đoạn sớm, nên AFP-L3 tăng ở khoảng 35 bệnh nhân với UTBMTBG nhỏ (10ngml, AFP-L3 >10, PIVKA-II >40mAUml). Khi thay ngưỡng AFP>20ngml (ngưỡng của AFP-L3 và PIVKA-II không đổi) thì độ nhạy là 83,85, và độ đặc hiệu 1007. 21 Caviglia GP cũng nhận thấy,việc phối hợp 3 chất chỉ điểm giúp chẩn đoán UTBMTBG và phân biệt với bệnh gan lành tính khác. Ngoài ra ông còn nhận thấy nếu áp dụng mô hình GALAD thì khả năng chẩn đoán cao hơn khi phối hợp cả 3 chất trên cùng với tuổi và giới của bệnh nhân9. Tara Behne, khi phối hợp AFP-L3 với PIVKA-II sẽ có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao (84,8, 97,8) và khi phối hợp cả 3 chất sẽ làm tăng độ nhạy trong chẩn đoán (85,9). Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Pan Jongjie56,57. Một nghiên cứu khác của Choi JY cũng cho thấy, độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán UTBMTBG khi phối hợp AFP-L3 và PIVKA-II; với ngưỡng 5 của AFP-L3 và 40mAUml của PIVKA-II thì độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 92,1 - 94,4 và 75,6 -79,7, và với ngưỡng AFP-L3 là 10 khi kết hợp với PIVKA-II 40mAUml thì có độ nhạy cho chẩn đoán khoảng 80 và độ đặc hiệu khoảng 9047. Bảng 1.3: Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3 và PIVKA-II theo nhóm AFP “Nguồn: Choi JY 2013”47. 22 Vai trò trong theo dõi và tiên lượng: Kiriyama khi phân tích 185 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị cắt gan cho thấy, việc phối hợp 3 chất chỉ điểm khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II (ngưỡng lần lượt là 20ngml, 10, 40mAUml) có giá trị tiên lượng cao sau phẫu thuật, theo đó nhóm càng có nhiều chất chỉ điểm khối u tăng thì tiên lượng sống còn càng thấp và tái phát sau phẫu thuật cao hơn12. Toyoda phát hiện, khi kết hợp AFP, AFP-L3, PIVKA-II sau phẫu thuật có giá trị tiên lượng sống còn, càng nhiều chất chỉ điểm khối u tăng sau phẫu thuật có tỷ lệ sống còn càng thấp và số lượng các chất chỉ điểm khối u tăng càng nhiều trước và sau phẫu thuật đều có giá trị tiên lượng tái phát càng cao13. 1.3.4. Một số phác đồ chẩn đoán UTBMTBG Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định UTBMTBG của Bộ Y tế Việt Nam: Có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau. ✓ Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư tế bào gan nguyên phát ✓ Có hình ảnh điển hình trên CTscan ổ bụng hay MRI có chất tương phản từ + AFP > 400 ngml ✓ Có hình ảnh điển hình trên CTscan ổ bụng hay MRI có chất tương phản từ + AFP tăng nhưng chưa tới 400 ngml + có nhiễm viêm gan siêu vi B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu Bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết. Các trường hợp không đủ tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định. 23 Sơ đồ 1.1: Sơ đồ xác định chẩn đoán của Bộ Y tế Việt Nam “Nguồn: Bộ Y Tế, 2020”36. Nhưng tại Nhật Bản, ngoài hình ảnh học và AFP, còn sử dụng các chất chỉ điểm khối u AFP-L3 và PIVKA II trong tầm soát phát hiện bệnh cho các đối tượng nguy cơ cao và rất cao. Cụ thể như sau: 24 Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán UTBMTBG của Hội gan học Nhật Bản “Nguồn: Kokudo N, 2019”58. 1.4. Các phương pháp điều trị UTBMTBG Có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG bao gồm, điều trị triệt để và không triệt để. 25 - Điều trị triệt để: Phẫu thuật (cắt gan, ghép gan), hủy u tại chỗ (đốt nhiệt cao tần, đốt bằng vi sóng, đốt Laser, đốt nhiệt lạnh, tiêm cồn, tiêm acid acetic, siêu âm hội tụ cường độ cao, xạ trị lập thể định vị thân… - Điều trị tạm thời: Thuyên tắc mạch kèm hoặc không kèm hóa chất, tắc mạch với vi cầu phóng xạ, hóa trị… Tại Việt Nam, phác đồ điều trị UTBMTBG được Bộ y tế cho phép áp dụng vào năm 2012 và cập nhật lại gần nhất vào năm 2020. Trong điều trị phẫu thuật, phác đồ điều trị UTBMTBG năm 2012 không áp dụng cho các trường hợp đã có huyết khối trong tĩnh mạch cửa và đây là điều khác biệt so với phác đồ điều trị năm 2020. Phác đồ điều trị của Bộ Y tế Việt Nam (2020) như sau: Sơ đồ 1.3: Sơ đồ hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam “Nguồn: Bộ Y Tế, 2020”36 26 1.4.1. Phẫu thuật cắt gan 1.4.1.1. Lịch sử phẫu thuật cắt gan: Năm 1654 Francis Glisson mô tả về bao xơ bao quanh gan và các cuống mạch mật và từ đó là kỷ nguyên của phẫu thuật cắt gan và các báo cáo dần xuất hiện. Năm 1891, Lucke đã báo cáo đầu tiên phẫu thuật thành công cắt khối ung thư ở thùy gan trái. Năm 1939, Meyer-May và Tôn Thất Tùng đã thắt các mạch máu trong nhu mô gan và gọi là cắt gan có kiểm soát. Năm 1952, Lortat-Jacob báo cáo cắt gan phải, với thủ thuật đầu tiên là thắt tĩnh mạch cửa phải và tĩnh mạch gan phải trước khi cắt nhu mô gan. Cùng với sự hiểu biết về giải phẫu gan, các phương tiện và các thủ thuật, kỹ thuật hỗ trợ trong phẫu thuật cắt gan như kiểm soát chảy máu bằng cách kiểm soát cuống gan, ứng dụng siêu âm trong phẫu thuật cắt gan của Makuuchi... đã giúp làm giảm thiểu tỷ lệ tử vong do phẫu thuật59. 1.4.1.2. Vai trò của phẫu thuật cắt gan trong UTBMTBG Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn đầu tiên cho điều trị UTBMTBG giai đoạn sớm và rất sớm mà không có xơ gan, hay xơ gan còn bù và không có tăng áp tĩnh mạch cửa, hoặc xơ gan Child A. Tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm sau cắt gan chiếm tỷ lệ khoảng 75 ở những bệnh nhân không có tăng áp tĩnh mạch cửa và bilirubin máu bình thường3,60,61. Hầu hết UTBMTBG phát triển trên nền xơ gan, chỉ khoảng 5-15 bệnh nhân UTBMTBG không kèm bệnh gan mạn 62. Do đó, cần đánh giá kỹ chức năng gan trước khi tiến hành phẫu thuật cắt gan để đạt kết quả tốt. Một yếu tố quan trọng để đánh giá có phù hợp với cắt gan hay không là đo thể tích gan còn lại sau mổ (FLR - Future Liver Remnant). Ở BN không xơ 27 gan với FLR > 30 có thể cắt gan lớn với nguy cơ biến chứng thấp, nhưng với bệnh nhân xơ gan thì FLR > 40 nhằm hạn chế nguy cơ suy gan sau phẫu thuật61. Để xác định mức độ xơ gan từ đó đề xuất mức độ cắt bỏ gan phù hợp, hiện nay trước khi mổ thường dùng phân loại của Child-Pugh như sau: Bảng 1.4: Phân loại xơ gan qua thang điểm Child-Pugh Child – Pugh Thang điểm 1 2 3 Bệnh não gan Không Độ 1 hay 2 Độ 3 hay 4 Cổ trướng Không Nhẹ Vừa Bilirubin toàn phần (mg dL) 1-2 2-3 >3 Albumin (gdL) >3,5 2,8-3,5 6 Child – Pugh A: 5-6 B: 7-9 C: 10-15 “Nguồn: Pugh RNH, 1973”63. Trong một số trường hợp do u lớn hay do vị trí u khiến phải cắt bỏ 1 thể tích gan lớn, thể tích gan dự kiến sau mổ không đủ thì cần sử dụng các phương pháp nhằm làm tăng thể tích gan trước cắt gan nhằm tăng độ an toàn sau cắt gan như; làm tắc nhánh tĩnh mạch cửa (Portal vein embolization), hay phẫu thuật 2 thì ALPPS (cắt nhu mô gan và thắt tĩnh mạch cửa cùng bên)…64,65,66. Với những tiến bộ gần đây về phẫu thuật cũng như hồi sức sau mổ, việc cắt gan trở nên an toàn hơn ngay cả các trường hợp xơ gan. Tuy nhiên, vẫn chưa có sự đồng thuận về chỉ định trong phẫu thuật cắt gan. Mỗi nước hay mỗi khu vực có một số chỉ định cắt gan khác nhau dựa trên tình trạng bệnh của khu vực đó. Để xác định chỉ định mổ cắt gan phù hợp, ngoài việc đánh giá