Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến egfr bằng thuốc ức chế tyrosine kinase

ĐỎ MAI LINH

ĐÁNH GIÁ KÉT QUÁ ĐIÈU TRỊ BƯỚC 1

UNG THU PHÔI KHÔNG TÉ BÀO NHỚ DỘT BIÉN EGFR BANG THUỐC úc CHÉ TYROSINE KINASE

LUẬN ÁN TI ÉN Sĩ Y HỌC

HÀ NỘI-2023

ĐÁNH GIÁ KÉT QUẢ ĐIÈU TRỊ BƯỚC 1 UNG THU PHOI KHÔNG TÉ BÀO NHÒ ĐỘT BIẾN EGFR BÀNG THUÓC úc CHÉ TYROSINE KINASE

Chuyênngành :Ung thư

Tôi xin trân trọng gưi lời cámơn chân thảnh tới Ban Giám hiệu Phòng Quăn lỷ Dào tạo Sau đại học cùng các Thầy Cò trong Bộ môn Ung thư Trưởng Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đờ tói trong suốt quã trinh học tập và nghiêncứu.

Tòi xin trân trọng camơn Ban Giám đốc Ban Lành đạokhoa Nội I các Thầy.cỏ anh chị em dồng nghiệp tại Bệnh viộn K nơi tôi công tác dã luôn động viên, hồ trợ vàtạodiều kiện thuậnlợi nhất trong quá trinhtôi thực hiệnluậnvãnnày.

Tôi xin bày lo lòngbiếtơn chân thành và sâu sắc nhất tớiGS.TS.Trần Huy Thịnh PGS.TS Nguyễn Vãn Hiểu, nhùng người Thầydâng kinh và lụn tàm dà luôndộng viên, hướngdần.tậntinhchi dạy tôi trong loànbộ quá trinh nghiêncứu.

Tôicùng xin chia sè nỗiđau sự mất mát mà người bệnh và người nhà họ dà vàđangphai Irai qua.

Đặc biệt tôixin bày to lòng biểt ơn vô hạn dến bố mẹ kinh yêu chống con và những người thân trong gia dinh,những người thân yêu nhát đã luôn kiên tri unghộ,dộngviên tỏi học tập phấnđấu nhùng người đà luôn bèn tôi là chồ dựa vừng chẳcnhẩt đẽ lõi cỏ dượcngàyhỏmnay.

XinIran trọng cám ơn!

Nghiêncứu sinh

Đồ MaiLinh

Tôilà Dỗ MaiLinh, nghiên cửu sinh khóa37 chuyênngành Ungthư Trường Đạihọc Y HàNội xin camđoan:

1 Dây lã luận vân đo ban thân tôi trực liếp thực hiện dưới sự hướng dẫn cua GS.TS Trần Huy Thịnh và PGS.TS NguyềnVãnHiếu.

2 Côngtrinh này không trùng lập với bất kỳ nghiên cứu nào khác dà dượccòngbốtạiViệtNam.

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu lã hoàn toánchinh xác trung thựcvàkháchquan, dà đưực xácnhận và chấp thuận cùa co SƯnơi nghiên cứu chophép lầy sổliệu.

Tôi xin hoàntoànchịu trách nhiệm VC những cam kctnày.

HàNội.ngây tháng năm2023 Ngườiviếtcamđoan

Dơ Mai Linh

Chừ viết

AJCC AmericanJoint Committee on Cancer

Hiệp hội UngthưHoaKỳ

ALK Anaplastic Lymphoma Kinase

CEA Carcinoma Embryonic Antigen Kháng nguyênbiếu mò phôi

CT Computerised Tomography Chụp cẳt lớp vi tinh CTCAE Common Terminology Criteria

for Adverse Events

riêuchuấnđánh giá tác dụng

EGFR EpidermalGrowth Factor Receptor Thụ the ycu tố pháttriềnbiểu bi ESMO EuropeanSocietyfor Medical

ILD Interstitial Lung Disease Bệnhphôikè MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộnghướng từ NCCN National Comprehensive Cancer

Mạng lưới ung thưHoaKỳ

PET/CT Positron emission tomography

TKIs Tyrosine Kinase Inhibitors Các chấtức chế tyrosine kinase

ƯTPKTBN Ungthư phổi không te bảo nho WHO World Health Organization Tố chức Y tềthếgiói

ĐẠTVÁN DÈ 1 Chương 1: TÔNG QUAN TÀI LIỆU.••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••a3

1.1 Dịchtẻhọc ung thư phôi 3

1.2 Nguyên nhàn vã yếu tổ nguy cơ 4

1.3 Triệu chủng lảmsàng và cậnlãmsàng 4

1.3.1 Triệu chúng lãmsàng 5

l 3.2.Cácphươngphápcậnlâmsàng 7

1.4 Chần đoánungthư phôi 10

1.4.1 Chân đoán mô bệnh học 10

1.4.2 Chân đoán giai đoạn 11

1.5 Điều trị ung thưphốikhông tề bàonhó 12

1.5.1 Các phương phápđiềutrị 12

1.5.2 Điều trị ƯTPKTBNtheogiai đoạn 14

1.6 Thụtheyếutồphát triển biêumòEGFR 15

1.6.1 Dộtbiến EGFR 16

1.6.2 Khacnhaugiừa đột biến Del 19vả đột biếnthay thế L858R exon21 17 1.6.3 Dộtbiển T790M 19

1.6.4 Cơ ché tácdụng cua thuốcEGFR-TK1S 20

1.6.5 Các phương pháp phát hiện đột biền 21

1.7 Hiệuquácãc thuốc EGFR-TKI.S trong điềutrịbước 1 ƯTPKTBN 23

1.7.1 Các thuốc EGFR-TK1S thế hộ1:Erlotinib và Gefilinib 24

1.7.2 ThuốcEGFR-TKIsthế hệ 2 26

1.7.3 TliuốcEGFR-TKIthe hệ 3 27

1.7.4 Tình trạngđe kháng EGFR-TKIsvànguyên nhân 28

1.8 Kết qua một sổ nghiên cứuhiệuquá erlotinib trong nước 29

2.1 Đốitượng nghiên cưu 35

2.1.1 Tiêu chuầnlụachọnbệnhnhân 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Thờigian và địa diêm nghiêncữu 36

2.3 Phươngphápnghiên cứu 36

2.3.1.Thiết kế nghiên cứu 36

2.3.2 Cừ mẫu và chọnmẫunghiên cứu 36

2.3.3 Kỳ thuật vàcông cụ thu thập sổ liệu 36

2.4 Biển số.chi sỗ nghiên cứu 37

2.5 Quy trình nghiên cứu 40

2.5.1 Khám lâmsàng, cận lâmsàngtrướcđiềutrị 40

2.5.3.Đánhgiảkét qua điềutrị vá tác dụng khôngmong muốn 44

2.6 Phươngpháp thu thập số liệu 51

2.7 Phươngphápxứ lý sốliệu 51

2.9.Dạo đức trongnghiên cứu 52

Chương 3: KÈT QUÁ NGHIÊN cút 54

3.1 Đảnhgiãkểtquađiềutrị 54

3.1.1 Một số dặc diem nhỏmbệnh nhãnnghiên cúu 54

3.1.2 Đáp ứng điềutrị 63

3.1.3 Thờigian sống thêm bệnhkhôngtiếntriền 66

3.1.4.Sống thêm toànbộ 73

3.2 Tác dụngkhôngmong muốn 79

3.2.1 Tác dụng khôngmong muốn trẽn da 79

3.2.2 Tác dụng khôngmongmuốntrài hệ tiêuhóa 80

3.2.5 Phànbỗcáctác dụng khôngmong muốn 81

3.2.6.Cáctrưởng hợp giàn liều vã ngừng điềutrị 82

Chương 4: BÀN LUẬN 83

4.1.Đánhgiákétquádiều trị 83

4.1.1 Một số đậc diem nhómbệnhnhãnnghiêncứu S3 4.1.2.Ket qua điềutrị 94

1.2 Tác dụng không mong muốn 107

4.2.1 Tác dụngkhôngmongmuốntrẽn da 107

4.2.2 Tác dụng khôngmongmuẳntrên hệ tiêu hóa 111

4.2.3 Tác dụng khôngmongmuốntrên hệhuyết học 112

4.2.4 Tác dụngkhôngmongmuốn trẽn gan thận 113

4.2.5 Các tácdụngkhôngmongmuốn khác 114

Bang 1.1 Phângiaiđoạnbệnh ƯTPKTBN theo AJCC phiên ban 8 11

Bang 1.2 Tầnsuấtxuấthiệnđộtbiếnkép 19

Bàng 1.3 Mộtsốthunghiệm lâmsàngpha III so sánhhiệuquácác thuốc TKIs so với hóa trị trong điềutrị ƯTPKTBN 28

