Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày

PHẠM MINH ANH

NGHIÊN CỬU ỦNG DỤNG PHẢN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỤ Bộc Lộ CỦA MỘT SỎ

DẨU ÁN PHÂN rũ TIÊN LƯỢNG TRONG ƯNG THƯ BIÉƯ MÔ DẠ DÀY

LVẶN ẢN TIẾN Sì Y HỌC

HÀ NỘI 2023

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

phạm MINH ANH

NGHIÊN CỨU ÚNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỤ Bộc Lộ CỦA MỘT SỚ

DẨU ÁN PHÂN TỦ TIÊN LƯỢNG TRONG ƯNG THƯ BỈÉƯ MÔ DẠ DÀY

Tòi xin chân thành cam ơn Ban Giám hiệu Phỏng Dào tạo Sau đại học Bộ món Giai phảu bệnh - Trường Dụi học Y Hà Nội Ban Giám đốc bệnh viện Ung bướu Hà Nội Khoa Giai phẫu bệnh - Te bào bệnh viện Ung bướu Hà Nội đà tạo điều kiện thuận lợi và giúp đờ tôi trong quá trinh học tập và hoàn thành luận án.

Tỏi xin trân trọng cam ơn Phó giáo sư Tiến sì Lê Trung Thọ đà tận tinh chi báo hướng dần, dộng viên và giúp đờ tôi trong suốt quá trinh nghiên cứu và hoãn thành luận an.

Tôi xin trân trọng gứi lời cam ơn sâu sẳc đến:

- PGS.TS Tạ Vân Tờ Trương Bộ môn Giai phàn bệnh - Trường Đụi học Y Hà Nội.

- PGS.TS Bin Thi Mỹ Hạnh Phỏ trường Bộ mỏn Giai phản bệnh - Trường Dili học Y Hà Nội.

- PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trương Bộ mòn Giai phần bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội.

- TS Nguyễn Thuỷ I lương, nguyên Phó trưởng Bộ mòn Giai phẫu bệnh - Trưởng Dại học Y Hà Nội.

- Các thày cỏ anh chị đồng nghiệp cùng toàn thể cán bộ trong Bộ môn Giai phẫu bệnh - Trường Dại học Y 1 là Nội đà nhiệt tinh giang dạy và tạo điều kiện thuận ỈỢ1 cho tỏi trong quá trinh học tập tại Bộ mòn.

Tỏi xin trân trọng cam ơn TS Dương Hoàng Hao Trường khoa Giai phẫu bệnh - Te bào - Bệnh viện Ung bướu Há Nội và tập the các bãc sĩ kỳ thuật viên khoa Giãi phẫu bệnh - Te bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đà tạo nhùng diều kiện tốt nhất dé tôi hoàn thành luận án nãy.

không inay bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý đe nghiên cứu và hoãn thành luận án này.

Cuối củng, tòi vò cũng biết ơn và chia sè thành qua nho bẽ này tới cha mẹ, vợ con vã nhưng người thân trong gia đinh đà luôn chia se dộng viên, giúp dờ vã dồng hành cùng tỏi trong cuộc sống, tạo dien kiện tốt nhắt dê tói hoàn thành tổt chương trinh học tập và thục hiện thánh công luận án này.

Hà Nộì ngày 03 tháng 04 nàm 2023

Phạm Minh Anh

Tỏi là: Phạm Minh Anh nghiên cửu sinh khóa 33 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giai phần bệnh vá Pháp y xin cam đoan:

1 Đây là luận án do ban thân tỏi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dàn cúa PGS.TS Lê Trung Thọ.

2 Cõng trinh này không trùng lập với bất kỳ nghiên cứu nào khác đà dược công bổ tại Việt Nam.

3 Các sổ liệu vã thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chinh xác trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chẩp thuận cùa cơ sờ nơi nghiên cứu.

Tỏi xin hoán toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về nhùng cam kểt này.

Hà Nội, ngà)- 03 tháng 04 năm 2023

Người Met cam đoan

Phạm Minh Anh

Chửviềt tất Tiếng Anh Tiếng Việt ABC Avidine Biotine - complex Nhuộm HMMD theo phương

pháp ABC AFP Alpha-fetoprotein

APC Adenomatous Polyposis Coli ARHGAP26 Rho GTPase Activating Protein 26 ARID 1A AT-rich interactive domain-

containing protein 1A ASCO American Society of Clinical

ATP Adenosine tn phosphate BCOR The B-cell lymphoma 6

cagA Cytotoxin-associated gene A ơìũng mang gcn A gây độc tế bào CAP College of American Pathologists

CCND1 gene encodes the cyclin DI CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

CEN17 Centromere of cluomosome 17 Doạn dô centromere cua nhiễm sấc thề 17

CPS Combined positive score Diêm dương tinh kết hợp

DNA Deoxyribonucleic acid Dual-ISH Dual -1» situ Hybridization

Xét nghiệm lai tại chồ gắn hai màu

EGF Epidermal growth factor Yểu tố phát triền biêu bi EGFR Estimated glomerular filtration

Thụ the yếu tố phai triển biêu bi

FISH Fluorescence in situ hybridization

Kỹ thuật lai tại chồ gắn huỳnh quang

HE Hematoxyl in-Eosin

HER2 Human Epidennal Receptor 2 Tliụ thê yểu tố phat triền biểu bi 2

ISH In situ Hybridization Xét nghiệm lai tại chỗ JAK2 Janus kinase 2

MLH1 Muti, protein homolog 1 MMP Matrix metalloproteinase

MƯC6 Gene encodes the mucin 6 protein NCCN National Comprehensive

PAS Periodic acid schiff

PI3K/AKT The phosphoinositide 3-kinase

dòng thác tin hiệu lan toa khấp tề bào gây kích hoạt: con đường PI3K/AKT

RTKs Receptor tyrosine kinases SPSS Statistical Product and Services

TBS Tris buffer Solution Dung dịch đệm Tris

TCGA The cancer genome atlas Mạng nghiên cứu bán đồ gen ung thư

TCYTTG World Health Organization Tỏ chức y tế thế giới TIMP-3 metalloproteinase-3

TPS Tumor proportion score Diêm ti lệ u

VEQFA Vascular endothelial growth factor A

Yểu tổ phát triển nội mỏ mạch máu A

DẬT VÀN DÈ 1

Chương 1: TỎNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 sơ LƯỢC DỊCH TÊ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY 3