mức độ 28 xơ gan theo phân loại Child-Pugh còn cần phải đánh giá giai đoạn tiến triển của bệnh. Có nhiều phân loại đánh giá giai đoạn UTBMTBG, trong số đó phân loại của AJCC là một trong những phân loại phổ biến được nhiều nước sử dụng trong đó có Bộ Y tế Việt Nam. Bảng 1.5: Phân giai đoạn TMN theo AJCC 7 Giai đoạn Khối u Mô tả I T1 1 u, không có xâm lấn mạch máu II T2 1 u và có xâm lấn mạch máu, hay nhiều khối u với u ≤ 5 cm III A T3 Nhiều u kích thước > 5cm hay khối u xâm lấn nhánh chính TM cửa hoặc TM gan III B T4 Khối u xâm lấn trực tiếp vào các tạng lân cận như túi mật hay di căn vào phúc mạc tạng III C N1 Có di căn hạch vùng IV M1 Di căn xa “Nguồn: Minagawa M, 2007”67. Hầu hết các nước phương Tây đều áp dụng phẫu thuật cắt gan cho những bệnh nhân ở giai đoạn rất sớm hay sớm (BCLC từ 0-A, tương đương với AJCC 1 - dưới 2). Đối với các nước Châu Á, do là nơi có bệnh UTBMTBG phổ biến nên phẫu thuật được chỉ định rộng rãi hơn xét đến tình trạng u như: - Nhật Bản cắt gan đối với khối u đơn độc bất kể kích thước và chưa có xâm nhập mạch đại thể hay ≤ 3u với bất kể kích thước. 29 - Hồng Kông đề nghị cắt gan cho các trường hợp u giai đoạn sớm (≤5 cm, ≤3 u, không có xâm lấn tĩnh mạch trong gan) và giai đoạn trung gian (≤5 cm, hoặc >3 u hay có xâm lấn tĩnh mạch trong gan; hay >5 cm, 3 u, và không có xâm lấn tĩnh mạch trong gan)3. Một số nghiên cứu cho thấy phẫu thuật cho kết quả tốt ngay cả u có kích thước lớn hoặc u ở giai đoạn trung gian hay tiến triển 68,69,70. 1.4.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tái phát sau mổ cắt gan do UTBMTBG Mặc dù là một phương pháp điều trị triệt để và kết quả tốt nhưng tỷ lệ tái phát sau cắt gan vẫn còn cao, khoảng 65-100 sau 5 năm37 và là nguyên nhân chính gây tử vong71. Hầu hết tái phát xảy ra là do u di căn hay xuất hiện các u mới ở phần gan còn lại. Những yếu tố ảnh hưởng đến khả năng tái phát là; các đặc điểm u (kích thước u, số lượng u, u vệ tinh, không có hiện diện vỏ bao, hiện diện xâm nhập mạch máu, độ biệt hóa u kém), các yếu tố phẫu thuật (phương pháp cắt gan, biên phẫu thuật, thời gian mổ, truyền máu trong mổ…) và các bệnh nền như xơ gan, viêm gan siêu vi37,72. Phân loại tái phát ➢ Theo thời gian: Gồm tái phát sớm và tái phát muộn, nhưng vẫn chưa có sự đồng thuận về các ngưỡng thời gian giữa các tác giả71. Nghiên cứu của Shimoda 73 sử dụng ngưỡng 6 tháng, Yamamoto Y74 đưa ra ngưỡng tối ưu cho tái phát sớm và muộn là 17 tháng, Poon RT75 chọn ngưỡng là 1 năm, Imamura76, Zhou77, Kim WJ78 chọn ngưỡng thời gian là 2 năm cho phân biệt tái phát sớm và muộn. Nhìn chung, ngưỡng thời gian cho tái phát sớm được báo cáo trong y văn thay đổi từ 6 tháng đến 2 năm72. 30 ➢ Theo vị trí: Gồm tái phát trong gan và di căn ngoài gan. Trong đó tái phát trong gan chiếm đa số (>80) bao gồm sự xuất hiện các thương tổn tại gan, huyết khối tĩnh mạch cửa hay tĩnh mạch gan79. Poon RT75 chia tái phát trong gan làm 4 dạng như sau: ✓ Tái phát tại diện cắt ✓ Tái phát tại phân thùy gần diện cắt ✓ Tái phát tại phân thùy xa diện cắt ✓ Tái phát ở nhiều phân thùy gan. Cơ chế tái phát trong gan: Có 2 cơ chế: - Hình thành UTBMTBG mới từ các nốt tái tạo loạn sản trong xơ gan. Hình 1.6. Cơ chế hình thành UTBMTBG mới từ nốt tái tạo loạn sản “Nguồn: Borzio M, 2019”80. 31 - Di căn trong gan: Cơ chế di căn trong gan đầu tiên là sự phát tán tế bào u tại chỗ, sau đó tế bào u di căn theo đường tĩnh mạch cửa và phân tán vào hệ tuần hoàn. Hình 1.7. Hình minh họa di căn trong gan “Nguồn: Sakon M, 2002”81. Các yếu tố ảnh hưởng tái phát: Kích thước và số lượng u: Một số nghiên cứu cho thấy kích thước u và số lượng u là các yếu tố nguy cơ cho tiên lượng tái phát và sống còn toàn bộ sau mổ. Nghiên cứu của Xu W cho thấy, kích thước và số lượng u có liên quan đến tái phát sớm sau cắt gan do UTBMTBG, trong đó u có kích thước ≤ 5cm có nguy cơ tái phát sớm ít hơn so với nhóm u có kích thước 5-10cm hay ≥10cm82. Shinkawa H cũng cho thấy, tỷ lệ tái phát trong vòng 2 năm sau phẫu thuật ở nhóm u kích thước > 5cm cao hơn so với nhóm còn lại83. Một phân tích đa biến trong nghiên cứu đa trung tâm của Jia HD với 2467 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gan 32 cho thấy, kích thước u >5cm và nhiều u là các yếu tố nguy cơ độc lập đối với thời gian sống không bệnh (p=0,002, p=0,013) và sống còn toàn bộ (p=0,024, p=0,002)84. Hiện diện vỏ bao: Vỏ bao trong UTBMTBG thường là bao giả gồm các mô xơ với 2 lớp; lớp trong gồm các mô giàu chất xơ tinh khiết và lớp ngoài gồm tiểu tĩnh mạch cửa và ống mật mới hình thành85. Vỏ bao có thể phát hiện trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ, hình ảnh CLVT, siêu âm bụng hay khi xẻ u sau phẫu thuật. Trên hình ảnh CHT, vỏ bao hiện diện với hình ảnh giảm tín hiệu ở vùng rìa u trên cả 2 thì T1 và T2 vì bao xơ không có đủ các proton di động. Trên CLVT, vỏ bao hiện diện với hình ảnh giảm đậm độ ở vùng rìa u trên thì không tiêm thuốc, hình ảnh tăng đậm độ ở thì tiêm thuốc cản quang và trên siêu âm với hình ảnh phản âm kém vùng rìa u86,87. Nghiên cứu 278 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gan, Ng Irene 0. L thấy u có vỏ bao có tiên lượng sống không bệnh và sống còn toàn bộ tốt hơn nhóm không có vỏ bao88. Nghiên cứu của Wu TH cũng nhận thấy tương tự, ngoài ra tác giả còn ghi nhận tỷ lệ hiện diện xâm nhập mạch máu và u vệ tinh ở nhóm không có vỏ bao cao hơn nhóm u có vỏ bao (p4 cm có xâm nhập mạch máu vi thể (p=0,01)92. Pawlik TM cũng 33 nhận thấy, tỷ lệ xâm nhập vi mạch tăng lên theo kích thước u (25 với u≤3cm, 40 với u từ 3,1-5cm, 55 u từ 5,1cm đến 6,5cm, 63 với u≥ 6,5cm) (P < 0.005). Một số nghiên cứu cho thấy sự xâm nhập mạch máu ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn toàn bộ và sống không bệnh 5 năm sau cắt gan90,93. Độ biệt hóa khối u: Mức độ biệt hóa khối u cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát và sống còn toàn bộ sau cắt gan. Nghiên cứu của Shinkawa với 1.107 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gan cho thấy tỷ lệ sống không bệnh và sống còn toàn bộ 2 năm của nhóm u có độ biệt hóa kém thấp hơn nhóm có độ biệt hóa tốt và trung bình94. Tuy nhiên, nghiên cứu của Oishi K chưa thấy độ biệt hóa u có ảnh hưởng đến trong tiên lượng sau phẫu thuật cắt gan95. Xơ gan và viêm gan siêu vi Ngoài các yếu tố đặc điểm giải phẫu bệnh khối u và các yếu tố liên quan đến phẫu thuật, các bệnh nền tảng của gan như xơ gan, viêm gan siêu vi B, C cũng là các yếu tố liên quan đến tái phát sau mổ cắt gan, từ các nốt tái tạo loạn sản trong xơ gan có thể hình thành nên các UTBMTBG mới80. Nghiên cứu của Yan WT với 1426 bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan được phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox, ghi nhận bệnh nhân UTBMTBG có xơ gan có nguy cơ gây tái phát muộn cao hơn bệnh nhân không có xơ gan (HR=1,365 (1,069- 1,743), p=0,013), nhưng không liên quan đến tái phát sớm sau phẫu thuật cắt gan (p=0,764) với ngưỡng tái phát sớm trong vòng 2 năm96. Wang MD ghi nhận nồng độ viêm siêu vi gan B (HBV-DNA) huyế