Bàng 1.4 Một số nghiêncứu erlotinib trong nước 31

Báng 1.5 Tỷlệcãctácdụng không mong muốn độ 3 4 khidiềutrịbàng EGFR-TKIs quamột sổ nghiên cứu 34

Bảng 2.1 Dánhgiácác tôn thương đích 46

Bàng 2.2 Đánhgiácác tôn thương không phái đích 46

Bang 2.3 Đánh giá đápúng tỏng the 47

Bang 2.4 Phânđộtácdụng không mong muốn trẽn da 49

Bàng 2.5 Điều trị tãcdụng không mong muốn trên da 49

Bang 2.6 Phànđộtác dụng không mong muốn tiêu chay 50

Bang 2.7 Xử tri tác dụngkhôngmongmuốntiêu chay 50

Bang 2.8 Phânđộtácdụng không mong muốntrẽn gan 50

Bang 3.1 Dặc điềm tiền sư hút thuốc 55

Bang 3.2 Tiền sư mắcbệnhnội khoa 55

Bang 3.3 Chi sổ khói cơ thề 56

Báng 3.4 Lý dovào viện 57

Bang 3.5 Cãctriệuchứnglảmsàngthường gập 58

Bang 3.6 Phân bốkich thước và vị Iríunguyên phát 58

Bâng 3.7 Vịtri di cản 59

Bang 3.8 Solượngcơquan di cản 59

Bang 3.9 Xẽt nghiệm dột bicngen EGFR 60

Bang3.10 Tình trạngxuấthiện dột bicnT790M 60

Bang 3.13 Các phươngphápdiềutrịphối hợp 62

Bang 3.14 Các phươngphápdiềutrị sau khángerlotinib 63

Bàng 3.15 Ty lộ bệnhnhântheomứcdộđápứng khách quan 64

Báng 3.16 Liên quan đáp ứngkhách quan vớitácdụngkhôngmongmuốn 65

Đàng 3.17 Liênquandápứngkháchquanvới tinh trạng hút thuốc 65

Báng 3.18 Liênquanđápúng khách quanvới tinh trạng dột biến EGFR 66 Bang 3.19 sổng thêm bệnh không tiến triển 67

Bang 3.20 sổng thèm bệnh không tiến triển theotuồi 6S Bàng 3.21 Sống thêm bệnh không tiền triền theo giới 69

Băng 3.22 sống thèm bệnhkhông tiền triển theo lien sư hút thuốc 70

Bảng 3.23 Sống thèm bệnh kliông tiến triểntheotoàntrạng PS 71

Bang 3.24 sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biengen EGFR 72

Bang 3.25 sống thêm bệnh không tiền triển theo tình trạng di cân nào 73

Bảng 3.26 Thờigian sống thêm toàn bộ 74

Bang 3.27 sổng thèm toànbộtheotiền sư hút thuốc 75

Bang 3.28 sống thêm toànbộtheotoàntrạng PS 76

Bang 3.29 Thờigian sổng thêm toànbộtheo đột biểngenEGFR 77

Bang 3.30 Thờigian sống thêm toànbộtheotinhtrạng di cảnnão 78

Bâng 3.31 Sống thêm toànbộtheocácphươngphápđiểutrịbước 2 79

Bang 3.32 Tác dụng không mong muốn trên da 79

Bang 3.33 Tác dụng khôngmongmuốn tiên hệ tiêu hóa 80

Băng3.34 Tảc dụng không mong muốn trên hệ huyết học 80

Bang 3.35 Tác dụng không mongmuốn trên gan thận 81

Bang 3.36 Giam liều và ngừngdiềutrị 82

Bâng 4.1 Tý lộ dột bicnT790Mquamột số nghiêncứu 93

Bang 4.4 Bảng 4.5 Bang4.6.

Sống thêm bệnh không tiến triển trong một sốnghiêncủu 100 Sốngthêm bệnh khôngtiến triền giữa dột biếnexon 19 và 21 103 Tõm tátkếtquamột số thứnghiệmlâmsàng 105

Bicu đỗ 3.1 Tỳ lệbệnhnhântheo tuổi 54

Biêu đồ 3.2 Tý lệbệnhnhàntheo giới 55

Biêu đồ 3.3 Tỵ lệbệnhnhân theo đặc điểm về chi số toàn trạng 56

Biêu đồ 3.4 Thờigian tử khi xuầthiệntriệuchửngđầutiêndểnkhi nhập viện 57

Biêu đồ 3.5 Ty lệbệnhnhântheomúcđộđápúngchu quan 63

Biếu đồ 3.6 Tý lệ kiếm soát bệnh 64

Biêu dồ 3.7 Thờigian sổng thèm bệnh không tiếntriền 66

Biêu dồ 3.8 Thìn gian sống thêm bệnh không tiếntriếntheotuồi 67

Biêu đồ 3.9 Thờigian sống thèm bệnh không ticntricntheogiới 68

Biêu đổ3.10 Sống thêm bệnh không tiếntriểntheotiền sứ hút thuốc 69

Biêu đồ 3.11 Sống thêm bệnh không tiêntriểntheotoàntrụngPS 70

Biêu đồ3.12 Sống thêm bệnh không ticntricn theo đột biếngen EGFR 71

Biêuđồ3.13 Sốngthêmbệnh không ticn tricn theotinhtrạng di cánnão 72

Bicu dồ 3.14 Thờigian sống thêm toàn bộ 73

Biểu đồ3.15 Sổng thêm toànbộtheotiếnsư hút thuốc 74

Biều dồ3.16 Sống thèm toànbộtheotoàntrạng PS 75

Biêu dồ3.17 Thờigian sống thêm toànbộtheo dột biểngenEGFR 76

Biêu dồ3.18 Thòi gian sổng thêm toànbộtheo tinh trạng di cảnnào 77

Biêu đồ3.19 Sồng thêm toànbộtheocácphươngphápđiềutrịbước 2 78

Biêuđồ3.20 Phân bốcác tác dụng không mongmuốn 81

Hinh I I Phân bốvùng mắc ung thưphôi 3

Hình 1.2 Tý lệ mắc và tứ vong doungthưtạiViệtNam 4

Hình 1.3 Đánhgiákhốiu phổi trẽn phim chụp cắt lópvi tinh s Hinlí 1.4 Đánh giá tôn thương di cãn náo trẽn MRI 8

Hình 1.5 Điểutrị nhắm trúng đích trong ƯTPKTBN 12

Hĩnh 1.6 Các dạng dột biền gen EGFR quyết định tinh đáp ứng với các thuốc EGFR-TKIs 16

Hinh 1.7 Cầutrúc cua phântứ EGFR 17

Hình 1.8 Vịtri khoang gán kct cùa Del 19 và L858R 18

Hình 1.9 Týlệxuấthiện dột biếnkháng thuốc giũa 2 loại đột biến 18

ỉ linh 1.10 Cơ chế gâykháng thuốc cua đột biểnT790M 20

Hình1.11 Cơ chế tác dụng cua thuốc EGFR-TKIs 20

Hĩnh1.12 Cãcbệnh phâm sứ dụng trong xét nghiệm gen 21

Hình 1.13 Giãi trình tự gen thế hộmớiNGS 22

Hình 1.14 Kỳ thuật real-time PCR 23

Hĩnh 1.15 Sựrađờicác thuốc EGFR-TKIs 23

Hình 1.16 Một sổ nguyên nhângâykháng thuốc EGFR-TKIs 29

DẠTVÁN DÈ

Bệnh ung thư chiếm khoáng 19% tông sổcatưvongớViệtNam trong đó ung thư phôi (UTP)lã loại ung thư phô biến thử hai vã cùng là nguyên nhân thứ hai gây tư vong do ung thư ớ người Việt kế từ năm 2012 Theo Globocan 2020 nước la ghi nhận26.262 camắc và 23.797 ca lừ vongdo ung thư phôi