1.2 GIAI PIỈÃƯ BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY 4

1.2.1 Đại thê 5

1.2.2 Vi the ung thư biếu mỏ dạ dày 10

1.3 DẬC DIẺM SINH HỌC PHẢN TỬ CUA UTDD 20

1.4 MỘT SO DẢƯ ÁN SINH HỌC CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG

1.6 MỘT SỚ NGHIÊN cửu LIÊN QUAN DÉN DÈ TÃ1 34

1.6.1 Nghiên cứu về phân loại mỏ bênh học UTDD 34

1.6.2 Nghiên cứu về hoá mỏ mien dịch 34

Chương 2: DÕI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỪU 36

2.1 DÓI TƯỢNG NGHIÊN cứu 36

2.1.1 Tiêu chuán lựa chọn người bệnh nghiên cứu 36

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đói tượng nghiên cửu 36

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu 37

2.2.1 Thiết kế nghiên cửu 37

2.2.2 Cờ mẫu vã chọn mẫu 37

2.2.3 Các biển sổ nghiên cứu 3S 2.2.4 Quy trinh nghiên cứu 39

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 48

2.2.6 Sơ dồ nghiên cứu 49

2.2.7 Vấn đề y đức 50

3.1.1 Đặc diêm chung các trường hợp nghiên cứu 51 3.1.2 Đặc diem dại the cua khoi u 52 3.1.3 Đặc diêm vi the cua khối u 53 3.1.4 Mối liên quan giữa các typ mò bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một sổ đậc diem giai phẫu bẹnh 56 3.2 DẶC DIÊM BỘC LỘ MỘT SỎ DẢƯ ẢN HMMD CỬA ƯTBM TUYÊN DẠ DÀY 5S 3.2.1 Tỳ lộ bộc lộ các dấu ẩn HMMD cua UTBM tuyên dạ dãy 5S 3.2.2 Mối hun quan giùa khuếch dại IIER2 vỏi các đặc diêm giãi phần bệnh 59 3.2.3 Mỗi hèn quan giừa bộc lộ PD-L1 với cảc đậc diem giai phẫu bệnh 64 3.2.4 Mỗi liên quan giũa bộc lộ KÍ67 và P53 với các elk diem giãi phần bợih 69 Chương 4: BÀN LUẬN 75

4.I ĐẶCĐIÉMGIÁI PHÀUBỆNHUNGTHƯBIÉUMÔTUYỂNDẠDÀY 75 4.1.1 Đặc diêm chung các trưởng họp ngỉũẻn cửu 75 4.1.2 Đặc diêm đại the cùa khói u 76 4.1.3 Đặc diêm vi thê cua khổi u 7S 4.1.4 Mỗi liên quan giùa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một số dặc diêm giai phản bệnh 85 4.2 ĐẶC ĐIÉM BỘC LỘ MỘT SÒ ĐÂU ÁN HMMD CÙA UTBM TUYÉNDẠ DÃY 86 4.2.1 Tý lộ bộc lộ các dấu ấn HMMD cua UTBM tuyến dụ dãy 86 4.2.2 Mối liên quan giũa khucch đại HER2 với các đục diêm giai phản bệnh 93 4.2.3 Mối liên quan giũa bộc lộ PD-L1 với các dặc diem giai phẫu bệnli 97 4.2.4 Mỗi liên quan giừa bộc lộ KĨ67 vã P53 với các dặc diem giai phẫu

Bang 1.1 So sánh phàn loại vi the ung thư biêu mỏ tuyến dạ dày cùa

TCYTTG 2010 vã TCYTTG 2019 12

Bàng 1.2 Đổi clùếu pliãn loại Laurén (1965) và phân loại cua TCYTTG 2019 12

Bang 1.3 Đặc diêm bổn dưới tip phân tư cùa ƯTDD 21

Bang 1.4 Các dòng kháng the PD-L1 hiện nay 28

Báng 1.5 Phân loại giai đoạn TNM 33

Bâng 2.1 Tiêu chuấn đánh giã kct qua HER2 theo Bang YJ 43

Bang 2.2 Tiêu chuẩn đánh giã tề bão có bộc lộ PD-L1 44

Băng 2.3 Hoã chất sứ dụng trong xét nghiệm 46

Bang 3.1 Phân bố người bệnh theo tuổi vã gun 51

Bàng 3.2 I linh thái dại thê khói u 53

Bang 3.3 Phân bố theo typ mô bệnh học 53

Bâng 3.7 Tý lộ bộc lộ các dấu ấn HMMD cùa ƯTBM tuyên dạ dày 58

Bâng 3.8 Đỗi chiếu HER2 bộc lộ quá mức trêu HMMD vã khuếch dại trẽn Dual-ISH 58

Bang 3.9 Liên quan giữa khuếch đại HER2 với vị tri và kích thước khối u 59 Bang 3.10 Liên quan giữa khuếch đại HER2 với hình thái dại thê 60

Bâng 3.11 Liên quan giũa khuếch dụi HER2 với typ mô bệnh học ƯTBM luyến dạ dãy theo TCYTTG 2019 và độ biệt hoá 61

Báng 3.12 Liên quan giũa khuếch đụi HER2 với mửc độ xâm lẩn thành dạ dày và di cản hạch 62

Bàng 3.13 Liên quan giữa khuếch đại HER2 với đặc diem xâm nhập mạch mâu và xâm nhập thằn kinh 63

Bàng 3.14 Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị tri và kích thước khôi u 64

dụ dây theo TCYTTG 2019 vả độ biệt hoá 66

Bang 3.17 Liên quan giừa bộc lộ PD-L1 với mức độ xâm lần thành dạ dày và di càn hạch 67

Bàng 3.18 Liên quan giũa bộc lộ PD-L1 với đặc điểm xâm nhập mạch mâu và xâm nhập thần kinh 68

Bảng 3.19 Liên quan giũa bộc lộ KÌ67 vã P53 vói vị tri và kích thước khối u 69

Bảng 3.20 Liên quan giữa bộc lộ KĨ67 và P53 với hình thái đại thê 70

Bâng 3.21 Liên quan giũa bộc lộ KĨ67 và P53 vòi typ mò bệnh học ƯTBM tuyền dạ dày theo TCYTTG 2019 và độ biệt hoá 71

Báng 3.22 Liên quan giữa bộc lộ KÌ67 vã P53 với múc độ xâm lấn thành dạ dãy và di cân hạch 73

