cập nhật điều trị nhiễm nấm xâm lấn

Nhiễm Candida xâm lấnBiểu hiện LS của nhiễm Candida xâm lấn không đặc hiệu, có thể gồm:⚫ Sốt và NKH tiến triển với suy đa tạng mặc dù có Rx KS.⚫ Nhiễm candida xâm lấn IC liên quan đến nh

Cập Nhật Điều Trị Nhiễm Nấm Xâm lấn

Update on Invasive Fungal Infection Treatment

HNHSCC Đà Nẵng 14/12/2018

PGS.TS Trần Quang Bính

Nghiên cứu về nhiễm Candida máu tại Việt Nam

T Y Tan et al Medical Mycology 2016, 0 , 1-7

⚫ Candida tropicalis chiếm tỉ lệ 39%, nhạy fluconazol 61,7% và voriconazol 46,7%.

Thean Yen Tan et al Medical Mycology 2016; 54:47-7.

Nghiên cứu về nhiễm Candida máu tại Việt Nam

Kết quả cấy & phân lập nấm tại BV Chợ Rẫy

Tần suất nhiễm Candida máu tại ICU, BV Chợ Rẫy

Tần suất nhiễm Candida máu

Number of blood isolates per 1,000 admissions/discharges

* Daniel H Kett Fungal epidemiology today 2015 B H Tan Clin Microbiol Infect 2015; 21: 946–953

Phân bố các chủng vi nấm trên bệnh phẩm máu tại Việt Nam

Giang Thục Anh, Khoa HSTC, BV Bạch Mai

n=117 n=111

BV Bạch mai

Phan Thị Xuân, Khoa HSTC, BV Chợ Rẫy

BV Chợ Rẫy, BV Nguyễn Tri Phương BV Bạch Mai, BV Nhân Dân Gia Định

Nhiễm nấm xâm lấn:

Tình hình và thách thức hiện tại

Candida kháng với Azoles ngày càng ưu thế.

Tỉ lệ mắc nhiễm nấm máu tùy thuộc bệnh lý ác tính nền

Patient Group Incidence [% (95% Allogeneic HSCT – related donor 2.10% (1.18–3.44) 15/715 Allogeneic HSCT – unrelated donor 1.99% (1.00–3.54) 11/552

Trên BN bệnh máu ác tính và ghép TB gốc TLTV vẫn rất cao dù đã có nhiều cải thiện trong Dx và Rx IFI

Nghiên cứuDân số BNKết cục

Upton , 2007405 HSCT (94% dị ghép , chẩn đoán nhiễm Aspergillus xâm lấn (IA)

Tử vong 90 ngày do tất cả nguyên nhân sau khi chẩn đoán IA

- 78% (1990-2001) và 55% (2002-2004) p<0.001

- 63% tử vong do IA (không có nguyên nhân gải thích nguyên nhân tử vong khác)

- 72% tử vong do Aspergillus, 50% do CandidaPagano, 2010152 BN AML chẩn đoán

Thay đổi trong 10 năm qua ở BN bệnh máu ác tính

Bệnh nhân hóa trị liệu

Pagano L Haematologica Oct 2017

Thay đổi trong 10 năm qua ở BN bệnh lý huyết học ác tính

Bệnh nhân ghép tế bào máu gốc

Pagano L Haematologica Oct 2017

Thay đổi trong 10 năm qua ở BN bệnh máu ác tính

⚫ NC hồi cứu, đa trung tâm so sánh tỉ suất mắc và tử vong do nhiễm candida máu ở BN bệnh máu ác tính và ghép TB gốc tại 23 trung tâm/ Ý.

⚫ Tỉ lệ nhiễm candida máu và TV liên quan giảm đáng kể, đặc biệt ở nhóm BN AML, ALL và ghép TB máu gốc tự thân (Auto-HSCT)

⚫ Dự phòng đã góp phần giảm tỉ lệ nhiễm Candida máu và TV liên quan

⚫ Việc chuyển dự phòng từ Fluconazole/ Itraconazole sang Posaconazole ở nhóm bệnh nhân AML (~90%) đã góp phần làm giảm đáng kể tỉ lệ nhiễm Candida máu và TV liên quan ở nhóm BN này.