UTPdượcphân thànhhainhóm chính là ungthưphôikhông te bào nhó (ƯTPKTBN) và ung thư phôi tébãonhỏ hai nhóm bệnh nãy khác nhau về dặc diem, phươngphápđiềutrịvàtiên lượng.4 Điềutrị UTPKTBN nói chung phụ thuộc vào giaiđoạnbệnh Khoang40%bệnh nhãn UTPKTBN khi dược phát hiện dà có di cân xa không cỏnkha nàng phần thuậthoặc hóa xạ dồng thời Việc điều trị ờ nhừng giai đoạn nãy chu yếu degiam nhẹ triệu chúng cùng như kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Neu như không có nhùng bước đột phá đê tim racác thuốcmớivới cư chc diêutrị mới tỳ lộ sống sót sau 5 námcùabệnhnhãnƯTPKTBN là rấtthấp.5 6

Với nhùng lien bộ min trong nghiêncửu con đường dần truyền tin hiệu tẻbào trong đó phai kề dền cãc thuốcnhấm trúngđích phân tư nhưcác tác nhãn ức chế tyrosine kinase (TKIs) tác dộng lẻn yếu tố phát triền biêu bi (Epidermal Growth FactorReceptor EGFR) dà Lim thay đôi dáng kê thực hãnh diều trị bệnh nhàn LTPKTBN giai doạn muộn EOFR là một nhóm protein cỏ chức năng thụ thê ớ máng tế bào có nguồn gổc biêumò trung mô vãthầnkinh,đượcpháthiện lần dầu tiên bới Carpenter và cộng sự nám 1978 Protein EGFR mang hoạt tinhtyrosinekinase, là khởi nguồn cua con dường tín hiệu tyrosine kinasetrong tế bào và có vai trò quan trọng trong việcdiều hòa cácquả trinh sinhtrướng, phát tricn, traodôichất và sinh lý cua tếbáo Những bệnh nhàn ƯTPKTBN không may phát hiện ơ giai đoạn muộn hay

Ra đời từ năm 2001 erlotinib là một trong những thuốc EGFR-TKIs thế hộ dầu tiên dược chắp thuận trong dien trịƯTPKTBN Các thư nghiệm lâm sàng datrung tàm lien hãnh nghiêncứutrên sốlượng lớnbệnh nhàn đà cho thầyerlotinib giúp kéodàithờigian sống thêm bệnhkhôngtiến triển, cai thiện chất lượng sống,giâm thiêu tác dụng không mong muốn so với hóa trị truyền thống 510Tuy nhiên cho đền nay vần chưa có côngtrinh khoahọc nào nghiên cứuđầy đu toàndiện về hiệuqua.linh an toàncùngnhư lim hiêncác yếu tố anh hường dềnkết quadiềutrị thuốc EGFR-TKIstrên dối tượngbệnh nhàn Việt Nam Clúnh vi vậy.chúng tòi tiếnhànhnghiêncứu: “Đánh giá kết quá điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bão đột biểu EGFR bằng thuốc ứcchềTyrosinekinase"với hai mục tiêu:

ỉ.Dành già kềt quáđiềutrịbước một ungthư phôi không tể bàonho cỏ đột biểnEGFRbằng thuốc ức chếTyrosinekinase.

2 Nhận xèt một số tácdụng không mongmuốn cùa thuốc Ưnhómbệnhnhàn nghiên cữu.

Chương 1

TÔNG QUANTÀILIỆU

1.1 Dịchtềhọc ung thư phổi

ỉĩinh l.Ị.Phân hố vùnỊỊ /nấc H/IỊỊ thư phoi 1

Ưng thư phôi là bệnh ung thư phố biến trên toàn cầu Theo GLOBOCAN 2020, ướctinh trên toànthếgiới có 2,2triệucamac mới vã 1,8 triệuca tử vong TạiViệt Nam tỳ lộ tưvongđo UTP chuẩn theo tuổi tàng đều dặn tử nãm 1990 đến năm 2019, với tý lộ ước tinh là 26,11 tiên 100.000 người, đưa Việt Nam lên vị tríthử37 về ty lộ tứvongdo UTP trên toànthe giới.ƯTP là bệnh ung thư phổbiên ờ cá nam vá nữ Cơ sớ dữ liệu tử nảm 2013 đếnnám2017tại Hà Nội và Thanh phốHồ Chi Minhchothấy tý lệmắc bệnh chuẩn theotuồi trẽn 100.000 dánlâ 32,03dối với nam và 10,48 dối với nừ.Mặc dù tỹ lệnàydangcôxu hưởng giâm nhưng sổca mắc mớidựkicnsè ticp tục tăngớcahai thánh phố do sự gia tâng dân sổ già hóa tácdộnghiu thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc tự động Ướctinh năm 2025 sè có hơn 6000 canam và hơn 2000 canừ.1 '

Ung thu GanUng thư Dợ dayUng thư Oai

true han?

Tồng sổ: 182563

Hình 1.2 Tý lệ mẳcvàtứvonỊỊ do ung thư tụiI 'ìft Xam1

Trên thếgiới UTP có lýlệmắc lả 11.4%.đứng thử hai sau ungthư vú Tỳ lộ lưvonghàng nám lã 18 /100.000 dân.đúnghàng thử nhẩt trong tấtca cácloại ung thư.TạiViệt Nam ung thư phổi cótỳlệmắc lả 14.4%.đủngthứ hai sau ung thưgan.‘5

1.2 Nguyên nhân và yểu lố nguycơ

-Thuốc lã: Hút thuốc lá dược coi lã yếu lố nguy cư chinh gây ƯTP.11 -Tuổi:ƯTPhay gặp ớ lira tuòi 35 75 đinh cao ở lứa tuổi 55 65/6 - Giới: Nam nhiều honnừ,ti lộ nam/nữ khoang 6/1.Tụi Việt Nam ti lộ này lã 4/1.56 i:

-Các yen tố nguy cơ khác có liên quanden ung thư phôi như mẳc các bệnh phối mạn tinh (COPD lao phối, các chần thương xơsẹo phối), lien sư mắc bênh ung thư.liềnsứgia đinh có ngườimắcƯTP.6

-ònhiễm mõi trường:Cácbụi amiante berylli.radonkinbị hít vàophổi làmtảngnguycơmắcUTP Sựtiếp xúc với niken crom, sắt.thạch tin than, nhựa, khi dốt dầu mõ khói động cơdiczcn hức xạ ion hóa cùng góp phần lãmtảng nguy cơ gây bệnh.6 nB

1.3 Triệu chứng lâm sàngvà cận lâm sàng

Chân đoánƯTP dựa vào cáctriệuchửnglàmsàng, cận làmsàng và giái phẫubệnh/6101415

1.3.1.Triệnchừng lâm sàng

a Các triệu chứng do xâm lấn tại chỏ, tại vùng: Liên quan tấc nghẽn đường hôhap, thâm nhiễm nhu mó phôi vã xám lấncáccấu trúc làncận như thành ngực,mạchmáulớn và cáctạngxungquanh.

-Ho: Lảtriẹu chứng hay gập ơ người bộnh ƯTP ơ hâu hetcáctrường họp không dược diều trị khói bằng diều trị thông thường Ho trong UTP có the liên quan den nhiêuycu to bao gom u trung tâm viêm phôi lac nghèn, nhiêu tônthương và tràn dịch màng phôi.

- Ho ra máu: Ho mâu trong ƯTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thướng bao gồm ho dòm làn it máu triệu chửng thường dai dang hoặc tái diễn Có trường hợp cô thê ho máu đột ngột với số lượng lớn (ho mâu sét đánh), bệnhnhân dề đi vào tinh trạngsuyhô hấp và tư vong nếu không dược cấp cửu kịpthời.

- Đau ngực: Là triệu chứng thườnggặp có thố xay ra ơ ƯTPgiai đoạn sớm mã khôngcó xâm lấn mãngphôi, thành ngựchoặc trung thất Thường người bộnhđaucùng bèn có tôn thương u.

- Khó thớ: Lã triệu chửng khá thường gập Các nguyên nhàn gây khó thờ ớ người bệnh ƯTP bao gom: khỏi u gãylac nghen khi quán, phe quan gốc do tràn dịch mãngphôi, trân dịch màng ngoài tim hoặc người bệnh cô bệnh phôitắc nghèn mạn tinh kemtheo.