VÕ DUY THUẦN

GIÁ TRỊ CỦA AFP-L3% VÀ PIVKA-II

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI SAU CẮT GAN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác Nếu có gì sai sót, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

Võ Duy Thuần

1.4 Các phương pháp điều trị UTBMTBG 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Thiết kế nghiên cứu 41

2.2 Đối tượng nghiên cứu 41

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 42

2.4 Cỡ mẫu 42

2.5 Các biến số nghiên cứu 43

2.6 Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu 46

2.7 Quy trình nghiên cứu 52

2.8 Phương pháp xử lý và phân tích kết quả 53

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 54

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56

3.1 Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 56 3.2 Độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II ở các ngưỡng khác nhau & So sánh

độ nhạy của chúng với AFP (10ng/ml, 20ng/ml) 62

3.3 Liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểm khối U 64 3.4 Xác định ngưỡng AFP, AFP-L3%, PIVKA-II trước phẫu thuật trong tiên lượng tái phát 66

Chương 4: BÀN LUẬN 84

4.1 Đặc điểm chung các đối tượng nghiên cứu 84 4.2 So sánh độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II với AFP trong chẩn đoán UTBMTBG 89 4.3 Mối liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểm u 92 4.4 Xác định ngưỡng của AFP-L3%, PIVKA-II trong tiên lượng tái phát và sống còn 99

KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ 116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

DANH MỤC VIẾT TẮT

VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ

AFP Alpha foetoprotein

AFP-L3 Lectin reactive alpha fetoprotein AFP có ái lực với Lectin AJCC American Joint Committee on

Cancer

Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ

ALPPS Associating liver partition and portal vein ligation

ALT Alanine transferase

APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver

Hiệp hội nghiên cứu gan Châu Á - Thái Bình Dương AST Aspartate transferase

AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer Hệ thống phân giai đoạn ung

thư gan theo Barcelona

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

DEB-TACE Drug-eluting beads TACE Tắc mạch với vi cầu hóa chất EASL European Association for the Study

FDA The Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm và Dược phẩm của Hoa Kỳ

HCC Hepatocellular carcinoma Ung thư tế bào gan

LCA Lens Culinaris Agglutinin

MRI Magnetic resonance Image Hình ảnh cộng hưởng từ

NASH Nonalcoholic steatohepatitis Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu

PAI Percutaneous Acetic Acid Injection Tiêm axit acetic qua da

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

PEI Percutaneous EthanolInjection Tiêm cồn qua da PET-CT Positron Emission Tomography -

Computed Tomography

PIVKA-II Prothrombin Induced by Vitamin K Absence-II

PVE Portal vein embolization Thuyên tắc tĩnh mạch cửa

RFA Radiofrequency Ablation Đốt nhiệt cao tần ROC (curve) Receiver operating characteristic

(curve)

Đường cong đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận

TACE Transarterial chemoembolization Nút mạch hóa chất

TARE Transarterial radioembolization Tắc mạch với vi cầu phóng

VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố phát triển tế bào nội mô mạch máu

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các nguyên nhân ngoài thai kỳ gây tăng AFP 12

Bảng 1.2 Nồng độ AFP theo từng nhóm kích thước u và giai đoạn u (TMN) 14

Bảng 1.3: Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3% và PIVKA-II theo nhóm AFP 21

Bảng 1.4: Phân loại xơ gan qua thang điểm Child-Pugh 27

Bảng 1.5: Phân giai đoạn TMN theo AJCC 7 28

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 56

Bảng 3.2 Tỷ lệ nhiễm viêm gan siêu vi ở nhóm nghiên cứu 57

Bảng 3.3: Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị 58

Bảng 3.4: Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa trước phẫu thuật 59

Bảng 3.5: Các chất chỉ điểm khối u trước phẫu thuật 59

Bảng 3.6: Đặc điểm khối u dựa trên hình ảnh học và khi phẫu thuật 60

Bảng 3.7: Đặc điểm phẫu thuật 61

Bảng 3.8: So sánh độ nhạy của AFP-L3% (5%, 10%, 15%) và PIVKA-II (40mAU/ml) với AFP (10ng/ml, 20ng/ml) trong chẩn đoán UTBMTBG 62

Bảng 3.9: Mối liên quan giữa AFP-L3%, PIVKA-II với đặc điểm u 64

Bảng 3.10: Vị trí tái phát và các phương pháp điều trị tái phát 67

Bảng 3.11 Diện tích dưới đường cong ROC của các chỉ số UTBMTBG 69

Bảng 3.12: Đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng liên quan với tái phát sớm 69

Bảng 3.13 Yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tái phát 72

Bảng 3.14 Yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sống còn 74

Bảng 3.15: Sự thay đổi các chất AFP-L3%, PIVKA-II trước/sau mổ 1 tháng76 Bảng 4.1 Tuổi và giới 84

Bảng 4.2: Tình trạng nhiễm siêu vi B, C 85

Bảng 4.3: So sánh các chất chỉ điểm UTBMTBG trước điều trị 87

Bảng 4.4: So sánh các đặc điểm giải phẫu bệnh 88

Bảng 4.5: Độ nhạy của AFP-L3%, PIVKA-II, AFP trong chẩn đoán 91

Bảng 4.6 Mối liên quan giữa AFP-L3% với đặc điểm khối u so với các tác giả khác 95

Bảng 4.7 Mối liên quan giữa PIVKA-II với các đặc điểm ung thư so với các tác giả khác 98

Bảng 4.8: Vị trí tái phát và điều trị 99

Bảng 4.9 Ngưỡng AFP-L3% trong tiên lượng ở một số nghiên cứu 105

Bảng 4.10 Ngưỡng PIVKA-II trong tiên lượng ở một số nghiên cứu 109

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính 57 Biểu đồ 3.2 : Đường cong ROC nồng độ trước mổ của các chất AFP,

AFP-L3%, PIVKA-II với tái phát sớm 68 Biểu đồ 3.3 AFP-L3% trước phẫu thuật trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ 77 Biểu đồ 3.4 AFP-L3% sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ 78 Biểu đồ 3.5 Sự thay đổi của AFP-L3% trước và sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ 79 Biểu đồ 3.6 PIVKA-II trước phẫu thuật trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ 80 Biểu đồ 3.7 PIVKA-II sau phẫu thuật 1 tháng trong mối liên quan với thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ 81 Biểu đồ 3.8 Phối hợp bộ 3 AFP-L3%, PIVKA-II với AFP trước phẫu thuật trong tiên lượng sống không bệnh và sống còn toàn bộ 82

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ xác định chẩn đoán của Bộ Y tế Việt Nam 23 Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán UTBMTBG của Hội gan học Nhật Bản 24 Sơ đồ 1.3: Sơ đồ hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam 25

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám 8

Hình 1.2 Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính 9

Hình 1.3 Hình ảnh PET-CT 11

Hình 1.4: Công thức hóa học của AFP-L3 15

Hình 1.5: Cơ chế hình thành PIVKA-II 18

Hình 1.6 Cơ chế hình thành UTBMTBG mới từ nốt tái tạo loạn sản 30

Hình 1.7 Hình minh họa di căn trong gan 31

Hình 1.8: Cắt gan theo giải phẫu (A-A’), không theo giải phẫu (B-B’) 34

Hình 2.1: Máy µTAS wako i30 dùng trong nghiên cứu 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một trong những ung thư chiếm tỷ lệ cao, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư và gây tử vong hàng thứ 3 trên thế giới1

Theo Globocan 2020, trên thế giới ước tính hàng năm có khoảng 906.000 bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong do ung thư gan, trong đó chủ yếu là UTBMTBG Việt Nam, tương tự như những nước khu vực Đông Nam Á khác, là vùng dịch tễ của siêu vi viêm gan B, nên có tỷ lệ mắc UTBMTBG cao với tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới là 38/100.000 đứng hàng đầu và ở nữ giới là 9,8/100.000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trực tràng2 Ước tính đến năm 2025 có thể có khoảng 25.000 bệnh nhân mới3

Mặc dù việc chẩn đoán và điều trị UTBMTBG đã đạt nhiều tiến bộ, nhưng vẫn còn những khó khăn trong theo dõi tiến triển và tiên lượng bệnh Một số nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ sống còn toàn bộ và tái phát 5 năm sau phẫu thuật cắt gan lần lượt là 30%-50% và 70%-85%4 Vì vậy, việc theo dõi chặt chẽ nhằm phát hiện sớm các trường hợp có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật cắt gan, để có hướng điều trị sớm và nhờ đó cải thiện tiên lượng sau phẫu thuật do UTBMTBG là một vấn đề quan trọng