Pagano L Haematologica Oct 2017

Tổng quan về nhiễm nấm Candida xâm lấn

Peter G Pappas, et al Clinical Infectious Diseases 2016;62(4):409 – 17

Nhiễm Candida:

▪ Candida là tác nhân đứng hàng thứ 4 tại Hoa Kỳ và thứ 6 tại châu Âu, trong số các tác nhân gây HAI

▪ Candida vẫn là tác nhân gây bệnh hàng đầu của nhiễm nấm xâm lấn, chiếm 70 – 90% trường hợp một trong những nguyên nhân chính gây bệnh tật – tử vong tại ICU

Có 15 chủng gây bệnh ở người, thường gặp nhất (>90%): C

albicans, C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis, và C krusei

Nhiễm Candida niêm mạc (hầu họng, thực quản, sinh dục nữ)

(trước đây không xếp là IFI, nay được đề cập đến trong guideline 2016)

Gia tăng tỉ lệ nhiễm Candida non-albicans liên quan đến sử dụng Fluconazol và gia tăng các thủ thuật xấm lấn.

Nhiễm Candida xâm lấn

Biểu hiện LS của nhiễm Candida xâm lấn không đặc hiệu, có thể gồm:

⚫ Sốt và NKH tiến triển với suy đa tạng mặc dù có Rx KS.

⚫ Nhiễm candida xâm lấn (IC) liên quan đến những tổn thương da Nổi rash dạng nốt lớn thường nhầm với dị ứng thuốc Sinh thiết lớp sâu của da đặc biệt những vùng mạch máu và lớp bì quan trọng.

⚫ Tổn thương mắt (Viêm nội nhãn do Candida).

Đánh giá đáy mắt tìm sự hiện diện của viêm nội nhãn do Candida

nên được thực hiện ở những BN nhiễm candida máu.

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Oropharyngeal candidiasisEsophageal candidiasis

Ý NGHĨA CỦA CANDIDA SP TRONG BỆNH PHẨM

Nhiều hình ành mờ dạng nốt đặc trưng cho các vi áp xe phổi (micro-abscesses)

Thâm nhiễm mịn bên phổi (P)

trên BN viêm phổi hít sau đó tiến triển

HÌNH ẢNH HỌC Nhiễm Candida xâm lấn

Candidal pyomyositisCandidal brain abscess

Hepatosplenic candidiasis

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Loại xét nghiệm : máu

Nhận xétKhông đặc hiệu cho candida, khi test dương tính thì cần phân lập để phân biêt

(Aspegillus, Pneumocystis jiovecii hay Candida) Mỗi tuần cần làm tối thiểu 2 mẫu XN Có thể bị ảnh hưởng : Bn lọc máu với màng lọc cellulose,

hoặc dùng các chế phẩm máu Một số thuốc: Amoxicillin /clavunate, Pip-Taz, nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật có sử dụng gạc nhiễm glucan

Vẫn còn tỉ lệ âm tính giả

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Xét nghiệm: máu hoặc dịch não tủy

KN mannan và KT kháng – mannan của Candida

Độ nhạy83% (79-87%), tùy loại bệnh phẩm 62% (55-68%)Độ đặc hiệu86% (82-90%), tùy loại bệnh phẩm 96 (94-98%)

Kết quả từ các NC • Độ nhạy và độ đặc hiệu tùy từng BN và loại bệnh phẩm• Độ nhạy phụ thuộc từng loài

• Độ nhạy thấp với C parapsilosis và C krusei (40-50%) so với C albicans, C glabrata và C tropicalis (80-100%)

Nhận xét• Kết hợp xét nghiệm KN – KT để cho KQ tối ưu

• Dùng để phát hiện nhiễm nấm gan- lách khi cấy máu âm tính

• Không phát hiện được C parapsilosis và C guillermondii

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Nhận xét• PCR chuyên biệt phát hiện candida, vì ít bị nhiễm bởi nấm trong không khí và DNA nấm

• Nhìn chung, độ nhạy tương tự như cấy máu đối với nhiễm candida máu, nhiễm candida sâu XN sớm có thể làm giảm

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Độ nhạy48-72%Độ đặc hiệu99%

Kết quả từ các nghiên cứu KQ từ các phân tích gộp

Nhận xét • Phát hiện C albicans, C glabrata, C krusei, C parapsilosis,

C tropicalis & A fumigatus

• Nguy cơ dương tính giả với Aspergillus

Độ nhạy91%Độ đặc hiệu94%

Kết quả từ các nghiên cứu KQ từ NC đa trung tâm, 1501 BN & 250 bệnh phẩm thêm vàoNhận xét • Phát hiện C albicans, C glabrata, C krusei, C parapsilosis,