- Hộichứngnhiễm trúng phế quan- phối: Viêm phôi, áp xe phôi xuất hiệnsau chỏ hẹp phế quandokhốiu Khốiu chèn épkhi phe quangâyứ dụng dòm dài làmtảng kha nângnhièm trùng, bên cạnh dókhicó viêm phôi, ảp xe phôi, việc dẫn lưu dòm mủ bị han chế.

Những biêuhiệncuabệnhtiểntrièntạichồ:

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chu trên: Với các dấu hiệu khỏ thơ nhứcdầu,chóngmật lim mặt phú áo khoác,tìnhmạch cô nôi

- Triệu chứng chẽn ép ihựcquan: Khónuốt hoặc nuôiđaulãng dần do khối u hoặchạch chèn épthựcquan.

- Triệuchứng chèn ép thầnkinh:

+ Chen ép thần kinh quật ngược thanh quan trái: Nói khàn,giọng dõi rnấttiếng.

+ Chèn ép thần kinhgiao cam cô: Dồng tử co lại khe mắtnho, mắt lòm sâu lãm mi mắt như sụp xuồng, gò mả do lèn bẽn tôn thương (Hội chửng Claude Bernard Homer).

+ Chén épthầnkinhgiaocámlưng:Tângtiềt mồ hói mộtbên + Chen ép thầnkinhphếvị: Hồi hộp trống ngực.

+ Chèn épthầnkinhhoành: Nấc khó thờ doliệtcơhoành.

+ Chèn ẽp dám rối thần kinhcánh tay: Đau vai lan ra mặt trong cánh tay có rỗiloạncamgiácdokhối u Ư dinh phối(hộichửng Pancoast Tobias).

- Trân dịch màng phối - Trân dịch mãng ngoài lim.

- Chén ẽp ống ngực: Gây trândườngchắp mãng phôi, cóthêkẽmtheo phù cánh tay trái hoặc tràndường chắp õbụng.

b Các hộichứngcận u: - Các hộichimgnộitiết:

+ Hộichứngtảngtiết ADH (hội chứng Schwartz Banter): Giam natri trong máu giam áp lực thâm thấu máu nalri niệu bình thường hoặc tàng, áp lục thâm thấuniệu tâng, không có suy thậnhoặc tuyến thượngthận.

+ Hội chửng Cushing lien tricn nhanh dokhối u bài tiết ra chắt có hoạt tinh giónghormonACTH.

+ Tângcalci huyct không do di cán.

- Bệnh xưưng (hội chứng Pierre Marie):Ngón tay dùi trống, sưng đau các khớp nhó nhờ và đau dọc cảcxươngdài.

- Cáchộichứngthận: Viêm cầu thận, hội chứng thậnhư.

- Huyết học: Thiếu mâu lãng bạch cầu ái loan, huyết khối, ban xuất huyết giam tiếu cầu.

c Các triệuchứngdo di cán:

-Di cản nào: Biêu hiện cứa di càn nào da dụng tùy thuộc vị tri lốn thường và mứcdộ phũ nào Ngườibệnh có thebiêuhiệnđaudầu nôn buồn nón.co giật, lú lần.yêu liệt, hôn mè

-Dicảnxương: Biêu hiệnbao gồm dau.hạn chế vận dộng - Chèn ép tuy sống: Tê bì yếu chi,rốiloạn cơ tròn -Dicángan.tuyến thượng thận và hạch ôbụng - Các vị trí di cánkhác:Cóthế gặp di cănphần mem

d Các triệuchứngtoànthân bao gồm: sốt sút cân chán ăn.mệt moi Cáctriệuchứnglâmsángcua UTP thường không mang tinhđặchiệumá chi có ý nghía định hướng cho chan đoản.

1.3.2 Cảc phưưnỊỊ phápcận lùm sùnga Chân lỉoán hình ánh

X quang ngực thang, nghiêng

Chụp X-quang lồng ngực lã kỳ thuật thường quy được sư dựng trong chân đoảnƯTP Hình anh chụp X-quang có thể giúp đánh giá xâmlấn cùa tồn thương vàotrung thất, màngphối, mãng tim, đánh giá tinh trạng hạch trong trung that vàrốn phôi hai bên Tồn thương là một khối hay nhiềukhối, một bẽn phổi haycahaibên phối, đánhgiácác di căn xương.6

- Chụpcấtlóp vi tính (Computed Tomography - CT)

Chụpcất lớp vi tính (CLVT) nhảm đánh giá tinh trạng khối u nguyên phát, tinhtrạng di cănhạchvà di cănxa: Phôi dổi bên gan thượng thận nào.

Hình L3.Dánhgiá khơi u phơitrên phim chụpcấtlớpvitính 16

Hình anh gợi ý tôn thương phôi ác tinh lã khối không rò ranhgiới với xung quanh, bờtua gai hình ánh phế quán chứa khi hình ánh giá hang với trung tảin sánghayhang cỏ thànhdày trên 15 min CLVT còn đóng vai trò hướng dàn sinh thiết xuyên thành ngực lấy bệnh phàm làm xét nghiệm giai phẫubệnh.15’1

-Chụpcộnghường từ (MRI)

Hìnhì.4 Dành ỊỊÌá tồn thưtmỵ di cũnnão trên MRI '6

Chụpcộnghương từ - MRI cho phépphát hiện di cân nào xác định vị tri số lượng, kích thước tôn thương với dộ nhạy cao MRI còn dóngvai trò trong việc pháthiện tòn thương cột sống vàcác vị trikhác Ngoài ra phương pháp này còn giúp đánhgiá hạch rốn phôi và trung thất ờ những bệnh nhãn mã CLVT không rõràng, có chổngchi đjnh tiêm thuốc cán quang, phàn biệt khốiunẳm trong vùng phôixẹp.xác định vị trí sinh thiết.‘ố

- Y học hạt nhân trong chẩn đoán ung thư phối

+ PET/CT: Giúp chân đoán rất sớmcácthương tôn khichúngdangờ giai đoạnroi loạn chuyên hóaơ mức tế bão,với độ nhạy và độ dậc hiệucao

hơn những phương pháp chân đoán hinh anh khác, trừ tòn thương não Độ chinh xác cua PET/CTcũng hơnhân các phương pháp khác trong việc phái hiện hạch di cản < 1.5 cm.PET/CTcòn giúp chân đoánphânbiệtgiừakhóiu (tâng chuyền hóa FDG) vàtồ chức xẹp phối (không lãng), tôn thươngu còn lại sau điều trị phân biệt tôn thương u chưa được diều trị ôn định hay tốn thươngxơhóa còn lạisaudiềutrị.ls 19

+ Xạ hình xương:Giúp đánhgiátoàn bộ hộ thống xương cùa cơthe tình trạng di cânxương.

b Các phương pháp thủm dờxâmnhậplẩybệnhphẩm

- Nộisoi phế quân ống mềm: Giúp xác định vị tri lốnthươngtréncày phế quan dướidạngu sùi hoặc loét, chít hẹp, thâm nhiễm Qua nội soi có thê tiên hành chai rửa niêm mạc phế quan làm xét nghiệm lể bão học bàn chai, sinh thiết khối u sinh thiết kim nho xuyên thánh phế quan lãm chân đoán mô bệnh học với độ nhạy, dộ dặc hiệu cao lum chụp CLVT Nhược diêm cua nội soi lã với nhừng khơi u ờ ngoại vi cua phôi, ốngsoi không thê tiếp cậndượcnêngiá trị chân đoán thấp, chi dạt50 60%.15

Nộisoisiêu ảm: Nộisoi có siêu âm dẫndườnggiúp sinh thiết chinhxác cáchạchtrung thất, cungcapbang chứng dànhgiãcác di cânhạch.Phươngpháp nãycùnggiúpxác định sự xâmkincuakhối u vàotim.cácmạchmáu kill,máng phôi,các di cánxa đền gan.lách, dạ dãy vã cáchạch bụng.15

-Sinhthiết xuyênthành ngực dưới hướng dẫn của chụp CLVT Có thể lien hãnh dược với hầu het các khối u ơ phôi, đặc biệt những khối u ớ ngoại vi nhữngvị tri mà nội soi phe quán không quan sát tới sinh thiết lấybệnhphẩmlàmxét nghiệm mỏ bệnhhọc.15

-Sinh thiết hạch cồ hoặc vị trí di cản: Trong các trường hợp bệnh nhãn có di càn hạch thượngđòn dicăn phân mem hoặc di cân xương có thêcânnhác sinh thiềl vị tri di cân nếu thuận lợi dặc biệt trong trường hợp có di cân hạch thượngđôn mả không cần phai sinh thiếttôn thương phôi Bệnh phẩm tại vị tri di cân cỏ thè làm xét nghiệm dột biền gcn như bệnh phàm u nguyên phát.