Các phương tiện hình ảnh học, đặc biệt là chụp CLVT có cản quang hay CHT bụng có chất tương phản hiện vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong việc chẩn đoán tái phát và định hướng điều trị sau phẫu thuật cắt gan5 Tuy nhiên, các phương tiện này không phải lúc nào, nơi nào cũng thực hiện dễ dàng và thường xuyên được vì đắt tiền và đòi hỏi trang thiết bị cùng kinh nghiệm của người đọc Ngoài ra còn có những tình huống mà hình ảnh học chỉ cho kết quả

nghi ngờ ung thư tái phát mà không khẳng định được Do đó, bên cạnh chẩn đoán hình ảnh, việc sử dụng các chất chỉ điểm khối u đặc hiệu hơn cho UTBMTBG có thể giúp tăng thêm khả năng chẩn đoán sớm bệnh tái phát, theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh sau phẫu thuật

Alpha Fetoprotein (AFP) là một chất chỉ điểm khối u đã từng được sử dụng cho tầm soát, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh UTBMTBG từ lâu Tuy nhiên theo một số nghiên cứu, độ nhạy trong chẩn đoán của AFP không cao, có khoảng 46% bệnh nhân UTBMTBG âm tính giả và không ít trường hợp dương tính giả ở những BN có rối loạn chức năng gan, viêm gan cấp hay mãn…6,7

Gần đây, nhiều báo cáo đã cho thấy, AFP-L3% (một đồng phân của AFP) và/hoặc PIVKA-II (còn gọi là DCP (Des-γ-carboxy-prothrombin)) không những có độ nhạy cao hơn AFP7,8 trong chẩn đoán bệnh mà còn có mối liên quan với một số đặc điểm giải phẫu bệnh trong UTBMTBG và đặc biệt là, có một số nghiên cứu đã cho thấy với những ngưỡng tham chiếu phù hợp của AFP-L3% và PIVKA-II, không những chúng ta có thể dự báo được nguy cơ tái phát sớm, mà còn tiên lượng được thời gian sống không bệnh và sống còn toàn bộ sau phẫu thuật9,10,11,12,13,14,15

Tại Việt Nam, việc dùng AFP-L3% và PIVKA-II trong chẩn đoán UTBMTBG đã được chấp nhận trong vài năm gần đây dựa trên các ngưỡng tham chiếu là 10% cho AFP-L3% và 40mAU/ml cho PIVKA-II Tuy nhiên, liệu các kết quả đo lường trước mổ của AFP-L3% và PIVKA-II có thể giúp tiên lượng được nguy cơ tái phát sau mổ cắt gan do UTBMTBG hay không? và nếu có thì ở mức ngưỡng nào là phù hợp? Đây là điều mà cho tới nay chưa có nghiên cứu tiến cứu nào tại Việt Nam xác định Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm vào các mục tiêu sau:

1 So sánh độ nhạy của AFP-L3% (ở các ngưỡng 5%, 10% và 15%) hoặc PIVKA-II (ở ngưỡng 40 mAU/ml) với AFP (10 ng/ml, 20 ng/ml) trong chẩn đoán UTBMTBG

2 Xác định mối liên quan của AFP-L3%, PIVKA-II với một số đặc điểm của khối u trong UTBMTBG như; kích thước u, số lượng u, sự hình thành vỏ bao, sự xâm nhập mạch máu vi thể, độ biệt hóa, giai đoạn ung thư

3 Xác định ngưỡng và giá trị (độ nhạy, độ đặc hiệu) của AFP-L3%, PIVKA-II (trước mổ) trong dự báo nguy cơ tái phát sớm và tiên lượng sống còn sau phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG

Chương 1:

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học

1.1.1 Tình hình dịch tễ ung thư gan nguyên phát trên thế giới

Ung thư gan nguyên phát gồm có UTBMTBG, ung thư đường mật trong gan, ung thư mô liên kết và ung thư nguyên bào gan, trong số đó UTBMTBG chiếm đa số (75-85%) Theo Globocan 2020, UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trong các loại ung thư và tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới Ước tính hàng năm có khoảng 906.000 bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong Chuẩn hóa về giới cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở nam giới cao gấp 2-3 lần nữ giới Các nước có tỷ lệ ung thư gan cao như ở Châu Phi gồm có; Ai Cập, Gambia, Guinea, ở Châu Á gồm: Việt Nam, Campuchia và Mông Cổ, trong số đó tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Mông Cổ là cao nhất, ước tính năm 2018 là 93,7/100.0002,16

1.1.2 Tình hình dịch tễ ung thư gan tại Việt Nam

Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ UTBMTBG cao trên thế giới Chuẩn hóa theo tuổi, tỷ lệ mắc ở nam giới là 38/100000 đứng hàng đầu và nữ giới là 9,8/100000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trực tràng2 Trước đây một số nghiên cứu trong nước ghi nhận tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Việt Nam như, Nguyễn Chấn Hùng (1997) ghi nhận UTBMTBG đứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ 38,2/100.000, và đứng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ 8,3/100.00017 Nguyen-Dinh SH (2016) ghi nhận trong 24.091 bệnh nhân ở 38 tỉnh thành tại Việt Nam cho thấy UTBMTBG chủ yếu là nam giới (81,8%), và tỷ lệ bệnh nhân dưới 40 tuổi thấp18

1.2 Các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG 1.2.1 Giới

Nhìn chung, tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới nhiều hơn nữ giới, thường từ 2-3 lần so với nữ giới Tại Châu Âu tỷ lệ này cao hơn, nam giới gấp 4-5 lần nữ giới, tỷ lệ này thấp hơn ở các nước Trung hay Nam Mỹ (từ 1-1,5) Sự khác biệt này chưa được rõ, có thể do ảnh hưởng của hóc môn giới tính, đáp ứng miễn dịch và yếu tố ngoại di truyền16

1.2.2 Viêm gan siêu vi B

Theo ước tính của Tổ Chức Y Tế Thế Giới có khoảng 3,5% dân số bị nhiễm viêm gan siêu vi B mạn tính, và khoảng 10%-25% trong số đó chết do xơ gan hoặc UTBMTBG Một vài nghiên cứu ở Châu Á cho thấy viêm gan siêu vi B kiểu gen C thường kết hợp với bệnh cảnh viêm gan nặng, xơ gan và phát triển thành UTBMTBG hơn kiểu gen B và viêm gan siêu vi B kiểu gen D có nguy cơ UTBMTBG hơn kiểu gen A Khi nhiễm siêu vi B, HBV-DNA của siêu vi tích hợp với DNA của vật chủ tạo nên hàng loạt thay đổi trong tế bào, làm nhiễu loạn các hoạt động tái bản tế bào Ngoài ra, gen x của siêu vi B (HBV-x) còn làm gia tăng chu trình phát triển tế bào, bất hoạt các chất điều hòa phát triển và ức chế gen ức chế tăng sinh u p53 hay các gen ức chế khác16,19 Tất cả những tác động này làm tăng nguy cơ UTBMTBG ở người nhiễm siêu vi B và theo nhiều báo cáo thì, 80% bệnh nhân UTBMTBG bị nhiễm siêu vi B và việc sử dụng vắc xin cùng với điều trị viêm gan siêu vi B mạn hiệu quả làm giảm tỷ lệ bệnh UTBMTBG

1.2.3 Viêm gan siêu vi C

Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 71 triệu người bị viêm gan siêu vi C và khoảng 339.000 bệnh nhân chết liên quan đến viêm gan siêu vi C như xơ gan và UTBMTBG Khác với viêm gan siêu vi B, trẻ em hiếm khi

mắc viêm gan siêu vi C và khoảng 15-45% bệnh nhân tự thải trừ siêu vi C, số còn lại chuyển thành viêm gan mạn tính Nhiễm siêu vi C thường không có triệu chứng mà diễn biến âm thầm nhiều năm để cuối cùng sẽ dẫn tới viêm gan mạn và xơ gan Tỷ lệ xơ gan tùy độ tuổi của bệnh nhân như; có khoảng 5% người dưới 40 tuổi diễn tiến đến xơ gan và 20% trong số dưới 40 tuổi này sẽ tiến triển thành xơ gan trong vòng 20 năm Nguy cơ UTBMTBG liên quan viêm gan siêu vi C phụ thuộc vào mức độ xơ gan với tỷ lệ xuất hiện là 2-6% mỗi năm16

1.2.4 Aflatoxin

Aflatoxin được tạo ra bởi nấm mốc thuộc chủng Aspergillus từ ngô, đậu, gạo, các loại hạt bị nhiễm trong môi trường ẩm ướt Độc tính mạnh nhất của Aflatoxin khi phân lập là Aflatoxin B1 và là nguyên nhân tạo ung thư gan ở người và động vật Một phân tích gộp tại Châu Á và Châu Phi, nơi có tỷ lệ Aflatoxin B1 cao, ước tính nguy cơ của Aflatoxin B1 gây UTBMTBG khoảng 17%16