Bang 3.23 Liên quan giữa bộc lộ KĨ67 vã P53 với đặc diêm xâm nhập mạch máu và xâm nhập thần kinh 74

Báng 4.1 Ti lệ bộc lộ PD-L1 ờ các nghiên cứu trẽn thế giới 88

Bang 4.2 Ty lệ bộc lộ Ki - 67 theo các tác gia 91

Bàng 4.3 Tỳ lệ dương tinh P53 trong UTBM dạ dày 93

Biêu đổ 1.1 Tỷ lệ mắc ƯTDD theo giới và khu vực (2020) 3

Biêu đồ 1.2 Tý lệ mắc mới ung thu tại Việt Nam năm 2020 4

Biểu đồ 3.1 Phân bổ người bệnh theo vị trí khối u 52

Biêu đỗ 3.2 Phân bố người bệnh theo kích thước khối u 52

Biêu đồ 3.3 Phân bỗ người bệnh theo độ biệt hóa 54

Biều dồ 3.4 Tinh trạng xâm nhập mạch máu 55

Biêu đồ 3.5 Tinh trạng xâm nhập thần kinh 55

Hĩnh 1.1 Hộ thống phân loại đại thê ung thư dạ dày cùa Borrmann đối chiếu vói phân loại dại thê ung thư dạ dày cua Nhật Ban năm 2011.5

Hình 1.2 Sơ dỗ minh họa hình thãi dại the UTDD giai đoạn Sinn 7

Hình 1.3 Sơ dồ minh họa hình thãi đại the UTDD giai đoạn muộn s Hình 1.4 Ung thư biêu mó tuyến nhú dạ dày 13

Hĩnh 1.5 Ung thư biêu mô tuyến ống dạ dày Cảc dám te bào không có cấu trúc tuyến nam trong lớp mô đệm xơ (mùi tên) 14

Hình 1.6 Ung thư biêu mò tuyển nhày dụ dày 14

Hĩnh 1.7 Ung thư biếu mò kém két dinh 16

Hình 1.5 Ung thư biêu mõ tuyển hỏn họp 16

Hĩnh 1.9 Ung thư biếu mỏ thê tủy vời mó đệm giàu lympho bào 17

Hình 1.10 Ung thư biểu mỏ dạng gan 18

Hĩnh 1.11 Gia đình HER 22

Hình 1.12 Bất cặp dồng loại và dị loại cũa HER 23

Hỉnh 1.13 Các thuốc ức chc điềm kiêm soát mien dịch tác động trên te bào T và tế bão u 27

Hinh 2.1 Hình minh họa phẫu tích bệnh phẩm ung thư dạ dày 40

Hình 2.2 Biểu hiện HER2 trên HMMD 43

ĐẠT VÁN ĐÈ

Ung thư dạ dày den nay vẫn lã một trong nhùng ung thư phô biến nhất, là một vấn dề lớn cho sữc khoe cộng dồng Đây là loại ung thư phó biến thứ nám và lã nguyên nhãn gày tử vong dứng thử ba do ung thư trên toàn the giói Dựa trên sự ước tinh cùa Globocan năm 2020 tòng cộng có 1.089.103 trường họp mới mắc ung thư dạ dày và 768.793 trường hợp tứ vong do ung thư dạ dãy chiêm 5.6% tông sổ ung thư và 7,7% sổ người tư vong do ung thư * Trẽn 70% các trường hợp mới mắc vá tư vong xay ra ờ các nước dang phát triẽn sỗ trường họp mới mác bệnh năm 2020 ờ nam giới có 719.523 và 369.580 trưởng hợp ờ nữ giới, số tư vong do ung thư dạ dãy 0 nam giới là 502.788 trường họp vã ư nừ giới là 266.005 trường họp \

Phân loại mô bệnh học ung thư dụ dãy cua TCYTTG lã một trong cãc bán phân loại dược sư dụng rộng rồi nhất, trong bản mới nhất được cập nhật nảm 2019 UTDD dược chia thảnh nhiêu typ với các dậc điềm hĩnh thãi riêng do sự da dạng cua các ton thương ung thư, trong dó typ gặp phô biến trên lãm sàng lã ung thư biêu mò tuyển Việc chân đoán chinh xác các typ mô bệnh học cỏ ý nghĩa vỏ cùng quan trọng trong việc xác định phương pháp diều trị thích hợp cùng như đánh giá chinh xác giai đoạn lâm sàng cùng như tiên lượng bệnh.

Hiện nay cũng với diều trị tníng đích phân tư đang mờ ra một hường di mõi trong diều trị ung thư Khuếch dại gen HER2 một gen tiền sinh ung thư gây ra một sổ dạng ung thư phố biến như ung thư vú ung thư dạ dày trớ thành gen sinh ung thư làm tăng quá trinh sán xuất protein HER2 So lượng HER2 quá nhiêu sè phảt dộng dõng thác tin hiệu lãm tề bào u tàng sinh, mắt biệt hóa, lãng kha nàng di căn xâm lần làm te bão không chết theo chương trinh vã tự sinh mạch dần tói sự hình thành mô ung thư.

Phát hiện sự bộc lộ quá mire HER2 trong ƯTBMT dạ dãy có ý nghĩa quyết định rẩt quan trọng trong việc cỏ hay không sư dụng liệu pháp nhắm trúng đích với những người bệnh ờ giai đoạn muộn.2 ’ Bên cạnh dó nghiên cứu vc PDL1 và cơ che các te bão u sứ dụng đề chống lại hệ miền dịch cùa cơ thê

pháp điều trị miền dịch, hứa hẹn mơ ra cơ hội mới cho cãc trường họp LTDD? Tinh trạng bộc lộ P53 thưởng gặp trong một số bệnh ung thư và được nghiên cứu tại nhiều nước trên thế giới Đồng thời KÌ67 là một protein không histon chu yếu can thiệp vào sự phát triừL kiêm soát chu kỳ te bào và được cho lã có liên quan mật thiết với hình thái tảng sinh tể bão Tý lệ bộc lộ KĨỐ7 cao liên quan đến chi số phân bão và độ mò học cao cua u Sự bộc lộ cùa P53 và KĨ67 trong ung thư phản ánh tinh chất ãc tinh cua bệnh, không những liên quan đến sinh bệnh học má côn liên quan tới liên lượng bệnh.