- Cell-block dịch mãng phôi, dịch màng tim dược thực hiện trong trườnghợpbệnhnhãn có tràn dịch mãng phôi hoặc tràn dịch màng ngoài tim

c.Các chut chidietfl khoi II và xètnghiệm khác

- Cãc chấtchi diêm khối u:

+ CEA (Carcino Embryonic Antigen): Trong ƯTP, CEA thường tăng Nghiên CÚMcho thấy hàmlượng CHA tảngcó sự khác biệtgiừagiaiđoạn I và III.những BN có nồngdộ CEA tăng caotrước phàn thuật thì có tiên lượng xắu dặc biệt lã ƯTBM tuyến?’

+ see(Squamous Cell Carcinoma): Độ nhạy cua see trong UTP không cao từ25 - 60% và rấtthấp ơ UTBM tuyến cua phổi (<5%).21 “

+ Cyfra 21-1 (Fragmens ofCytokeratin 19): Độ nhạy cua Cyfra 21-1 dạt từ 55 - 83% tùy theo tùng tip mòbệnhhọcvàkíchthướckhóiu?1

- Xét nghiệm khác: Các xẽt nghiệm thăm dò chức năng hô hấp chức năng gan thận, huyết học.timmạch

1.4 Chẩn đoán ung thư phổi

1.4.ỉ.Chân doủnmôbệnhhọc

Môbệnh học làtiêu chuân vàng không thê thiếutrong chân doán xác định bệnh ung thư Phân loại tip mỏ bệnhhọc giúp đặt ra chiên lược điềutrị vã tiên lượng bệnh Chânđoán mò bệnhhọc ung thư phôi chu yếu dựatheo phânloạiWHO2015:4

-ƯTBMvaychiêmty lệ25%- 30%.đượcchia tliành các tip sừng hóa không sùng hóa.dạngdáy.tiềnxâmnhập.

- ƯTBM tuyền: lã tip ung thưgặp nhiều nhất trong ƯTP(chiếm40%) - UTBMtể bào lỏn: hỏa mò miền dịch có vai trò quan trọngkhi phân loại tip ung thư nảy.

- ƯTBM tuyến - vay: khi có bàng chúng chắc chắn cùa biệt hóa váyvã tuyến dược tim thầy trong cũng một khổi u với khối lượng gần bang nhau, mỗi loại chiếm ít nhắt 10% toànbộ khối u.

- ƯTBM tể bào nhò: chiếm tỳ lộ khoang 10- 12% gồm loại tó hợp vã ungthưthẩn kinh nội tiết.

Năm 2021 Tổ chửc y tế thế giới (WHO) dà có ban cập nhật mới VC mô bệnh học trong UTPKTBN Dựa trên nguyêntắc vần là sư dụnghĩnhthái hục dầu tiên,đượchỏtrợbớihỏa mỏ miền dịch và sau dó lã cáckỷ thuật phàn từ.So với nám 2015 người la dặcbiệt chú trọng den việc sử dụng hóa mò miền dịch dế phân loạigiai phẫu bệnh thi nám2021 tập trung nhiều lum vào nhừng tiềnbộ về bệnh họcphân tir trẽn tấtcácác loại khối u.

ỉ.4.2 Chân doángiaiđoạn

Chân đoán giaidoạnđược dựa trên phân loạiTNM lần thứX cua Hiệp hội ungthưIloa Kỳ (AJCC) phụ lục II.

Báng 1.1 Phângiaiđoạnbệnh UTPKTBX theo AJCCphiên bán8 '

T4 nót Uhic thút, cúniỉ biaIHaHIaIIIBnif

1.5 Diềutrị ung thư phổi không tếbàonhô

1.5 ì Các phưưng phápđiềntrị

1.5.1.1 Phẫu thuật

Dược chi định cho những bệnh nhân ƯTPgiaiđoạnsớm có chức nâng tim mạch, hô hấp trong giới hạn cho phép và không có bệnh nội khoa phối hợp nậng?

1.5.1.2 Xụtrị

Dược sư dụngvới một sổ mụcđích như xạ trị triệt căn điều trị bốtrợ sau phẫuthuật, xạ trị triệu chửngchống chèn ép.tắcnghẽn:xạ giam đau:điểu trị và dự phỏng di cản não Xạ trị dơn thuần hoặc phoi hợp với hóa chất, cỏ thehóaxạtrịtuần tự hay hóa xạ trị đồngthời.

Neunhư xạ trị cỏ tinh chất tạichồ lại vùng thihóa trị là phương pháp điềutrị toànthân, cỏ thê sư dụngdim hỏa trị liệuhoặc đa hóa trị liệu Hóatrị cỏ thê sư dụng trước mổ (tân bò trợ), sau mô (bô trợ); hóa xạ trị đong thời Iriộl càn ớgiaiđoạnbệnh tiến triên tại vùng lìoậc hóa chất triệuchứngớgiai

Điềutrị nhấm trúng đíchphân tư lã hườngpháttricnmói trong diềutộ ungthư phối hiện nay.

-Các thuốc trọng lượngphàn tứ nhô:

+ Các thuốc ức chế tyrosine kinasecùathụ thêyếutố phát triển biêu mỏ (EGFR-TKls) được chi định cho bệnh nhãn UTPKTBN giaiđoạn tiếnxa có dột biếnEGFR Các the hẻ thuốc EGFR-TKỈShiệnnaybaogom:

Erlotinib,gefninib(the hệ 1): Được chi dịnh trong điều trị bước 1,2và diềutrịduytri.

Afatinib, daconútinib(thế hộ 2): Là chất ức che khôngthuận nghịch EGFR HER-2, HER-4; hiệu quá trong diều trị các trường hợp có dột biến EGFR thườnggặp,cácdộtbiểnhiềm,độtbiểnkép.

Osimertinib (thề hộ 3): Được chi định trong diều trị bước I diều trị bố trợ sau phẫuthuật, trêncácBN có đột biềnEGFRthườnggặp dột biềnhiếm, dộtbiếnkép những trường hợp cỏ dột biến kháng thuốc T790M.

+ Các thuốc ức chề trọnglượng phân tư nho có dich là ALK và MET (crizotinib ceritinib.alectinib): Được chi định trong điều trị UTPKTBN giai đoạnmuộn có chuyên, dáođoạnALK.

-Các thuốc kháng thế dơn dòng:

Bcvacizumabphối hợp vớipaclitaxel/carboplatin: Chi định trongđiều trịUTPKTBN không phaibiểu mõ vay không phẫu thuật được, bệnhtiềnxa táiphátvà di căn ■!0:4“'

ỉ.5.1.5 Miendịchliêupháp

Cơ sơ cua phương pháp nãy là ửc chế một haynhiều yếu tố gây kim hàm hệ thong miềndịch tự nhiên của cơthè chông lại tebàoungthư Khi hệ thongmiễndịchdượcgiai kimhàm sè hoãn thànhchu kỳchếttế bào dẫn den sự chết cua te bào ung thư.

ửc chế “trạm kiêm soát" trên tế bão T điêu hòa đáp ứng miền dịch, nhờdỏkhôi phụcđáp ứng miền dịch với te bào ungthư bao gôm khángthê

kháng thụ the chết theochương trinh 1 (PD-1) kháng the khángvới các yếu tố thúcdầy quá trinh chết theo chương trinh (PD-LI) vãkhángthể kháng với CTLA-4 trên bề mặt tế bào T.