C tropicalis

• Hứa hẹn, nhưng cần đánh giá nhóm dân số nguy cơ cao

Đánh giá hiệu quả định danh

bằng MALDI-TOF MS với PP truyền thống

(Matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry)

Định danh vi khuẩn – Vi nấm kết quả trong 2 giờ

Phương pháp chẩn đoán phân tử - PCR

(Polymerase chain reaction)

⚫ PCR: độ nhạy cảm và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán xác định nấm, với bệnh phẩm khác nhau (huyết thanh, huyết tương và dịch BAL).

⚫ Tuy nhiên: cần có những tiêu chuẩn đồng thuận trong chẩn đoán IFI

⚫ NC gần đây: PCR cùng với GM và CT scan thực hiện trên những BN bệnh máu, độ nhạy và độ đặc hiệu có thể chấp nhận được trong chẩn đoán IAI:

⚫ NC kết hợp PCR hàng loạt và 100% trường hợp Aspergillus phát hiện GM, với giá trị dự đoán dương tính 75,1%

⚫ NC Meta analysis của PCR Aspergillus trong chẩn đoán IAI:

⚫ PCR đơn thuần âm tính đủ để loại trừ chẩn đoán IAI,

⚫ 2 kết quả PCR dương tính đòi hỏi cần khẳng định bệnh

⚫ PCR Candida: nói chung tốt, với độ nhạy và độ đặc hiệu ổn định >90%,

⚫ PCR có thể phát hiện nhiều loại Candida.

Candida auris

1.Satoh K et al Microbiol Immunol 2009;53(1):41-4

2 Lee WG et al J Clin Microbiol 2011

3PHE (27 June 2016); 4 Schelenz et al Abstract: 5179; FIS/HIS 2016.

(12/2016 của CDC châu âu).

•Đa kháng thuốc (MDR) (azoles, AmB, echino.)

⚫ Thường không ‘được xác định’ hoặc nhận diện sai 3

CHROMagar (Mast)

Rapid global emergence of C auris

Những thách thức chẩn đoán

CMN Vol 39, No 13 July 1, 2017

Commercial assays for Candida ID C auris Identified as: Correct

C auris ID

API 20C-AUX bioMerieux C sake, Rhodotorula glutinis, C famata No

Vitek 2 Yst (Ver <8) bioMerieux C haemulonii, C famata, Rhodotorula glutinis,

AuxaColor 2 (BioRad) Saccharomyces cerevisiae

Vitek 2 YST card version

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

NHIỄM NÂM CANDIDA XÂM LẤN

Leon C et al Crit Care Med 2006, 34: 730-737Eggimann et al Annals of Intensive Care 2011, 1:37

CHỈ SỐ KHÚM NẤM COLONIZATION INDEX

THANG ĐIỂM CANDIDA

CANDIDA SCORE•Dinh dưỡng toàn phần đường TM (1đ)•Phẫu thuật lúc nhập Hồi sức (1đ)•Nhiễm trùng huyết nặng (2đ)

•Hiện diện khúm Candida ≥ 2 vị trí (1đ)

QUY TẮC DỰ ĐOÁN

PREDICTIVE RULES•Dinh dưỡng toàn phần đường TM (N1-3)

Nằm Hồi sức ≥ 4 ngày: nhiễm khuẩn huyết + CVC + Thở máy + một trong các tiêu chuẩn sau:

•Lọc máu (ngày 1-3)

•Viêm tụy (trong vòng 7 ngày)

•Ức chế miễn dịch/steroid ( trong vòng 7

Khó khăn trong Dx & BN nào cần Rx theo kinh nghiệm kháng nấm

• Sốt kéo dài trên BN giảm bạch cầu hạt (< 500 /ml ).

• Sốt hoặc NK huyết ở BN phẫu thuật bụng có rò miệng nối hoặc viêm tụy hoại tử có nguy cơ cao nhiễm nấm candida xâm lấn (>25%)

• NK huyết mới không rõ nguồn trên BN ung thư.

• NK huyết trên BN Rx tại ICU có thông khí cơ học 1,2-4

CHẨN ĐOÁN:

• Cấy máu đặc hiệu nhưng trễ.