Tại Việt Nam hiện nay chưa cỏ các nghiên cứu náo về ung thư biểu mỏ tuyến dạ dày theo phân loại cua TCYTTG năm 2019 và mối liên quan với tinh trạng bộc lộ cua cãc dấu ấn HER2 PD-L1 P53 vá KĨ67 Do vậy chúng tỏi tiền hãnh nghiên cứu dề tãi “Nghiên l int ừng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc tụ cũa một sổ dẩn íỉn phân tữ tiên lượng trong ung thư biển mó dọ dày"

với hai mục tiêu:

1 Mô tã dặc diểm giãi phẫu bệnh của ung thir biêu mỏ tuyển dọ dày theo phân loại cúa Tổ chứcy tể thế giới 2019.

2 Xác dịnh tý lị bộc lộ dầu ẩn HER2, PD-L1, P53 và KÌ67 trong ung thư biếu mò tuyển dạ dày và dổi chiểu vói một sổ dặc diếm giãi phẫu bệnh.

Chưong 1

TONG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SO LƯỢC DỊCH TÊ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY

Các sỗ liệu mới nhất Cua Globocan nãm 2020 lỗng cộng có 1.089.103 trưởng hợp mói mẳc ung thư dạ dày vã 768.793 trường họp tư vong do ung thư dạ dãy chiếm 5.6% tống sổ ung thư và 7.7% sổ người tư vong do ung thư1 Tý lệ mắc bệnh cao nhắt ớ Dỏng Á (Nhật Bân vã Móng cỏ các nước có tý lộ mắc bệnh cao nhất ờ nam và nữ) vã Dỏng Âu trong khi tý lệ ớ Bấc Mỳ và Bấc Âu nói chung lã thắp và tương dương với tý lệ ờ các khu Vực châu Phi '■.

lỉiêu đồ 1.1 Tý lệ mắc I TDD theo giới và khu vực (2020)’.

Tail suất bệnh khác nhau giữa các x ủng địa lý một phần phan ảnh sự khác biệt trong che độ án uống, dặc biệt là ờ các nước châu Àu và tinh trạng nhiễm Helicobacter Pylori, sổ trưởng hợp nun mắc bệnh nám 2020 ơ nam giới cỏ 719.523 và 369.580 trường hợp ờ nừ giới, số tứ vong do ung thư dạ dãy ờ nam giới là 502.788 trưởng hợp vã ờ nừ giới là 266.005 trường họp.1

Sổ trường hợpmắcmớinăm2020.cảhaigiới,mọi lứa tuồi

Biểu (lồ 1.2 Tỹlệmầc mới uuỵ thư tại l ift Xam nâm 2020

Ó Việt Nam ƯTDD dứng thứ 4 về sổ ca mắc sau ung thư gan ung thư phối vả ung thư vú với tông sỗ ca mắc mới lá 17.906 trường hợp chiếm 9.8%.’ ờ nam giới, số ca mác mới là 11.059 và ờnừgiới là 6.847 ti lệ mác cùa nain/nừ là 1,62.*

1.2 GIÁI PHÁI' BỆNH ƯNG THƯ DẠ DÀY

ƯTDD có the phát triển tại bất kỳ vị tri nào cua dạ dãy nhưng một số vùng hay gặp hơn các vùng khác Theo nhiều nghiên cứu cho thấy hang

-30% tàm vị 10-20% vã bờ cong lớn 2-5%, ung thư thè lan tòa thâm nhiễm toán bộ dạ dày chiêm 4-10% it gập ung thư ư các vùng dãy vị mật trước và một sau dạ dày.

1.2.1 hại thế

1.2.1.1 Phân loại cũa Borrnutnn

Dựa trẽn hĩnh ãnli dại the, Đomnann chia ƯTDD thành 4 tỹp (Hinh 1.1) áp dụng cho các trưởng hợp ƯTDD tiến triền.

Hình 1.1 Hệ f lì áng phân loại (lọi thế ung thư dạ dày cũa Bornnann * dổi chiểu vôi phàn loại dọì the ung thư dụ dày cùa Nhụt Bàn nãm 2(11 ỉ 6

- Týp I (dạng polyp): là nhùng tôn thương lồi vào lòng dạ dày không có hoại từ hoặc loét lớn.

- Týp II (dạng nấm): là những khối u lồi lên kích thước thay dối hình dáng không đểu, có những vũng loét.

- Týp III (dạng loét): là những tốn thương loét không đều, kích thước thay đôi với bở rò cứng, chẳc, gồ lẽn thảng góc chứ không xuôi như bờ cua týpH.

- Týp IV (dạng thâm nhiềm): là những khoi u thâm nhiễm lan toa hoặc là nhùng tốn thương dạng xơ đét (linitis plastica) Tôn thương dạng thâm

nhiẻm lan tòa không cô giới hạn rở rệt giữa phần tôn thương và niêm mạc dạ dày binh thường Ưng thư the xơ đét là một khối u thâm nhiễm mạnh gồm nhùng tế bão rất ác tinh kèm theo phàn ứng tạo xơ rỏ rệt lãm cho dạ dây cứng, giống như chiếc lọ bằng da (leather bottle) Ó giai đoạn đầu ưng thư thế xơ đét dề nhằm với viêm dạ dãy.

Các bác sì nội soi và phần thuật viên thường dùng báng phân loại náy dê mỏ ta hình anh dại thê cua khối u vi nó là cách phân loại dơn gian, dẻ sư dụng vã cùng có giá trị tiên lượng nhắt định trong UTDD.

1.2.1.2 Phân loụi cùa Hiệp hội ƯNỊỊ thư (lạ dày Nhụt Ban

HỘI nghiên cứu ung thư dạ dày Nhụt Ban nảm 1995 dà dưa ra bâng phàn loại đại thê ƯTDD chia thành 6 typ dại the Bang phân loại này dã được quốc tể cõng nhận và sư dụng rộng rài Trong dó typ 0 là UTDD sớm các typ còn lại là ung thư xâm nhập giai đoạn muộn 6.

a, L'TDD sim^t

Nhùng khối u có kích thước < 3cm sự xàm lần được giới hạn chu yểu ớ lớp niêm mạc hoặc hạ niêm mạc chưa xâm kín xuống tới lớp CƯ được coi là ƯTDD giai đoạn sớm Thưởng ƯTDD sớm chưa có di cản nhưng cũng có một số trường hợp dà có di càn Có 3 lyp ƯTDD sớm chính là 01 011 vã om Riêng typ 011 được chia làm 3 nhóm nhỡ lã Olla Ollb và OIIc:

- Typ 01 (typ lồi): gặp khoáng 20% khối u phát tricn lồi lẽn trên be mặt niêm mục dạ dãy có dụng polyp hay dạng nhú nhung mao.