Các thuốc thườngdược sư dụngtrong diều trị ungthưphối gồm có ửc chế PD-i (nivolumab, pembrolizumab), ức chế PD-L1 (atezolizumab) Durvalumabcóđíchlà PD*L1 dược sư dụng trong diềutrị cung cố sau hóaxạ trị dồng thời Ipilimumab có dich là CTLA-4, có the dược dùng củng nivolumab có hoặc không hóa trị di kẽm trongđiều trị ung thư phôigiaidoạn liềntriểntại vùng hoặc di cản xa s':

1.5.2.ĐiềntrịVTPKTBy theo ỊỊÌaidogn

Các phương pháp điểu trị chinh là phẫu thuật, xạ trị và các phương phápdiềutrịloàn thân, bao gồm hòa trị diều trị đích, diềutrị miền dịch, trong dó diều trị bảng phần thuật là phương pháp mang lại kết quá tốt nhất Tuy nhiên,trên thục tế chì khoang 25%bệnh nhàn den viện ớ giai đoạn còn kha nângphẫu thuật đưọc Phương pháp nhắm trúng đích làchiên lược hiệu quá trong diều trị ƯTPKTBNgiaiđoạnmuộnhiệnnay ■ “

- Giai đoạn I:

Cắt thùy phối vã vét hạch hệ thống là diềutrị chuấn cho người bệnhgiai đoạnnày giúp tăng thin gian sồng thêm, giam týlệtáiphát tại chồ di căn xa Cỏthêdiềutrịhóa chất bỗtrợ dổi với giai đoạn IB có u > 4 cm Xạ trị đơn thuần liều cao có thê sưdụngcho những bệnh nhângiaiđoạn I không có kha năngphẫu thuậtvà bệnhnhãn cao tuổi giúp cai thiện dáng kế thờigian sống thêm cho bệnhnhàn.

- Giai đoạuII:

Phương pháp điều trị chinh vần là phau thuật Hóa chất bỗ trợ được chứngminh có hiệu quá giúp cai thiện thời gian sốngthêmvã dự phòng tái phát Xạ trị hậu phẫu thường được chi định trong giaiđoạnnày Với cácbệnh nhânkhông côn khanàngphầu thuật, hóa xạ trị giúp cái thiện thờigiansổng thêm cho bệnhnhãn.

- Giai (loạnIII:

+ Giaiđoạn IIIA mổ dược:

Phản thuật được chi định với nhỏm BN có thếphẫu thuật hiệt cân sau dó diều trị hóa chất vã xạ trị bổ trợ Vai tròcua hóa chất tân bố trợ dược chứngminh qua các thư nghiệm lãm sàng giúp giam kích thước utạothuận lợichophẫu thuật, tiêu diệt các vi di cánsớm.cai thiện thờigian sống thêm.

+ Giaiđoạn III không mô được:

Hóa xạ trị là điềutrị chuấn vói nhóm BN giai đoạnnày giúp caithiện thờigian sống thêm Hóa xạ dồng thời giúp cái thiện thờigian sống thêm toàn bộnhiều him so vói hỏa xạ tuần tự tuy nhiênlại cỏ tác dụngkhông mong muốnnhiềuhơn Xạtrị đơn thuần dượcchi định khi bệnh nhân không điềutrị dượchỏachất, giúp cái thiện triệu chửng nhưđau khantiếng, ho máu chèn ép tĩnh mạchchutrẽn

Cỏ thêdiều trị cung cố bảng durvalumab I nămsau khi bệnh đáp ứng với hóa xụdồng thin.

- Giai đognIV:

Làgiaiđoạnưu tiên chocácdiềutrịtoànthânnhưhóa trị các thuốc dien trịđích hay miền dịchlieupháp tùy theo kểt quaxétnghiệmphântư cua khói u Với nhũngbệnh nhàn cô đột biển EGFR nhạy thuốc sê ưu tiên dũngcác EGFR-TKIs Neu không có đột biếncác gen EGFR ALK,ROS1 hay bộc lộ PD-LI, thường phương án hóa trị đơn thuần hayhóa trị kềt họp các thuổc khangthe dơn dõng, thuốc mien dịchsèđượcchi định Ngoài ra còn tùy theo thêtrạng, nguyện vọng ngườibệnh vã diều kiện lảnh tế đi kèm 10

1.6 Thụ the yểu tổ phát triển biểu mô EGFR

EGFRlãmộtnhóm protein có chửc nâng thụ thê mãng nầm trên màng te bão cỏ nguồn góc biêumỏ.trungmỏ và thẩn kinh, dượcpháthiện dầu tiên bơi Carpenter và csnám 1978.Ớtếbào binh thường, sự hoạt hóa cua EGFR cần thiết cho nhiều chức nângquan trọng như quá trinh tâng sinh vàbiệt hóa tebào Hoạtdộng bất thưởng EGFR (bộc lộ quámức thụ the.khuếch dại gen hay đột bicn gen) sẽđảntới Sự tãng sinh bất thường hayãc tinhhỏa tếbão kétquagây ra bệnhung thư/ 5

1.6.1.Dộtbiển EGER

Vùng tyrosine tương ứng với cxon 18 đền exon 21 Đột biến EGFR nầm trên 4 exon này Khoang 10 - 60%người bệnhUTPKTBN có đột biến ơ exon 18-21 cua gen EGFR trong dó thường gặp dột biến trên exon 19 vã exon 21 Ca haidộtbiềnnày chiêm đến 85-90% cácdột biến, dều dần tới hoạt hoáchuỗi tyrosinekinase dai đãng vã kéo dài dần tới tângsinh, xâm lấn di căn vãừc chế quá trinhchếtcua tế bào.26 25

Độtbion EGFR tạora protein EGFR có ái lực mạnh với thuốc diều trị dich do dóbệnhnhân UTPKTBN mang dột biến gen EGFR thườngdáp ứng tốt với thuốc diều trị EGFR-TKIs Đột biến gen EGFR chiếm tý lệ cao ờ nhóm người không hút thuốc lá ơ nhóm ung thư biêu môtuyểnso với các phânnhóm mô bệnhhọc khác cua UTPKTBN.ơnừ giới so vớinam giới và ơ nhómbệnhnhãn Châu Á so vớicácchúngtộckhác.

Hình 1.6 Cácliana ^ột toil’" K<™ EGER quyết định tínhdủp ứng vời các

Cácdừliệunghiên cửu còn cho thẩy có sự khác biệt VC kcl qua đáp ứng diều trịgiừaBN mang các dạng dột biểnEGFR khác nhau.Giátrị tiênlượng dáp ứng thuốc EGFR-TKIs của các dột biến nhạy cam thuốc trên cxon 19

(Del19) vàexon21 (L858R) dã đượcxác dinh BN vói nhữngdộlbiển này có dãp ững lồl hơndáng kề khi dược diều trị bang erlotinib, geíìtinib atầlinib Dột biềnđáp ứng với thuốc côn tim thấy trên cácdộtbiến diêm cua exon 21 (L861Ọ) vãexon 18 (G7I9X) Riêng dột biển EGFR T790M thường di kẽm với kháng các thuốc TKIs chiêm khoang 50% nguyên nhàn bệnh tiến triển sau dápứngvờierlotinib, gcíìtínib afatinib.” 08

1.6.2.Khácnhau giữa (lộtbiếnDel19 và (lộtbiểnthay thể L858R cxon 21

Các dột bicn EGFR phòbiến trên lãmsàng bao gồm dột biển mất đoạn Del 19(45%) vàdột biếnthay the cxon21 L858R (40%) Các dột biến không thườnggặp khácchiếm khoang 15% như G7I9X ờ exon 18 (3%) L861Qờ exon 21 (2%) Mặc đủ đều lã cãc dột biến nhạy thuốc thường gập nhưng Del19 và LS58R có nhùng khác biệtnhắt định và giã trịtiênlượngkhácnhau Qua một số ngỉùẻncứulâmsàng Del 19 có xuthế tốt hơn ve dâp ứngdiềutrị trung vị PFS vã OS.Giaithích cho diềunàycóthêdo một sỗ nguyênnhânsau.

FGFR kiêu hnnna ílâ uí ■ — liclív

Dạng khống hoạt (lộng

Hình 1.7.Cẩu trúccùaphântir EGFR ’' '

về cấu trúc sinh học, chuỗi xoan aC cua Del19 có cấu trúc hướng vào trong vói chuyền dộng hạn chế nén ổn định hơn so với L85SR.từdó giúp liên kết vững chắc, tâng hiệu qua điềutrị với các thuốc EGFR-TKIs có thê bị ức che ờ lieu EGFR-TKIs thắphơn Vị tri dột biến Del 19nằmtrong khoang gắn kết ATP cua EGFR kinase dẫn den độ nhạy cao hơn với các thuốcEGFR- TKIs so với LS58R với vị trinầm xa khoang gân kết.