1.2.5 Rượu và thuốc lá

Uống rượu nhiều là một trong những nguyên nhân gây ung thư gan Xơ gan do rượu là một yếu tố nguy cơ chính cho UTBMTBG ở những nước có tỷ lệ viêm gan siêu vi B, C thấp như Bắc Âu, Châu Mỹ Tại Mỹ và Ý ghi nhận rượu là nguyên nhân chính của UTBMTBG (32-45%) Cơ chế gây UTBMTBG của rượu có thể do tác động trực tiếp làm độc tế bào hay gián tiếp qua xơ gan

20 Nghiên cứu của Testino và cộng sự cho thấy nguy cơ phát triển thành UTBMTBG khi sử dụng rượu > 80g/ngày và kéo dài trên 10 năm20

1.2.6 Béo phì, đái tháo đường và các bệnh chuyển hóa

Béo phì liên quan đến một số bệnh lý ở gan như bệnh gan thóai hóa mỡ do rượu hoăc không do rượu, xơ hóa gan, xơ gan và ung thư gan Một nghiên

cứu cho thấy tình trạng thừa cân (BMI ≥ 25) và béo phì (BMI ≥ 30) có nguy cơ UTBMTBG tăng lên 18% và 83%

Tiểu đường type 2 cũng gây nên bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu do rối loạn chuyển hóa và có nguy cơ UTBMTBG 2-2,5 lần Ngoài ra các hội chứng chuyển hóa cũng làm tăng nguy cơ UTBMTBG 2 lần16

1.2.7 Các nguyên nhân khác

Quá tải sắt thường gặp trong một số bệnh về máu như thiếu máu mãn, hội chứng loạn sản tủy làm tích trữ sắt trong gan gây nên UTBMTBG ở bệnh nhân không có xơ gan21

Các bệnh di truyền như; nhiễm sắt, thiếu Alpha-1 antitrypsin, bệnh porphyria, bệnh Wilson, bệnh rối loạn dự trữ glycogen… đều có thể gây nên UTBMTBG21

Tuy nhiên, các thuốc hạ mỡ máu họ statin, thuốc điều trị đái tháo đường (Metformin, Insulin), Aspirin và các chất khác như cà phê, trà có thể làm giảm nguy cơ UTBMTBG22

1.3 Chẩn đoán

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Đa số UTBMTBG được phát hiện tình cờ do triệu chứng không rõ ràng ở giai đoạn sớm Tuy nhiên trong một số trường hợp u gan khá lớn nhưng vẫn không có triệu chứng rõ rệt, dễ nhầm lẫn với một số bệnh cảnh gan mạn tính khác như; mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, sụt cân, đau hạ sườn phải, đau nhẹ xương khớp, có thể sờ thấy khối u hay bệnh nhân đến với giai đoạn trễ kết hợp với bệnh cảnh xơ gan mất bù như báng bụng, giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hồng ban, ngứa, vàng mắt vàng da…23

1.3.2 Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

1.3.2.1 Siêu âm

Siêu âm bụng là phương tiện được sử dụng rộng rãi và dễ dàng để phát hiện tổn thương gan và đặc điểm của tổn thương Độ nhạy của siêu âm trong chẩn đoán u gan có thể đến 42% với u kích thước nhỏ hơn 1 cm và 95% đối với khối u kích thước lớn hơn24

Hình 1.1 Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám

A: Giảm phản âm, B: Tăng phản âm, C: Dạng khảm, D: Khối u giảm âm ngoại biên và có viền tăng sang sau u

“Nguồn: Choi B, 2002”25

1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có chất tương phản

Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên chụp cắt lớp vi tính có chất tương

phản là tăng quang ở thì động mạch so với mô gan xung quanh và có hiện

tượng rửa trôi làm giảm đậm độ hay đồng đậm độ ở thì tĩnh mạch và giảm đậm độ ở thì muộn có thể tạo hình ảnh giả bao quanh u Ở thì không tiêm chất

tương phản hình ảnh UTBMTBG đa số là giảm hay đồng đậm độ với mô xung quanh tùy thuộc vào bệnh nền tảng của gan và số ít biểu hiện tăng đậm độ trong trường hợp gan nhiễm mỡ26

Hiện tượng tăng đậm độ ở UTBMTBG hơn mô xung quanh do UTBMTBG nhận máu chủ yếu từ động mạch với khoảng 75%, ngược lại nhu mô gan nhận máu từ động mạch chỉ 25% và 75% từ tĩnh mạch cửa Suốt trong thì tĩnh mạch cửa, nhu mô gan tiếp tục nhận tăng cường chất tương phản từ tĩnh mạch cửa nhưng u gan nhận ít hơn vì nguồn nuôi u từ tĩnh mạch cửa chỉ khoảng 25% nên có hiện tượng rửa trôi ở thì này và đặc biệt ở thì muộn Tiêu chuẩn u tăng đậm độ ở thì động mạch và rửa trôi ở thì tĩnh mạch hay thì muộn có độ nhạy 64-89%, độ đặc hiệu 96%, giá trị chẩn đoán dương tính 93%27

Hình 1.2 Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính

A: Không tăng cường chất cản quang, B: Thì động mạch, C: Thì tĩnh mạch cửa và D: Thì muộn Cả 2 thì tĩnh mạch cửa và thì muộn có hiện tượng rửa trôi và

có hình ảnh giả bao ở thì muộn “Nguồn Hennedige T, 2012”26

1.3.2.3 Chụp cộng hưởng từ (CHT) bụng

Hầu hết hình ảnh điển hình của UTBMTBG là giảm tín hiệu trên T1, các

khối u có kích thước < 1,5 cm thường đồng tín hiệu trên T1 Đa số UTBMTBG

biểu hiện tăng nhẹ tín hiệu hay đồng tín hiệu trên T2 so với mô gan xung quanh Hình ảnh trên T2 đơn độc không đủ chính xác chẩn đoán UTBMTBG Một số trường hợp UTBMTBG tăng tín hiệu trên T1 liên quan đến độ biệt hóa khối u, sự lắng đọng của đồng, sắt, glycogen hay mỡ trong khối u Việc chẩn

đoán UTBMTBG với chụp CHT dựa chủ yếu vào hình ảnh tăng cường chất

tương phản từ như Gadolinium khi tín hiệu trên hình ảnh không tăng cường

chất tương phản không đặc trưng hay trùng lắp với một số tổn thương gan khác26

Độ nhạy và độ đặc hiệu của cộng hưởng từ với chất tương phản trong chẩn đoán UTBMTBG là 82% và 91% Khi so sánh với chụp CLVT, độ nhạy của CHT cao hơn khi u < 1 cm Chụp CHT với chất tương phản Gadoxetate với u < 2 cm có độ nhạy cao hơn chụp CLVT hay CHT với chất tương phản ngoại bào28

1.3.2.4 PET-CT

PET sử dụng [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) có thể hữu dụng trong các UTBMTBG di căn ngoài gan mà không thể thấy trên chụp cắt lớp vi tính hay cộng hưởng từ PET có độ nhạy thấp đối với các UTBMTBG có kích thước nhỏ hay có độ biệt hóa tốt và có thể bỏ sót 30-50% tổn thương UTBMTBG Việc sử dụng PET với 2 đồng vị FDG và [11C]acetate có thể làm tăng độ nhạy cho chẩn đoán như các UTBMTBG biệt hóa tốt có ái lực cao với axetate hơn glucose Tuy nhiên có một nghiên cứu tiến cứu so sánh sử dụng cả 2 FDG và [11C]acetate PET-CT và sự kết hợp của chúng đều cho độ nhạy thấp Nghiên cứu của Paudyal cho thấy FDG-PET phát hiện tái phát sớm hơn và cao hơn chụp cắt lớp vi tính (92% với FDG-PET so với 75% CLVT)26

Do độ nhạy thấp nên PET-CT không được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán, PET-CT có giá trị trong chẩn đoán hay loại trừ UTBMTBG tái phát hay di căn ngoài gan mà không thấy được trên chụp cắt lớp vi tính hay CHT

Hình 1.3 Hình ảnh PET-CT

a: Chụp CLVT không có chất tương phản,

b: Hình ảnh UTBMTBG biệt hóa trung bình có ái lực với FDG

“Nguồn: Hennedige T, 2012”26

1.3.3 Vai trò các chất chỉ điểm khối u AFP, AFP-L3%, PIVKA-II trong chẩn đoán và theo dõi sau phẫu thuật UTBMTBG

Có nhiều chất chỉ điểm khối u được sử dụng trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh UTBMTBG Bên cạnh AFP vốn đã được dùng từ lâu, nhiều nghiên cứu gần đây cũng cho thấy AFP-L3 (một đồng dạng của AFP) và PIVKA-II có vai trò trong bệnh UTBMTBG và đến nay 3 chất chỉ điểm khối u này (AFP, AFP-L3, PIVKA-II) đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới và được FDA (Cơ quan giám sát và đánh giá chất lượng thực phẩm, dược phẩm của Mỹ) chấp thuận sử dụng trong UTBMTBG3