- Typ on (type phảng): dược chia làm 3 nhỏm nho là:

+ Typ Olla (phảng gồ): Tô cliức u pliat triên ơ niêm mạc tạo thanh một mang nhó ranh giới rò vã chi hơi cao hơn một chút so vói niêm mục xung quanh.

+ Typ Ollb (phâng dẹt): Tổ chức u phát triền ớ niêm mạc tạo thành màng nho hơi chắc và tương dổi phảng so với niêm mạc binh thưởng xung quanh Loại này khỏ phát hiện trẽn nội soi trừ một vài thay dổi về màu sắc niêm mạc Tôn thương thường được phát hiện khi quan sát cân thận manh dạ dày sau phản thuật.

+ Typ OIIc (phang lòm): Vùng II hoi lòm xuống thấp hon so với niêm mạc xung quanh Vet lỏm có the do tổ chức u bị hoại tứ loét, be mật được phú bới một lớp to huyết móng ỉần cận thức ăn Typ Olk gập nhiều nhất (khoang 30-50% tống sổ LTDD sớm).

- Typ 01II (typ loét): Tốn thương loét có độ sâu tương dổi rỏ Loại nãy chiếm khoáng 20-10% tông sổ cac ƯTDD sòm Typ 0111 thường kết hợp vói các phân nhõm cua typ 011.

Khối u có chiều cao dưới 3mm thưởng được xếp vào Olỉa khối u có chiều cao trên 3mm dược xểp vào typ 01.

Hình 1.2 Sư đồ mình họa hình thái dại the l 'TDD giai doụn sớm *.

Dại the cua ƯTDD sớm là tổn thương tương dối mềm mại nên khỏ xac định qua nội soi hoặc sờ nắn hay quan sát bằng mổt thường khi bệnh phàm côn tươi Vùng ung thư sè quan sát dề dâng him nếu phần dạ dày cầt bo được cố dinh sơ bộ bằng formol và câng trên thót he.

b, ƯTDD muộn (giai đoạn tiến triển)6

Khối UTDD muộn thường có kích thước lớn xàm lấn sâu xuống lớp cơ dạ dày cỏ the tới thanh mạc thậm chi sang ca tạng lân cận và di cân xa Ve dại thề, ƯTDD muộn dược chia lãm 5 typ:

- Typ I (ung thư thế sùi); Khói u có ranh giới rỏ phát triển chu yen lồi vào lòng dạ dày u cỏ dạng như một polyp có cuống, có thê phát triển từ một polyp đà có lừ trước Be mật u có nhùng nhú nho giàu huyết quán và có những chain loét nhò nên rất dề chay mâu Với nhúng khói u dã tương dổi lớn, cỏ chân rộng, thường tạo thành khối tròn hay hình nấm Đặc biệt, khi 11 to có the chiếm một phần khá lớn bề một dạ dày với nhùng khối sùi nhiều thúy kiêu súp lơ, bờ không đen, cỏ các khe rãnh, chồ lồi chỗ lỏm do quá trinh hoại tư chay mãn xen kè tạo ra mùi hỏi thối.

Type 4 -'^^^

T Không xếp loại ’ype 5 Không phai 1-4

Hình Ị.3 Sư dồ minh họa hình thái dại thê l:Ti)l) giai doụn muộn í'6.

- Typ II (ung thư the loét): là thể hay gặp nhất, chiếm khoang 50% các trường hợp UTDD muộn, cần phân biệt 2 dạng sau:

+ UTDD loét hóa: Khối u thường có hinh đìa kích thước lớn có kill tới 10cm Loét ớ trung tàm là do mô u dược nuôi dường kém bị hoại tư tạo nén Bờ ổ loét thưởng nòi cao nham nhơ chắc Đáy ồ loét ung thư sâu, chác, thâm

nhiễm vào thành dụ dày cõ the tới thanh mục hoặc vào tạng kế cận Tồn thương thường cô cháy máu và bội nhiêm viêm nên mũi hòi.

+ Loét ung thư hóa: Khói u phát tricn trên cơ sờ một ổ loét dạ dày mạn tinh, nhắt là những loét lớn loét xơ chai Do dỏ ngoài tốn thương u còn có đặc diêm cua ố loét mọn tinh Bờ ổ loét gồ ghề sần sùi có nhùng cục nho với mật độc chắc, màu trấng xám Mô ƯT thường chi chiêm một phẩn nhưng cùng có khi bao quanh toán bộ ố loét, nhưng thường không thầy mỏ UT ờ phía dưới ố loét, trừ khi ố loét đà ơ giai đoạn muộn.

- Typ III (ung thư thê loét - thâm nhiễm): Khối u dồng thời vừa có loét vừa có thâm nhiễm Loét không có giới hạn rõ rệt bờ loét lẫn với niêm mạc vủng kế cận đáy loét xâm lấn thánh dạ dây lãm cho ca một vùng rộng trơ nên rắn chắc, mẩt nhu động Loại này thường có di cản sớm vã tiên lượng xẩu.

- Typ IV (ung thư thê xơ đét): Ớ giai đoạn chưa muộn lim việc chắn đoán thường tương đổi khó khản vi dường như các lớp cua thành dạ dày vẫn tương đối rò chi hơi dày lèn giong như tôn thương viêm kèm xơ hóa Khi LT phát triển, vách dạ dày dày lèn có khi tới 2-3cm chắc như mo cau hoặc cúng như bia làm cho một phần hoặc toàn bộ dạ dãy co lại có thè thu nhỏ như một chiếc bít tắt ngán hoặc một chiếc chai nho Có thế thấy các nếp niêm mạc chạy thảng song song kèm nhùng VCI xước hay loét nho Có the cỏ nhùng vùng sùi dạng polyp Hình anh xâm nhập it khi chi khu tin ơmột đoạn ngắn cua dạ dày Qua mật cất cỏn phân biệt được các lớp nhưng dây và có màu trắng dục biệt do xơ hóa Sự xàm nhập thanh mạc biêu hiện bang các hạt nhó và có the gây dinh nhiều vào cãc co quan kẻ cận ớ vũng tàm vị ƯT thề sùi có the phat triển lèn thực quán, ờ hang vị, thường gập ƯT the sủi hoặc the loét vá khơi u dường như bị chặn lại ớ lồ mòn vị ỡ bờ cong nho hay gặp ƯT thề loét, cỏn ớ hai mật dạ dãy nhất lã bờ cong lớn hay gập UT thê sùi.