• Khó thực hiện lấy mẫu không tạp nhiễm

• 1-3 Beta D glucan nhạy cảm nhưng không đặc hiệu, có thể dương tính giả• Mannan và anti-mannan đặc hiệu cho Candida nhưng kết quả muộn

Galactomannan đặc hiệu cho Aspergillus và nấm mốc khác, đặc hiệu nhưng độ nhạy tương đối

• PCR hoặc sinh học phân tử có nhiều hứa hẹn nhưng chưa thường qui

ĐIỀU TRỊ :

Bow EJ Hematol 2006;1:361-7.

Điều trị nhiễm nấm xâm lấn hoặc có chẩn đoán mới

Nguy cơ cao: KS + sốt

Bằng chứng nhiễm nấm + T/C bệnh lâm sàng

Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1739—46

Septic Shock Attributed to Candida Infection: Importance of Empiric Therapy and Source Control

Marin Kollef,1 Scott Micek,2 Nicholas Hampton,3 Joshua A Doherty,3 and Anand Kumar4

'Pulmonary and Critica* Care Division, Washington University School of Medicine, zPharmacy Department, Barnes-Newish Hospital, 3Hospital hformatics Group, BJC Healthcare, St Louis, Missouri; and 'Sections of Critical Care Medicine and Infectious Diseases, University of Manitoba, Winnipeg, Canada

Điều trị kháng nấm trong vòng 24 giờ* & Kiểm soát nguồn lây Điều trị kháng nấm sớm và thích hợp: làm giảm 50% tử vong

Điều trị kháng nấm thích hợp & Kiểm soát nguồn lây Giảm 50% tử vong

Nhiễm nấm candida ở bệnh nhân nặng

Hướng dẫn điều trị nhiễm candida xâm lấn theo IDSA 2016

28 Rx kháng nấm theo kinh nghiệm nên được xem xét trên Bn nặng có yếu tố nguy cơ nhiễm nấm candida xâm lấn và không có nguyên nhân khác gây sốt và phải căn cứ vào yếu tố nguy cơ, các marker của nhiễm candida xâm lấn, và/hoặc kết quả cấy từ các vi trí không

Rx kháng nấm theo kinh nghiệm phải

Điều trị nhiễm Candida máu

Bệnh nhân không giảm BCTT

Echinocandin xuống fluconazole (sau 5-7 ngày) nếu LS ổn định, chủng phân lập nhạy

fluconazole (vd, C albicans), và lặp lại các kết

quả cấy máu âm tính

Tất cả BN: cần được kiểm tra đáy mắt, trong tuần đầu tiên sau khi chẩn đoán

Cấy máu kiểm tra mỗi ngày hoặc mỗi 2 ngày, để

xác định thời điểm “làm sạch” Candida máu

Điều trị nhiễm Candida máu

LF-AmB (hiệu quả, nhưng độc tính)

Fluconazole (bệnh ít nặng, không tiếp xúc azole)

Thời gian điều trị là 2 tuần, sau khi có bằng chứng “sạch” Candida máu, và giải

quyết được các triệu chứng

Ở BN giảm BCTT: có thể nguồn nhiễm khác CVC, vd từ đường dạ dày ruột Cân nhắc loại bỏ catheter tùy từng trường hợp BN (Strong – Low)

C krusei: echinocandin, LFAmB, voriconazole

Điều trị nhiễm candida xâm lấn theo IDSA 2016

4 Khuyến cáo chuyển từ Echinocandin sang Fluconazole (trong vòng 5-7 ngày)

đối với BN có lâm sàng ổn định, phân lập

nhạy với fluconazole (vd C albicans), và

cấy máu lặp lại âm tính sau khi đã được điều trị khởi đầu với thuốc kháng nấm (SR-MQE)

5 Đối với trường hợp nhiễm C glabrata, KC chuyển sang liều cao fluconazole

800mg (12mg/kg) hoặc voriconazole 200-300mg (3-4mg/kg) ngày 2 lần cho những BN có phân lập nhạy với

fluconazole hoặc voriconazole (SR-LQE)

LIỆU PHÁP XUỐNG THANG KHÁNG NẤM

không làm tăng tỉ lệ tử vong ngày 28, NHƯNG giảm tiêu thụ thuốc

Những BN này cần cân nhắc cẩn thận khi quyết định xuống thang

Trước khi xuống thang Rx: cần đánh giá các yếu tố nguy cơ

Rx thất bại hoặc khả năng tái phát

Nếu Bn có:

• Suy giảm miễn dịch: giảm bạch cầu, dùng thuốc ức chế miễn dịch hoặc liều cao corticosteroid, BN ghép tạng, đang sử dụng corticosteroid liều thông thường, đái tháo đường

• NK nguyên phát hoặc thứ phát chưa được kiểm soát đầy đủ, hoặc BN vẫn còn đặt các thiết bị y khoa hoặc catherter.