1.3.3.1 Tổng quan về vai trò của AFP trong tầm soát, chẩn đoán và điều trị phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG

Vai trò AFP trong tầm soát UTBMTBG:

Năm 1970, nghiên cứu đa trung tâm báo cáo phát hiện AFP trong khoảng 75% bệnh nhân UTBMTBG, nhưng sau đó nó được phát hiện trong một số tình trạng ở gan hay một số bệnh khác như; hiện diện một lượng nhỏ ở người bình thường, và một vài bệnh lý khác (Bảng 1.1)29

Bảng 1.1: Các nguyên nhân ngoài thai kỳ gây tăng AFP

Bệnh gan nhiễm mỡ Ung thư đại trực tràng

Ung thư biểu mô đường mật trong gan Chứng thất điều giãn mạch

“Nguồn: Basit S.A, 2016”29

Theo Sherman, giá trị > 20 ng/ml là giá trị AFP cân bằng tối ưu cho độ nhạy và độ đặc hiệu, cũng là ngưỡng giá trị được sử dụng nhiều nhất 30,31 Cũng theo Sherman, khoảng 20-80% UTBMTBG có AFP <20 ng/ml Do đó, theo phác đồ của AASLD, AFP không dùng đơn độc cho tầm soát UTBMTBG mà nên kết hợp với siêu âm mỗi 6-12 tháng ở các đối tượng có yếu tố nguy cơ bị

UTBMTBG như;bệnh nhân bị nhiễm hay viêm gan B, C, gan nhiễm mỡ, xơ gan do rượu…32

Theo Amit G Singal, độ nhạy của siêu âm đơn thuần chỉ phát hiện u gan khoảng 65%, trong khi đó nếu kết hợp siêu âm với AFP (> 20 ng/ml) sẽ làm tăng độ nhạy lên 90,2% trong tầm soát phát hiện sớm UTBMTBG Hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á- Thái Bình Dương (APASL) cũng sử dụng siêu âm kết hợp với AFP mỗi 6 tháng trong tầm soát bệnh này33,34 Do đó, AFP vẫn còn là 1 chất chỉ điểm có giá trị trong tầm soát UTBMTBG

Vai trò AFP trong chẩn đoán UTBMTBG:

Theo Farinati, với trị số 21ng/ml-400ng/ml thì độ nhạy của AFP là 54%, nghĩa là ngay cả khi lấy ngưỡng AFP trong khoảng đó chúng ta có thể bỏ sót 46% trường hợp UTBMTBG và trong số 54% bệnh nhân bị UTBMTBG đó cũng chỉ # 25% là ở giai đoạn sớm (1 u < 5cm hay 3 u với u < 3cm) Do vậy, theo Farinati, AFP bị hạn chế trong vai trò sàng lọc hay chẩn đoán UTBMTBG do có giá trị âm tính giả hay dương tính giả cao31

Bệnh nhân UTBMTBG thường kết hợp với viêm gan siêu vi B, C hay xơ gan, điều này cũng làm ảnh hưởng đến nồng độ AFP, hay ở một số UTBMTBG giai đoạn sớm nồng độ AFP tăng chỉ khoảng 10-20%, nhưng khi kết hợp AFP và siêu âm có thể phát hiện thêm khoảng 6-8% trường hợp UTBMTBG bỏ sót trước đó35

AFP vẫn đang được sử dụng cho chẩn đoán xác định UTBMTBG trong hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG tại Việt Nam36

Bảng 1.2 Nồng độ AFP theo từng nhóm kích thước u và giai đoạn u (TMN)

“Nguồn: Farinati, 2016”31

Vai trò của AFP trong phẫu thuật UTBMTBG:

Trong điều trị UTBMTBG, phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn hàng đầu cho những u có thể cắt được và chức năng gan cho phép Mặc dù mang lại kết quả tốt hơn so với các phương pháp khác nhưng tỷ lệ tái phát vẫn còn cao Theo một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát khoảng >65% sau 5 năm và tỷ lệ sống không bệnh khoảng 7,8% sau 10 năm và hầu hết là tái phát trong gan 37 Ngoài vai trò tầm soát và chẩn đoán, AFP còn là một phương tiện hỗ trợ theo dõi và tiên lượng sau phẫu thuật

Lee Jin Chiao cho rằng tùy theo nồng độ AFP mà có biên phẫu thuật thích hợp để giảm tỷ lệ tái phát và tăng khả năng sống không bệnh 37

Một nghiên cứu với 1.182 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gan tại Hong Kong được chia làm 3 nhóm AFP; AFP < 20 ng/nl, AFP= 20-400 ng/ml và AFP >400 ng/ml ghi nhận, nhóm có AFP càng cao thì nguy cơ tái phát càng cao và tỷ lệ sống còn thấp38

Ngoài ra, sự thay đổi của AFP sau phẫu thuật so với trước phẫu thuật cũng có vai trò tiên lượng tái phát sau phẫu thuật như nghiên cứu của Narongsak Rungsakulkij cho thấy, nhóm bệnh nhân có AFP không đáp ứng sau phẫu thuật có tiên lượng nghèo nàn so với nhóm còn lại39 Ngược lại, Nanashima cho rằng AFP sau phẫu thuật không liên quan đến sống còn của bệnh nhân và có thể tăng sau phẫu thuật do tình trạng xơ gan hay viêm gan mạn40

1.3.3.2 Vai trò của AFP-L3 trong chẩn đoán và phẫu thuật UTBMTBG

Lịch sử phát hiện:

Năm 1990, Taketa đã báo cáo một đồng dạng của AFP phản ứng với Lectin Lens Culinaris Agglutinin (LCA), đó là AFP được gắn với chuỗi đường fucosyl hóa với lõi là N-acetylglucosamine liên kết với asparagine (GlcNAc) Do đó, AFP-L3 được xem là sản phẩm fucosyl hóa của AFP do men GDP-fucose (GDP: Guanosine Diphosphopyranoside), men này thường cao ở mô UTBMTBG hơn ở mô gan bình thường AFP-L3 tỏ ra đặc hiệu cao hơn AFP và đã được sử dụng trong chẩn đoán UTBMTBG41,42,43

Công thức hóa học AFP-L3:

Hình 1.4: Công thức hóa học của AFP-L3

“Nguồn: Kurosawa, 2016”44

Công thức tính tỷ lệ AFP-L3 (AFP-L3%)

Nồng độ của AFP được tính từ tổng 2 vùng đỉnh của đường cong chuẩn và tỷ lệ % của AFP-L3 được tính từ vùng đỉnh của phức hợp 1 (Phức hợp có phản ứng với LCA)44,45

- Phức hợp 1: AFP có phản ứng với LCA - Phức hợp 2: AFP không phản ứng với LCA

“Nguồn: Katoh Hideo, 1998”45

Vai trò AFP-L3 trong chẩn đoán UTBMTBG:

Tế bào ung thư gan tiết ra AFP-L3 ngay cả khi UTBMTBG ở giai đoạn sớm, nên AFP-L3% tăng ở khoảng 35% bệnh nhân với UTBMTBG nhỏ (<2 cm), thậm chí AFP-L3% tăng sớm khoảng 9-12 tháng trước khi u gan được phát hiện qua chẩn đoán hình ảnh42 Taketa nhận thấy, AFP-L3% thay đổi từ âm tính sang dương tính trong khoảng 4± 4,9 tháng trước khi phát hiện UTBMTBG qua chẩn đoán hình ảnh (với ngưỡng AFP-L3 ≥ 15%)43 Kumada và đồng nghiệp đã báo cáo có khoảng 34,3% bệnh nhân UTBMTBG có biểu hiện tăng AFP-L3% trước 1 năm với ngưỡng AFP-L3≥7%, và Tamura cho rằng ngưỡng AFP-L3≥ 7% là thích hợp nhất cho phân biệt UTBMTBG và các bệnh gan lành tính46

Theo nghiên cứu của Choi JY cho thấy, độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3% trong chẩn đoán UTBMTBG theo ngưỡng 5%, 10% lần lượt là 82,2% và 79,5%; 67,8%, và 93,6% Đối với các trường hợp AFP < 20 ng/ml thì độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3% theo ngưỡng 5%, 10% lần lượt là 71,1% và 83,8%; 47,4% và 97,3%47

Toyoda cho rằng AFP-L3% tăng (với ngưỡng là 5%)48 có giá trị cao trong phát hiện sớm hay trong chẩn đoán phân biệt đối với các bệnh nhân UTBMTBG có AFP bình thường (<20 ng/ml)

Vai trò AFP-L3 trong tiên lượng phẫu thuật cắt gan:

Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò của AFP-L3 trong theo dõi và tiên lượng sau cắt gan Saito với 142 bệnh nhân được phẫu thuật và theo dõi trung bình 30,5 tháng cho thấy, BN có AFP-L3% < 10% có tỷ lệ sống còn toàn bộ và sống không bệnh cao hơn nhóm còn lại và nó được xem là yếu tố tiên lượng độc lập49