- Typ V (nhùng ung thư không thuộc những loại trẽn); Gồm một số trường hợp mà khối u có hĩnh dạng không the xếp vào dạng nào trong các typ dà mô tá trên.

1.2.2 Vi the ung thư biểu mó dạ dày

Trong cãc báng phàn loại mỏ bệnh học ƯTDD được sư dụng, có hai phân loại dược sư dụng l ộng rãi lã phân loại cua Lauren và phân loại của TCYTTG

ỉ.2.2.1 Phân loại cùa I.auren -1965

Cách phân loại nãy chia ƯTDD thành typ một và typ lan tòa UT cliứa ca hai thành phần trên ngang nhau được xếp vào typ trung gian Nhùng 11 quá không biệt hóa thi dược xếp vào nhóm không định loại

- ƯTBM typ ruột: Ư cỏ cấu trúc tuyến từ biệt hóa cao đến biệt hóa vừa Dôi khi với những kliổi u kém biệt hóa cùng dược dề xuất ớ mức hạn chế Typ này thường tiền triển trên nền một tòn thương dị săn ruột.

- ƯTBM typ lan tòa: Mỏ u gốm nhùng tể bào đứng liền nhau xâm lấn lan toa và thành dạ dày không cỏ cấu trúc tuyến hoặc chi có ít te bào hơi trôn, nho đủng riêng rè hoặc thành dám có the xếp dạng lưới Nhùng khối u này giống những khôi u xcp loại dạng te bào nhầu trong báng phân loại cũa TCYTTG Chi sổ nhãn chia cua typ lan toa thấp hơn trong typ ruột Mô đệm và phân ứng viêm trong ung thư lyp lan loa thấy it hơn so với ƯTBM lyp ruột

1.2.2.2 Phàn loại ung thư hiếu mò (tạ dày cua TCYTTG - 2019

Trai qua 5 lẩn sưa đôi gần dây nhất, vào năm 2019 TCYTTG dà công bỗ bàn phàn loại mới cho các u cua nhiều cơ quan trong dó có dạ dày Trong phiên ban này bẽn cạnh một số bố sung về sinh học phân tư các dưới lip MBH cua ƯTBMT dạ dày cùng dược sưa dôi UTBMT dạng gan và ƯTBM (tuyến) với mô đệm lympho là một tip riêng ơphân loại TCYTTG 2010 đà được chuyển thành dưới tip cua ƯTBMT dồng thin bỏ sung thêm nhiều dưới tip khác cùa ƯTBMT.

Phân loại vi thề ƯTBM dạ dày theo TCYTTG 2019 8 - ưng thư biêu mô tuyến

+ ƯTBMT dạng tip tuyến đáy vị

+ Một so dưới tip khác hiếm gộp như ƯTBM dạng bicu bi nhay UTBM tế bào Pancth, và ƯTBM te bào thành.

- ƯTBMT váy - UTBM te bào váy - ưng thư kém biệt hoá

Bang 1.1 So sánh phân loại vi thể nng thư hiển mò tuyển dự dày cũa

UTBM kém ká dinh (gốm ƯTBM tế bào nhẫn và các biên thê)

UTBM kém kct dinh (gồm ƯTBM tế bào nhầu và các biến the)

UTBM (tuyền) với mô đệm lympho ƯTBM dạng gan

VTBM dạng vi nhú

ƯTBM dạng tip tuyền đáy vị Một sổ dưới tip khác hiểm gập như ƯTBM dạng biêu bi nhầy ƯTBM tế bào Paneth, vá ƯTBM tế bào thánh.

Bàng 1.2 Dổi chiến phân loại iMtưén (1965) và phân loại cna TCYTTG 2019s

Phân loại của Laurẽn Phân loại cùa TCYTTG 2019

ƯTBMT ồng biệt hoá cao vừa Tip lan toá

Tip không xác định

ƯTBMT ống biệt hoá thấp

UTBM kém kết dinh UTBM tuyên ổng dạng

Không định nghĩa UTBMT Vày ƯTBM vay ƯTBM không biệt hoá ƯTBM (tuyến) với mô đệm lympho UTBM dạng gan UTBMT với biệt hoá nguyên bào một, ƯTBM tip tuyến đáy vị ƯTBMT dạng vi nhũ

Đa sỗ UTBM dạ dày thuộc tip ƯTBMT chiếm ti lệ khoang 95%.10 Ớ Việt Nam 97.25% ƯTDD là UTBMT.11

(ì ưng thư hiến mỏ tuyển nhũ

ƯTBMT nhú chiếm ti lệ không cao khoang 2,7-9.9% trong các nguyên cứu Hình ãnli vi thè cua ƯTBMT nhú đặc trung bới các nhủ biêu mõ dài bao phu xung quanh trục liên kct xơ mạch, ti lộ cấu trúc nhú chiếm it nhất 5O%.12 Ranh giới khổi u thường dụng dè đầy mô đệm xâm nhập nhiều tề bào viêm Tuy vậy u hay di cản gan vả thời gian sổng sót kém hơn so với các dưới tip khác.12-15 Trên dại thề các khối u này thưởng nẳm ờ 1/3 trên dạ dãy xu hưởng lồi lẽn bề mặt biêu mò (đại thê tip I cua Bormann).511

Hình 1.4 ững thír hiếu mô tuyền nhú (lạ 'dẫy (HE 400x) * Nguồn: Diagnostic Pathỉogy Gastrointestinal16b ưng thư hiểu mò tuyển ổng

UTBMT ồng là dưới tip chiếm ti lộ cao nhất trong phân loại UTBMT dạ dày, lên tới 45-72% trong các nghiên cứu Hĩnh ành MBH cùa u gồm cãc cấu trúc dạng ổng chia nhánh, giàn rộng hoặc ép dẹt tạo khc hẹp Te bào u hĩnh trụ da diện hoặc det do lòng ổng chứa dầy chất nhầy và hoại từ Nhân lớn, da hình tuỳ mức độ biệt hoá bào tương có thè chế nhầy Neu có tế bào sáng là dấu hiệu cua u vùng tâm vị hoặc đoạn nối thực quàn - tâm vị Ớ ƯTBMT ổng kẽm biệt hoá cầu trite u dạng đặc tuy nhiên có rai rác vùng u tạo ổng tuyến.