Onx kM<x ho*! động o»ng *0*' ding

Hilt IIl.s. 17 trikhoanggắn kct Clia Del 19 và 1.858RĨ6‘ĨS

Bẽn cạnh đó,qua một số dừ liệu nghiêncún.tý lộ xuất hiện đột biến kháng thử phát T790M cỏ xu the cao hơn ở bệnh nhân có đột biển mất đoạn exon 19 Do vậy sau kháng các thuốc EGFR-TKIs thehệ 1 2 với T790M dương tinh,ngườibệnhsẽ có cơ hội sưdụng tiếp EGFR-TKI thể hộ 3osimertinib giúp kẽodãi hiệu qua điềutrị.

NHOM DỘI BIẾN L3S8R

NHỎM ĐỘT BIÉN DEL19

Hình 1.9.Tỳ lộ xua!hiện dột hiểnkháng thuồc giữa 2loaidộtbiển * 5

Ngoài ra L858R có li lệ xuầl hiện dột bicn kép nhiêu hơn Del19 (19.5% so với4.7%-Bang 1.2), gánhnặngkhối u (TMB) lớn hơn Dày đều lã những yếu lố tiênlượngđápứng kém ’: ỉS

Run}*1.2 Tầnsuất xuất hiện đột biển kép ;: :'

Nguyên nhânphôbiền nhất gáy đề kháng các thuốc EGFR-TKIs dược xác định làdo xuất hiện đột biến tại chinh phàn tư EGFR, dó là dột biết) T790M Đột biến nàychiếmkhoang 40-55% các trưởnghọp Cơchế kháng thuốc T790M là do Sự thay dối cấu trúc Threonin thành Methionin gảy biến dối vị tri tương tác cua vũng kinase, ức chế hoãn toàn sựbám dinh cua cac thuốc EGFR-TKIs với tyrosine kinase Bẽn cạnh dó dột biến T790M còn khôi phục lại ái lục cùa vùng kinase với ATP trongkin làm giam ái lực với EGFR-TK1S từđó gây nên tinh trạng kháng thuốc Đê tiếp tục duy tri hiệu qua diều trị các trường hợp nãy được khuyến cáo diều trị ticp Vin thuốc EGFR-TKI the hộ 3 osimertinib.”-5®

Hilt It 1.10 Cliche gây khángthuồccủa dột biến 7790)7'

1.6.4.Cơchềtácdụngcũathuốc EGFR-7K1S

TKJt canh tranh vói ATP (Ào VÀO vùng tyroỉinrkmaie -4 n**n•V phosphoryl hóa -> lác chi dỉn truyền tín hitu nd« bAo

Hình 1.11.Cơchếtácdụngcùathuốc EGFR-7K1S

Bangcách khoả các receptor hay cãc protein dẫn truyền tin hiệu, các thuốc diềutrị nhắm trúng đíchphàn tư đã ức chế con dường phát tricn tế bào.

CácEGFR-TKIs sc Irani) chấp vị tri gắnATP vàovùng tyrosine kinase, dan tới ngân sự phosphoryl hoá daidãng gây ức chế dần truyền nộibào làn)gian) táng sinh,gian)bám dinh, xâm lan và di càn tảngquá trinh tebào chét theo chu trinh.

1.6.5.Càc phương pháp phát hiện dột biến

Hiện nay.rẩt nhiều kỳ thuật sinh học phân tư giúp xác dịnh đột biến genEGFR dàdirợcxâydựng vã pháttriềndựatrêncơ sớ tý lộ tề bâo ungthư trong mỏ phân tích Một số nhưkỳ thuật hayđược áp dụng gồm giai trinh lự gcn kỳ thuật phàn lich đa hình thãi chiều dài phân đoạn giói hạn (PCR- RFLP).kỳthuật phàntích cẩutrúc da hình thái chuồi dim kỳ thuậtreal-time PCR dựa trên còng nghệ Scorpion-ARMS kỳ thuật real-time PCR sứ dụng đoạndò TaqMan kỳ thuật sẳcký long caoáp biến tinh một phần, kỳthuật SMAP Bệnhphàmsứ dụng làm xét nghiệm đột biềngen tốt nhất làbệnh phàm mô tươi, cổ định bang formol trung tinh, thời gian cố định bệnh phàm dưới 30 phút Ngoái ra có thê lãm xẽt nghiệm trẽn mầu huyết thanh, bệnhphảmblocktề bào?9

Mâu té bào họcMâu huyét tương

LA lựa Chộn tót vi cứ tính khi thi đâng On cậy và It xâm tin' •

Kỳ thuật giãitrinh tựgen

Hình1.13 Giãi trìnhtự gen thể hỷ mớiNGS*9

Hiện có nhiều kỳ thuật khác nhau như giài trình tự trực licp (sanger sequencing), giai trinh lự pyro (pyrosequencing) và giai trinh lự the hệ mới (Next generation sequencing - NGS) Tuy nhiên, dù phưong pháp nào thi chúng đều dựatrẽn nguyên tấc chung: Đoạn DNA cần giái trinh tụdược sử dụng nhưtrinh tự mẫuchophánứnggiáitrinhtựbắt dầu từ vị trí gẩn mồi Kỹ thuậtnày được xcm là kỳ thuậtlổt nhắt dê khaosátcác dột biến trên EG1R do lính da dạngcũadộtbiến Tùytheo loại kỳ thuật sừ dụng, yêu cầu te bào u có thế từ I - 25% Phươngphápnàycómột số ưu điềm như độ nhạy cao, giúp phát hiện ca các dột biến dà biết và dột biến chưabiết, tuy vậynhược diêm bao gồm giã thành vàthòigianthựchiện kéo dài.

A'ỹthuâtReal - time PGR

Kỹ thuật Real - tune PCR (ARM Scopion Allele Specific PCR Clamp Catridge) Scorpion ARMS (Scorpion-Amplification Refractory mutation System)là một trong sổ những kỳ thuật dược co quanquan lý Y Dược Châu /\u và I loaKỳ cắp phépcôngnhậnđạttiêuchuânứng dụng trong lâm sàng.

Kỳ thuật này kết hợp dược kỳ thuật khuyểchđại dặc hiệu alen đột biến (ARM) vã công nghệ Scorpion trong phan ứng real-time PCRđè phát hiện đột biến Vi vậy kỳ thuật cho phépkhuycchdại một trinh tự độtbiênngayca

khi alen đột biếndờ có tý lộ rất nho (1%) trong tòng số sợi khuôn DNA.Một số nhược diem cùa phươngphápnàylàchi dùng dè phát hiệncác dột biếndà biết, độnhạykémhoncáckỹ thuật giai trinh tự gen NGS ?9

Hình ỉ.14 Kỳ thuật real-time PCR 9

1.7 Hiệu qua cácthuốc EGFR-TKIs trong diềutrịbước 1 VTPKTBN Việc pháthiện dột bicn gen EGFR và các thuốc EGFR-TK!s dà mora I hướng di mới trong diềutrị UTPKTBN Một loạtcácthư nghiệm lâmsáng sư dụng EGFR-TKIscảc thế hệđược liến hãnh trên sốlượng lớn bệnh nhân dà đem lại hiệuquaròrệt về ly lẽ dápứngvã song thêm bệnh không liếntriềnso vói hóa chất truyền thống.40

Phát hiện đột biến EGFR mờ ra hướng mới trong điềutr|

ung thưphôi không té bào nhò

Ilinh 1.15.Sự ra ười các thuốc EGER-TKls

1.7.1.Cácthuồc EGFR-TKls the hệ 1: Erlotinib vàGe/ĩtinib

Erlotinib dà đượcchứngminh có hiệuqua so với hóa chất trong điều trị bước I UTPKTBN giai đoạn muộn có đột bicn EGFR qua các thư nghiệm làmsàngpha 111tụi Châu Á và Châu Âu.