Tamura và đồng nghiệp đã báo cáo BN với AFP-L3%> 15% sẽ có tỷ lệ tái phát cao và tiên lượng nghèo nàn sau mổ và khuyến cáo cần xem xét cẩn thận khi điều trị Matsuda cũng ghi nhận, AFP-L3% là chất chỉ điểm khối u hữu dụng trong tiên lượng sống còn sau phẫu thuật cắt gan do UTBMTBG tái phát với ngưỡng AFP-L3 là 15%50

Ngoài ra, Kobayashi khi phân tích 250 BN được phẫu thuật cắt gan cho thấy, BN với AFP-L3% trước phẫu thuật ≥5% có tỷ lệ tái phát cao và sống còn thấp hơn nhóm còn lại, thêm vào đó AFP-L3% sau phẫu thuật ≥ 5% có nguy cơ tái phát sớm, nhưng tác giả không nhận thấy có sự khác biệt trong tiên lượng tái phát và sống còn giữa 2 nhóm với ngưỡng AFP- L3 ≥7%, <7% và nhóm ≥10%, < 10%10

1.3.3.3 Vai trò của PIVKA-II trong chẩn đoán và theo dõi sau phẫu thuật UTBMTBG

Lịch sử phát hiện:

PIVKA-II (Prothrombin induced vitamin K absence II) còn được gọi là DCP (Des-gamma-carboxy prothrombin) là một prothombin khiếm khuyết được hình thành do thiếu sự hoạt động của men y-Glutamyl carboxylase phụ

thuộc vitamin K đối với tiền chất prothrombin PIVKA-II là tiền chất prothrombin trải qua carboxy hóa trong tế bào gan trước khi tiết ra51

Năm 1968, Ganrod và Nilehn đầu tiên mô tả một prothrombin bất thường ở BN sử dụng Dicoumarol (1 chất kháng vitamin K) Prothrombin bất thường này không có chức năng vì không liên kết được với ion canxi do sự thiếu hụt γ-carboxyglutamic acid (GLA)52

Năm 1984, Liebman đầu tiên báo cáo có 91% bệnh nhân UTBMTBG có tăng nồng độ PIVKA-II Liebman nhận thấy, nồng độ PIVKA-II không giảm khi sử dụng vitamin K, và nồng độ prothrombin bẩm sinh có giá trị bình thường ở các bệnh nhân UTBMTBG này, nên ông cho rằng PIVKA-II sinh ra không phải do thiếu vitamin K mà do sự khiếm khuyết mắc phải trong hệ men carboxylase của tế bào gan ác tính52 Điều này làm cho tế bào ung thư tạo ra PIVKA-II và làm tăng nồng độ PIVKA-II trong huyết thanh BN Do đó, PIVKA-II được xem là chất chỉ điểm trong UTBMTBG Tuy nhiên, PIVKA-II có thể tăng ở bệnh nhân có dùng thuốc kháng đông như Wafarin, Coumarin vì các thuốc này tác động lên sự hoạt hóa vitamin K51

Cơ chế hình thành PIVKA-II:

Hình 1.5: Cơ chế hình thành PIVKA-II

“Nguồn: Weitz Ilene C, 1993”52

Vai trò của PIVKA-II trong chẩn đoán:

Nhiều nghiên cứu cho thấy, PIVKA-II có vai trò trong chẩn đoán, tầm soát và tiên lượng UTBMTBG 15 Theo một nghiên cứu với 2.070 bệnh nhân có PIVKA-II tăng (ngưỡng 40mAU/ml), trong đó có 1.016 BN được chẩn đoán UTBMTBG và 1.054 BN không phải là UTBMTBG được theo dõi bằng hình ảnh học trong 2,5 năm cho thấy, có 230 BN với AFP < 20ng/ml và 241 BN không phát hiện u qua siêu âm trước đó 2 năm đã được chẩn đoán UTBMTBG Như vậy, PIVKA-II đã tăng sớm hơn 1 năm trước khi UTBMTBG chẩn đoán được bằng hình ảnh học Do đó, PIVKA-II có thể xem là chất chỉ điểm bổ sung cùng AFP và siêu âm cho tầm soát các đối tượng nguy cơ cao UTBMTBG, và hội gan học Nhật Bản cũng đã sử dụng PIVKA-II trong tầm soát UTBMTBG53

Theo Choi JY, với ngưỡng 40mAU/ml, độ nhạy và độ đặc hiệu của PIVKA-II là 60% và 95% Theo một số tác giả khác, PIVKA-II có độ nhạy khoảng 62-75%, độ đặc hiệu > 90%, và trong trường hợp AFP < 20ng/ml thì độ nhạy của PIVKA-II khoảng 50% và độ đặc hiệu khoảng 90%8

Vai trò PIVKA-II trong tiên lượng sau phẫu thuật cắt gan:

Nanashima phân tích 63 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật cắt gan cho thấy; tỷ lệ sống 1 năm, 3 năm, 5 năm ớ nhóm PIVKA-II < 40mAU/ml là 97%, 86%, và 78%, trong khi đó đối với nhóm có PIVKA-II ≥ 40mAU/ml là 85%, 62%, và 51% Ngoài ra, tác giả còn nhận thấy BN mà PIVKA-II không trở về bình thường sau phẫu thuật cũng có tỷ lệ sống không bệnh kém hơn 40 Kim DY, khi phân tích 155 bệnh nhân UTBMTBG được phẫu thuật và có 27 BN tái phát, cho thấy PIVKA-II có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (74%, 92,3%) tại thời điểm phát hiện tái phát11 Do vậy nồng độ PIVKA-II bình thường trước phẫu thuật hay giảm về bình thường sau phẫu thuật có ý nghĩa tiên lượng tốt hơn và nồng độ PIVKA-II tăng khi theo dõi sau phẫu thuật gợi ý tái phát

1.3.3.4 Vai trò sự phối hợp các chất chỉ điểm khối u (AFP, AFP-L3%, PIVKA-II) trong UTBMTBG

Vai trò trong tầm soát:

AFP, AFP-L3%, PIVKA-II là các chất chỉ điểm khối u đã được nghiên cứu nhiều trong UTBMTBG Tại Nhật Bản, các chất này đã được sử dụng rộng rãi và thường quy cùng với siêu âm trong chương trình tầm soát UTBMTBG, nhằm phát hiện sớm trên các đối tượng có yếu tố nguy cơ cao (mỗi 6 tháng) và rất cao (mỗi 3-4 tháng) 54 và đã cho thấy ích lợi của chúng trong phát hiện UTBMTBG giai đoạn sớm (khoảng 62% so với 30% ở các nước phương tây khi chỉ tầm soát qua siêu âm) Do đó, tại Nhật Bản đã cải thiện tỷ lệ sống 5 năm của bệnh này từ 5,1% (giai đoạn 1978-1982) lên 42,7% (giai đoạn 2003-2005) so với Mỹ chỉ có tỷ lệ sống 5 năm khoảng 11-15%55

Một số nghiên cứu khác cho thấy AFP-L3% và PIVKA-II giúp phát hiện sớm UTBMTBG32 Do vậy AFP-L3% và PIVKA-II có vai trò quan trọng giúp tầm soát phát hiện sớm UTBMTBG, hạn chế bỏ sót trong các trường hợp UTBMTBG có AFP bình thường

Vai trò trong chẩn đoán:

Gần đây, AFP, AFP-L3%, PIVKA-II đã được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán UTBMTBG và khi phối hợp các chất này làm tăng khả năng chẩn đoán hoặc phân biệt UTBMTBG và xơ gan

Park SJ với 156 bệnh nhân gồm; 79 UTBMTBG, 77 xơ gan cho thấy, độ nhạy phát hiện UTBMTBG khi ít nhất 1 trong 3 chất này dương tính là 84,81%, độ đặc hiệu khi 3 chất cùng âm tính là 98,7% (với ngưỡng AFP>10ng/ml, AFP-L3% >10%, PIVKA-II >40mAU/ml) Khi thay ngưỡng AFP>20ng/ml (ngưỡng của AFP-L3% và PIVKA-II không đổi) thì độ nhạy là 83,85%, và độ đặc hiệu 100%7

Caviglia GP cũng nhận thấy,việc phối hợp 3 chất chỉ điểm giúp chẩn đoán UTBMTBG và phân biệt với bệnh gan lành tính khác Ngoài ra ông còn nhận thấy nếu áp dụng mô hình GALAD thì khả năng chẩn đoán cao hơn khi phối hợp cả 3 chất trên cùng với tuổi và giới của bệnh nhân9

Tara Behne, khi phối hợp AFP-L3% với PIVKA-II sẽ có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao (84,8%, 97,8%) và khi phối hợp cả 3 chất sẽ làm tăng độ nhạy trong chẩn đoán (85,9%) Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Pan Jongjie56,57