Hình 1.5 Ung fhư biếu mò tuyển ổng dọ dây (ỈĨE 400x) Các dám tề bào không có can true tuyen num trong ỉởp mô dệm xơ (mũi tên)

* h'guon: Diagnostic Pathlogy Gastrointestinal16

Hai tip UTBMT nhũ và UTBMT ổng biệt hoá cao vừa tương đương phản loại tip một cua Laurén.

Độ không dien hình cua nhân lừ thắp đen cao.

c Ung thư biểu mỏ tuyển chề nhầy

Dưới tip này chiềm khoáng 1.5-8.1% trong UTBM dạ dày.s ƯTBMT che nhầy dặc trưng bời thành phẩn chắt nhầy ngoại bão chỉân ít nhắt 50% Te bào u có the tạo thánh tuyến, dám đơn le hoặc tròi nối lự do trong be chất nhầy.15 Dưới tip này chiêm khoảng 1.8-8.1% trong UTBM dạ dày?

Hình 1.6 Ung thư biêu mỏ tuyển nháy dạ dày (HE 200x) Các te bào 11 nằm trong bế nhày (mũi tên).

* Nguồn: Diagnostic Path logy Gastrointestinal16

d ưng thư biêu mõ kẽm kểt dinh bao gồm ung thư biếu mò tế bào nhản và cảc dưởt tip khác

Tip ƯTBM kém kết dinh chiếm khoáng 20-54% UTDD Độ tuồi trung binh cua người bệnh ƯTBM kẽm kết dinh khoang 61,9 tuỏi tré hon so với độ tuòi trung binh cua UTDD nói chung (khoáng 68.7 tuôi).1

Ung thư biêu mò tề bào nhẫn: u bao gồm các tế báo don le bào tuông'

sáng, cảng tròn, nhãn ép dẹt đây lệch VC một phía, có dạng hình nhẫn, ư thường không tạo cầu trúc tuyển Te bào u có the tạo thành dây, nhóm nho hoặc mang dậc Mõ đệm phan ửng xơ hoá mạnh Trước đây, nếu u cỏ trẽn 50% u lã tế bão dụng nhản thì xếp vào loại này.1- Tuy nhiên, vào năm 2017 tại hội nghị cua Hiệp hội ung thư dạ dãy Thề giới và Hiệp hội ung thư dạ dãy Nhật Ban tổ chức tại Vcronan (Ý) đà thống nhắt chân đoán ƯTBM tề báo nhầu kill t! lộ tế bào nhản chiếm trẽn 90% te bào u.:s

UTBM kém kef dinh cỏ thành phần te bào nhẫn (11 lệ tế bào nhần chiếm

10-90% tể bão u) và UTBMkém kềt dinh loại không đạc biệt (ti lệ te bào nhẫn

chiêm <10% tề bão u) ngoài thành phần tế bào nhản còn bao gồm te bào u gợi hĩnh ảnh mò bào, tế bào ưa acid rò chứa chất nhảy trung tinh và loại tế bào giâm biệt hóa với it hoặc không có chắt nhầy trong bào tương, các tể bào u đúng rời rạc ít liên kết mô đệm thường tâng sinh xơ mạnh.18

Trong nghiên cứu cua Chae Hwa Kwon và cộng sự vào nãm 2017, cua UTBM kém kết dinh cỏ thành phần tế bão nhần xàm nhập sâu hơn di cân hạch nhiều hơn và lien lượng kém hơn UTBM IC báo nhản/9 Tuy nhiên, link xác định CTBM te bào nhẫn cua nghiên cữu này lã tế bào nhẫn chiếm trên 95% tế bào u.

Hình 1.7 Ung thir hiểu niỏ kém kềt dinh (Ung thư hiếu mỏ tể bào nhẫn HE 400x)

• Nguồn: TCYTTG Classification of Tumors of the Digestive System3e Ung thư biền mò tuyển hỏn họp

ƯTBM tuyến hỗn họp chiểni khoáng 6-22% ung thu dạ dãy Đặc điểm vi thê bao gồm thánh phần tuyến (ổng/nhú) và thành phần kém kết dinh/tế bào nhẫn Từng thành phần trong u phai được liệt kê rò Một số nghiên cứu cho thấy UTBM tuyền hồn hợp có tiên lượng xẩu lum.20 Các thành phần trong ƯTBM tuyển hỗn hợp phát sinh từ cúng một dòng tề bào và sự khác biệt VC hinh thái là do dột biến xôma trong gen mà hóa E-cadhenn.s

Hình l.s Ung thư biếu mò tuyển hỗn hợp (HE 200x) • Nguồn: TCYTTG Classification of Tumors of the Digestive System 3

g Ung thư biếu mô (tuyển) với mò ÍỈỘIII lympho

ư dậc trưng bời rắt nhiều lympho bão trong mỏ đệm Te bào u thường tạo thành mang bât thường, dạng hựp bão hoặc te bào hĩnh da diện kích thước nho năm trong mò đệm giàu lympho (đòi khi lạo thành nang) Một sổ ít trường hợp cỏ tế bào không lồ Tổ bào lympho T chiếm ưu thế trong các tế bào viêm mậc dù cùng có nhiêu tê bào dòng B và tưong bào u gập ờ nam nhiêu hon nừ u cùng gập nhiều ờ phần gần cùa dự dây Ti lệ nhiem EBV (Epstein-Barr Virus) ờ tip này dao động từ 22.5-100% và dược xác định dựa vào đánh giá bộc lộ cãc RNA nhó mà hóa virus Epstein - Ban bằng phương pháp lai tại chồ Mối lièn quan cua EBV và các u dưới tip này vần là chu de gày nhiêu tranh cãi.1' Tuy nhiên, dây có thê là nguyên nhãn cua ung thư sớm vì EBV dược phát hiện quanh vùng biêu mỏ không xâm nhập (loạn san) Tý lộ mất 4p 11 p, vã 18q cho thấy con đường sinh bệnh hục khác nhau so với hầu hết cãc ung thư dạ dày thường gặp khác Tiên lượng cua dưới tip nãy tốt hơn loại ung thư biêu mò tuyển thường gặp với ty lệ sống trên 5 năm dạt gần 77%.