Nghiên cứu OPTIMAL được thực hiện tại Châu Ătrên 154 bệnh nhân UTPKTBN giaidoạn I1IB-IV có dột biến gen EGER Các BNđược chia ngẫu nhiên theo tỳlộ 1:1 dùng erlotinib hoặc gemcitabine kết hợp vớicarboplatin Kết quanghiên cứu cho thầy, diều trị bảng erlotinib cai thiện tý lộ sổng thêm bệnh không tiến trièn sovói hóa trị (13,1 so với 4,6 tháng HR 0.16 KTC 95%0.10-0,26) Tương tự, týlộ dáp img khách quan cùng dược cai thiện ờ nhómdieutrịerlotinib so với nhómđiều trị hóa chát (83% so với 36%).Mậc dù vậy thời gian sống thêm toàn bộ ớ 2 nhóm bệnh nhàn dùng erlotinib và hóa trị không có sự khác biệtdangkê(22,8 so với27,2 tháng 1IR 1.19 KTC 95% 0.83-1.71).40

Nghiên cứu EƯRTAC thực hiện tại Châu Ảu trên 174 bệnh nhân ƯTPKTBN giai đoạn IIIB-IV được chia thành 2 nhóm ngẫu nhiên điều trị erlotinibhoặc hóa trị liệu vớibộ dôi platinum (phác dỗhóa chatcisplatinkết họpvớidocetaxel hoặc gemcitabine) Carboplatin kct họpvớidocetaxel hoặc gemcitabine dot với cãc BNkhôngdungnạpdược cisplatin Thời gian sống thêm bệnh không lien tricn cao hơn ơ nhómdiều trị với erlotinib so với hóa trị liệu (9.7 so với 5.2 tháng HR 0.37 KTC 95% 0.25-0.54) Kct qua cùng cho thay không cósự khác biệt về song thêm toàn bộ giữa 2 nhóm(19.3 so với 19,5 tháng HR 1.04 KTC95%0.65-1.68).*

Erlotinib có mật tại Việt Nam từ nám 2008 Tháng 5/2013, thuốc dà dược EDA chàp thuận trong chi dịnh diéu trị bước I ƯTPKTBN giai đoạn tiến xa có dộtbiếnEGFRvàdượcBộYtếViệtNam phê duyệt.

Trong nghiên cứu 1PASS gelĩtinib dược so sánh với hóa tộtrẽn những bệnh nhân ƯTPKTBN giai đoạn tiến xa 1217 người bệnh được phân chia

ngầu nhiên điềutrịgcíitinib hoặc paclitaxel kết hợp carboplatin Tấtca đểulà người Châu Ả mó bệnh hục ung thưbiêu mô tuyến và không hút thuốc hoặc it hút thuoc Đốivớitoàn bộ bệnh nhân, tý lộ song thêm bệnh không ticnthen tốt lum đáng kè với gefitinib so vớihóa trị liệu (PI S 12 tháng lã 24.9% so vói 6.7% IIR 0.74) Sự khác biệt về OS không cóỷ nghĩa thống kê (trung vị 1S.8 so với 17.4 tháng HR 0.90 KTC 95% 0.79-1.02) Kct qua phụthuộc hoàn toàn vào tinhtrạng đột biển gen EGFR Đối với nhữngtrường hợp có đột biến, tỳ lộ sống thêm không tiến triền được kéo dài dáng kè với gcfitinib so với paclitaxel kct hợpcarboplatin (trung vị 9.5 so với 6.3 tháng IIR 0.48) sống thêm toànbộkhôngkhácbiệt giìra 2 nhóm (trung vị 22 tháng ở cahainhóm.HR 1.00) Dối với nhùngngười bệnhkhôngcỏ đột bicn gen EGFR tý lộ sốngthêm bệnh khôngtiếntriên ngan hơnđángkê vói gcíìtinib so vớihóatrị (trung vị 1.5 so với 6.5 tháng HR2.85,95%Cl 2.05-3.95) Sựkhácbiệt về OS không có ý nghĩa thốngkê (trung vị 1.2 tháng so với 12.7 tháng,HR 1.18).i:

Nghiêncửu cùa Nhật Bán (WJTOG3405) tiếnhành trên 177 bệnh nhân có dột bicn EGFR được phán ngầu nhiên hoặc uống gcfitinib hoặc hóa trị cisplatin kci hợp docetaxel Thời gian sống bệnh không tiến triển dược kéo dãi ơ nhóm dùng gefitinib so với hóa trị (trung vị 9.2 so với 6.3 tháng HR 0.49), nhưng khác biệt trong thời gian sống còn toàn bộ khôngcó ỷ nghía thống kê (trung vị 27.7 so với26.6 tháng HR 0.90).42

Một nghiên cửu khác với tên gọi NEJSG002 cùng dược liến hành tại Nhật Ban trên 230 BN được thiết kể giống nghiên cửu 1PASS Kct qua ghi nhận nhóm bệnh nhànđiều trị geíìtinib kéo dàiđáng kê thời gian sống thêm không bệnh tiến tricn so với hóa trị liệu(10.8 sovới 5.4 tháng HR0,30).Sự khác biệt về sống còn toàn bộ cùng không có ý nghĩa thốngkê Mộtphản tích đượcxác định trước đókết hợp các yểu tố về thè chất, tinhthầncùngvớisinh hoạt hàng ngày và xà hội nhộn thầy rang BN uổng gcíitinib có chai lượng sống tốt lum nhicu so vớidiềutrịbang hóa trị.4’

Tháng7/2015 gcftlinib đà dượcFDA chấp thuận và Bộ YtểViệtNamphê duyệttrongđiềutribước I UTPKTBN giai đoạnliến xa có đột biển EGFR.

* Sosánhđổi (lầu hiệu quá điềutrịerlotinib và gentiiiib

Một số nghiên cứu dối dầu pha lil dà đượclien hành nham so sánh hiệu qua 2 thuốc trêntrongđiều trị UTPKTBN có độtbiển EGFR.Trongdóphaikê đen nghiêncứu WJOG5I08L, với hon 400bệnhnhân I I P có themôbệnhhọc ung thư biêu mô tuyển, denlừ 63 bệnh viện ờNhật Ban Ket qua chothấy sự khác biệt không có ỷ nghĩa thong kê về trung vị songthêm bệnh không tiến tricn cua nhóm BN sứ dụng gefilinib và erlotinib (6.5 so với 7.5 tháng HR 1.125: 95%CI 0.940-1.347 p^.257).44

Tháng 1/2017, kết qua một thư nghiệm lâm sàng tương lự cùng dược dâng lái trên lạp chi Ung thưhọc Anh quốc Nghiên cữu liền hãnh trên 256 bệnh nhânUTPKTBN giaiđoạn IIIB IV có đột bicn EGFR dược phân làm 2 nhómngầunhiên,diềutrịbước I với một trong hai loại thuốc trên Nghiên cửu cho thấy sự khác biệt không có ý nghía thống kè về trung vị sổng thêm bệnh không liến tricn cuaerlotinib với gefitinib (13.0 so với 10.4 thảng 95%C1 0.62-1.05 p 0.53) tý lộ đáp ứng (56.3% so với 52,3% p 0.53) vã trưngvị sống them toàn bộ (22.9 tháng so với 20.1 tháng.95%CI0.62-1.05 P=O,25).:

1.7.2 Thuốc EGFR- TKIs thế hệ 2

Afatinib là một trong những EGFR-TKls thế hộII thê hiệndượcvaitrò cua minh so với hóa trị liệu ớ cácbệnhnhàn có dột bien EGFR dậc biệi hiệu quá trêncác trưởng hợp mang dộtbiểnhiếm, đột biếnkép Qua 2 thưnghiệm làm sàng LUX-LUNG 3 và LƯX-LƯNO 6 tning vị PFS dại dược lã I l.l thángso với 6.9 tháng PFS lại thờidiêm 12 thánglà 51% so với 21% HR 0.58 KTClã 95%0.43-0.78) trong nghiên cứu LUX-LUNG 3 Các kết qua tương tự cùngđược ghi nhận ớ nghiên cứu LƯX-LƯNG 6 với trung vị PFS ờ nhóm sư dụng afatinib cao hơn so với nhómđiều lộ bằnghóachất (11 tháng so với5.6 tháng) và tươngtựvới tỳ lộ đápứng(67% so với23%).

Nghiên cứu LUX-LUNG 3 dược lien hành Iren 345 bệnh nhàn phàn ngầu nhiên 2 nhóm: uổngafatinibhoặc hỏa trị cisplatin và pemetrexed lập lại mỏi 3 tuần X 6 chu kỳ Kei qua chothấy, trungvị PFS cua nhóm bệnh nhân diềutrị afatinib là 11.1 tháng caohơn so với hỏain là 6.9 tháng (HR là 0.58.