Một nghiên cứu khác của Choi JY cũng cho thấy, độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán UTBMTBG khi phối hợp AFP-L3 và PIVKA-II; với ngưỡng 5% của AFP-L3 và 40mAU/ml của PIVKA-II thì độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 92,1% - 94,4% và 75,6% -79,7%, và với ngưỡng AFP-L3% là 10% khi kết hợp với PIVKA-II 40mAU/ml thì có độ nhạy cho chẩn đoán khoảng 80% và độ đặc hiệu khoảng 90%47

Bảng 1.3: Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3% và PIVKA-II theo nhóm AFP

“Nguồn: Choi JY 2013”47

Vai trò trong theo dõi và tiên lượng:

Kiriyama khi phân tích 185 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị cắt gan cho thấy, việc phối hợp 3 chất chỉ điểm khối u AFP, AFP-L3%, PIVKA-II (ngưỡng lần lượt là 20ng/ml, 10%, 40mAU/ml) có giá trị tiên lượng cao sau phẫu thuật, theo đó nhóm càng có nhiều chất chỉ điểm khối u tăng thì tiên lượng sống còn càng thấp và tái phát sau phẫu thuật cao hơn12

Toyoda phát hiện, khi kết hợp AFP, AFP-L3%, PIVKA-II sau phẫu thuật có giá trị tiên lượng sống còn, càng nhiều chất chỉ điểm khối u tăng sau phẫu thuật có tỷ lệ sống còn càng thấp và số lượng các chất chỉ điểm khối u tăng càng nhiều trước và sau phẫu thuật đều có giá trị tiên lượng tái phát càng cao13

1.3.4 Một số phác đồ chẩn đoán UTBMTBG

Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định UTBMTBG của Bộ Y tế Việt Nam:

Có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau

✓ Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư tế bào gan nguyên phát ✓ Có hình ảnh điển hình trên CTscan ổ bụng hay MRI có chất tương

phản từ + AFP > 400 ng/ml

✓ Có hình ảnh điển hình trên CTscan ổ bụng hay MRI có chất tương phản từ + AFP tăng nhưng chưa tới 400 ng/ml + có nhiễm viêm gan siêu vi B hoặc C Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu Bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết

Các trường hợp không đủ tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ xác định chẩn đoán của Bộ Y tế Việt Nam

“Nguồn: Bộ Y Tế, 2020”36

Nhưng tại Nhật Bản, ngoài hình ảnh học và AFP, còn sử dụng các chất chỉ điểm khối u AFP-L3 và PIVKA II trong tầm soát phát hiện bệnh cho các

đối tượng nguy cơ cao và rất cao Cụ thể như sau:

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán UTBMTBG của Hội gan học Nhật Bản

“Nguồn: Kokudo N, 2019”58

1.4 Các phương pháp điều trị UTBMTBG

Có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG bao gồm, điều trị triệt để và không triệt để

- Điều trị triệt để: Phẫu thuật (cắt gan, ghép gan), hủy u tại chỗ (đốt nhiệt cao tần, đốt bằng vi sóng, đốt Laser, đốt nhiệt lạnh, tiêm cồn, tiêm acid acetic, siêu âm hội tụ cường độ cao, xạ trị lập thể định vị thân…

- Điều trị tạm thời: Thuyên tắc mạch kèm hoặc không kèm hóa chất, tắc mạch với vi cầu phóng xạ, hóa trị…

Tại Việt Nam, phác đồ điều trị UTBMTBG được Bộ y tế cho phép áp dụng vào năm 2012 và cập nhật lại gần nhất vào năm 2020 Trong điều trị phẫu thuật, phác đồ điều trị UTBMTBG năm 2012 không áp dụng cho các trường hợp đã có huyết khối trong tĩnh mạch cửa và đây là điều khác biệt so với phác đồ điều trị năm 2020

Phác đồ điều trị của Bộ Y tế Việt Nam (2020) như sau:

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam

“Nguồn: Bộ Y Tế, 2020”36

1.4.1 Phẫu thuật cắt gan

1.4.1.1 Lịch sử phẫu thuật cắt gan:

Năm 1654 Francis Glisson mô tả về bao xơ bao quanh gan và các cuống mạch mật và từ đó là kỷ nguyên của phẫu thuật cắt gan và các báo cáo dần xuất hiện

Năm 1891, Lucke đã báo cáo đầu tiên phẫu thuật thành công cắt khối ung thư ở thùy gan trái

Năm 1939, Meyer-May và Tôn Thất Tùng đã thắt các mạch máu trong nhu mô gan và gọi là cắt gan có kiểm soát

Năm 1952, Lortat-Jacob báo cáo cắt gan phải, với thủ thuật đầu tiên là thắt tĩnh mạch cửa phải và tĩnh mạch gan phải trước khi cắt nhu mô gan

Cùng với sự hiểu biết về giải phẫu gan, các phương tiện và các thủ thuật, kỹ thuật hỗ trợ trong phẫu thuật cắt gan như kiểm soát chảy máu bằng cách kiểm soát cuống gan, ứng dụng siêu âm trong phẫu thuật cắt gan của Makuuchi đã giúp làm giảm thiểu tỷ lệ tử vong do phẫu thuật59

1.4.1.2 Vai trò của phẫu thuật cắt gan trong UTBMTBG

Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn đầu tiên cho điều trị UTBMTBG giai đoạn sớm và rất sớm mà không có xơ gan, hay xơ gan còn bù và không có tăng áp tĩnh mạch cửa, hoặc xơ gan Child A Tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm sau cắt gan chiếm tỷ lệ khoảng 75% ở những bệnh nhân không có tăng áp tĩnh mạch cửa và bilirubin máu bình thường3,60,61

Hầu hết UTBMTBG phát triển trên nền xơ gan, chỉ khoảng 5-15% bệnh nhân UTBMTBG không kèm bệnh gan mạn 62 Do đó, cần đánh giá kỹ chức năng gan trước khi tiến hành phẫu thuật cắt gan để đạt kết quả tốt

Một yếu tố quan trọng để đánh giá có phù hợp với cắt gan hay không là đo thể tích gan còn lại sau mổ (FLR - Future Liver Remnant) Ở BN không xơ

gan với FLR > 30% có thể cắt gan lớn với nguy cơ biến chứng thấp, nhưng với bệnh nhân xơ gan thì FLR > 40% nhằm hạn chế nguy cơ suy gan sau phẫu thuật61 Để xác định mức độ xơ gan từ đó đề xuất mức độ cắt bỏ gan phù hợp, hiện nay trước khi mổ thường dùng phân loại của Child-Pugh như sau:

Bảng 1.4: Phân loại xơ gan qua thang điểm Child-Pugh

Child – Pugh

Thang điểm

Trong một số trường hợp do u lớn hay do vị trí u khiến phải cắt bỏ 1 thể tích gan lớn, thể tích gan dự kiến sau mổ không đủ thì cần sử dụng các phương pháp nhằm làm tăng thể tích gan trước cắt gan nhằm tăng độ an toàn sau cắt gan như; làm tắc nhánh tĩnh mạch cửa (Portal vein embolization), hay phẫu thuật 2 thì ALPPS (cắt nhu mô gan và thắt tĩnh mạch cửa cùng bên)…64,65,66

Với những tiến bộ gần đây về phẫu thuật cũng như hồi sức sau mổ, việc cắt gan trở nên an toàn hơn ngay cả các trường hợp xơ gan Tuy nhiên, vẫn chưa có sự đồng thuận về chỉ định trong phẫu thuật cắt gan Mỗi nước hay mỗi khu vực có một số chỉ định cắt gan khác nhau dựa trên tình trạng bệnh của khu vực đó Để xác định chỉ định mổ cắt gan phù hợp, ngoài việc đánh giá mức độ

xơ gan theo phân loại Child-Pugh còn cần phải đánh giá giai đoạn tiến triển của bệnh Có nhiều phân loại đánh giá giai đoạn UTBMTBG, trong số đó phân loại của AJCC là một trong những phân loại phổ biến được nhiều nước sử dụng trong đó có Bộ Y tế Việt Nam

Bảng 1.5: Phân giai đoạn TMN theo AJCC 7

I T1 1 u, không có xâm lấn mạch máu

II T2 1 u và có xâm lấn mạch máu, hay nhiều khối u với u ≤ 5 cm

III A T3 Nhiều u kích thước > 5cm hay khối u xâm lấn nhánh chính TM cửa hoặc TM gan

III B T4 Khối u xâm lấn trực tiếp vào các tạng lân cận như túi mật hay di căn vào phúc mạc tạng

III C N1 Có di căn hạch vùng

“Nguồn: Minagawa M, 2007”67.

Hầu hết các nước phương Tây đều áp dụng phẫu thuật cắt gan cho những bệnh nhân ở giai đoạn rất sớm hay sớm (BCLC từ 0-A, tương đương với AJCC 1 - dưới 2)

Đối với các nước Châu Á, do là nơi có bệnh UTBMTBG phổ biến nên phẫu thuật được chỉ định rộng rãi hơn xét đến tình trạng u như:

- Nhật Bản cắt gan đối với khối u đơn độc bất kể kích thước và chưa có xâm nhập mạch đại thể hay ≤ 3u với bất kể kích thước