Cân nhắc điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm& Cân nhắc lựa chọn thuốc

Sử dụng thuốc kháng nấm rộng rãi cần cân bằng với: chi phí, nguy cơ độc tính, và làm gia tăng đề kháng thuốc

Echinocandins trong điều trị Candida spp.

Peter G Pappas, et al Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 & 2016 Update by the Infectious Diseases

Society of America 1 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35 2 Clinical Infectious Diseases 2016;62(4):409 – 17

Echinocandins tác động vào β (1-3) glucan synthase, MICs thấp, phổ

rộng trên Candida spp., kể cả C krusei (cần chú ý C glabrata & C

Khẳng định hiệu quả trong nhiễm nấm Candida thực quản, nhiễm nấm Candida xâm lấn

Có rất ít tác dụng phụ, dùng dạng tiêm truyền 1 lần/ngàyThoái biến tự nhiên không qua enzym

Không cần chỉnh liều khi BN suy thận hay lọc thậnBN suy gan vừa – nặng: giảm liều CASPOFUNGIN

Đạt nồng độ điều trị trong nhiễm nấm các vùng, ngoại trừ: mắt, hệ TKTƯ và đường tiết niệu

Caspofungin liều tải 70mg ngày đầu tiên, và 50mg mỗi ngày tiếp theo

Khuyến cáo về Amphotericin B

Peter G Pappas, et al Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 & 2016 Update by the Infectious Diseases

Society of America 1 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35 2 Clinical Infectious Diseases 2016;62(4):409 – 17

Rx theo kinh nghiệm: AmB-deoxycholate (cổ điển), 3 dạng AmB lipid (LFAmB) là ABLC, ABCD & liposomal-AmB có đặc tính dược lực và tác dụng phụ khác nhau

Nhiễm Candida xâm lấn, AmB-d: liều 0.5-0.7mg/kg/ngày, cần dùng 1mg/kg/ngày với chủng kém nhạy là C glabrata và C krusei; LF-AmB:

Độc thận: B/C thường gặp với AmB-d, suy thận cấp ở 50% trường hợp, làm tăng gấp 6.6 lần tỉ lệ tử vong

AmB dạng lipid: đắt tiền, ít độc thận, ít phản ứng tiêm truyền (trừ ABCD)Không khẳng định LFAmB hơn AmB-d về hiệu quả lâm sàng

Khuyến cáo về Triazoles

Peter G Pappas, et al Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 & 2016 Update by the Infectious Diseases Society of

America 1 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35 2 Clinical Infectious Diseases 2016;62(4):409 – 17

Fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole & thuốc mới

isavuconazole: hoạt tính tương tự trên các chủng Candida, ít hiệu quả với C glabrata & C krusei

Fluconazole: thấm tốt vào DNT và các xoang, LD 800mg (12mg/kg) và sau đó MD 400mg (6mg/kg), Cl creatinine < 50ml/phút phải giảm liều

Itraconazole: chưa được NC đầy đủ đối với nhiễm nấm Candida xâm lấn,

nhìn chung để điều trị nhiễm candida niêm mạc

Isavuconazole: kết quả RCT gần đây, Isavuconazole không hơn

echinocandin cho chỉ định nhiễm Candida xâm lấn (personal

communication, Astellas US)

Khuyến cáo IDSA 2016

Điều trị nhiễm Candida ổ bụng

Rx kháng nấm theo kinh nghiệm: IAI & yếu tố nguy cơ cao (phẫu thuật bụng gần đây, rò miệng nối, viêm tụy hoại tử) (SR-MQE)

Điều trị nhiễm Candida ổ bụng: kiểm soát nguồn nhiễm, dẫn lưu

và/hoặc cắt lọc (SR-MQE)

Lựa chọn thuốc điều trị: Tương tự Rx nhiễm Candida máu hay Rx

theo kinh nghiệm cho BN không giảm BCTT (SR-MQE)

Thời gian Rx: phụ thuộc vào kiểm soát nguồn nhiễm đầy đủ và đáp ứng LS (SR-LQE)