Hình 1.9 Ung thư biến mờ thề tùy với mô đệm giàu tympho bào (HE 200x) * Nguồn: Diagnostic Pathlogv Gastrointestinal:i>

h Ung thư biếu ìììô tuyền dụng gan

Dưới lip này chiêm từ 1,3% đen 15% tông sỗ ung thư dạ dãy u gồm các te bào kích thước lớn hình da diện với bão tương ưa toan gợi hỉnh anh ưng thư biếu mõ tề bào gan Vũng có dạng gan thưởng xen kê vói vùng biếu mò tuyến điên hình hon Hạt hinh cầu nhó ưa acid trong bào tương dương linh với PASD AFP huyết thanh lâng, nhuộm HMMD với dấu ẩn AFP dương tính cùng giúp xác định, Ư có xu hướng di cân hạch và di càn gan cao hơn Ngoài ra HER2 bộc lộ mạnh và phát hiện được bảng HMMĐ.” Tiên lượng cua ƯTBMT dụng gan không tốt Ti lệ sống trên 5 năm chi khoáng 9% so vói 44% cũa các ƯTBM dạ dày khác."

Một sỗ loại ƯTBM dạ dày khác có tiết AFP lã ƯTBM tuyến ống hoặc nhú với bào tương sáng UTBM tuyến biệt hoá nguyên bào niột (bộc lộ SALL4 claudin-6 glypican 3) và ƯTBM gióng u Yolk-sac.’

Hình 1.10 Ung thư biếu mô (lạng gan (HE 400x)

• Nguồn: TCYTTG Classification of Tumors of the Digestive System5k Ung thư biên mó tuyến dạng VI nhú

Dưới líp này dược đặc trưng bơi các dám tể bào nho dạng phôi dâu không có trục xơ mạch vã được bao quanh bơi khoang sáng (do quá trinh xư lý mõ và cất khổi nến) Thảnh phần vi nhú chiếm 10-90% u cũng với cấu trúc ống và

nhú Tien lượng u không tốt u có xu hướng xâm nhập sâu hơn xâm nhập hạch bạch huyết nhiều hơn và di cản nhiều hạch hơn.2’-4 Dơ dó khi u cỏ thành phần vi nhú cằn nêu rò trong bão cáo ket qua giai phẫu bệnh.

/ Ung thư biêu mỏ ỉuyền dụng tip lin en đây vị

Dưới tip này được mô ta lằn dầu tiên vào nàm 2010 và chi chicm 1.6% tông số ƯTBMT dạ dày.-'26 ƯTBMT dạng tip tuyền đáy vị có có chung dặc diêm di truyền với u tuyến dãy vị và đậc diêm MBH được đặc trưng bơi hình thái tuyền dây vị.2'2 Các tế bào trong các khơi u cho thấy sự biệt hỏa te bào chính (dương tinh với pepsinogen 1 và MƯCỔ), tế bão viền (dương tinh với H+/K+ATPase) với các ti lộ khác nhau Dựa vảo đô dưới tip nãy cỏn dược chia thành 3 nhỏm nhó: nôi bật tế báo chinh (chiếm khoang 99%) nôi bật tế bào viền, hồn họp hai thành phần Trên hình anh đại thế u thường cỏ dạng phang VỊ tii hay gặp ờ 1/3 trên cua dạ dày.28 Theo phần lớn các nghiên củu vã báo cáo ca bệnh, dưới tip này có độ ãc tinh thấp 60% chi xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc hiếm klũ xâm nhập mạch và di căn hạch bạch huyết.26 29

m Cức dưới ỉip hiềm gặp

Ung thư biếu mò dạng biến bì nhầy

Ưng thư biếu mò dọng biếu bì nãy bao gồm thanh phần tiết chất nhảy, biêu mõ vay và te bào trung gian, u thương có cấu trúc nang và đặc Có một trường hợp được bão cáo u phát triển từ tuyến lạc chồ dưới niêm mạc.30 Bệnh nhãn có tiên lượng tôi.

Ung thư biêu mô tể bào Paneth

Da số tế bào u biệt hóa te bào Paneth với bão tương có hạt ưa acid và dương tinh với lysozyme khi nhuộm hoá mô miền dịch.3132

Ung thư biến mô te bào thành

u thường tạo thành máng đặc với te bào hình đa diện có bào tương rộng, dạng hạt ưa acid (khi nhuộm phosphotungstic acid hematoxylin) Nhuộm HMMD tế bào u dương tinh với antimitochondrỉalantibodies Trên kinh hiến VI

điện tư tế bào u chứa nhiều ty the vã nhiều vi quán hone tế bào.55 Cõ tác gia cho rang UTBM tề bào thành có liên lượng tốt lum ƯTBMT cua dạ dày tip thòng thường.54 Trong nghiên cún cua Rychterova và cộng Sự vảo năm 1991 cho thấy 7 trên 9 người bệnh có thời gian sống them lữ I đến 10 nám.55

Độ biệt hoá ITDD

Theo phân loại mức độ biệt hoa cua TCYTTG nàm 2019 chi áp dụng cho dưới tip ƯTBMT óng và UTBMT nhũ không áp dụng cho các dưới tip khác Theo dó chia làm 3 độ lã biệt hóa cao biệt hóa vủa và biệt hóa kém dựa trên ty lệ thánh phần cấu trúc tuyến thành thục, lòng tuyến dẻ nhận biết, phu bời các tề bào u thanh thục, hầu hết là các tế bào u bào tương chứa chẳt nhầy.

- ƯTBMT biệt hóa cao: > 95% khói u có cầu trúc tuyến - UTBMT biệt hỏa vừa: 50-95% khổi u có cầu trúc luyến.

- ƯTBMT biệt hóa kém: <50% khối u có cấu trúc tuyến Phần lớn u cỏ cẩu trúc dụng đám dặc dọng dây dạng ố cấu trúc tuyến không rỏ ràng, tế bào u rẩi đa hình mất tính kết dinh, khuynh hưởng tăng sinh lan loa thành các cụm nho hoặc các tế bào tách rời thưởng kích thích phân ứng xơ mạnh.9 8

1.3 ĐẠC ĐIÈM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA l TDD

Đặc diêm phân lư loàn diện nhẩt cua UTBMT dạ dày dà dược Mạng nghiên cứu ban đò gen ung thư the giới (The cancer genome atlas - TCQA) báo cáo vào năm 2014 Nghiên cừu này cung cấp một lộ trinh phân tầng người bệnh và thư nghiệm các liệu pháp nham trúng đich Nghiên cứu cua tô chức này đe xuất một phân loại phân lư chia ƯTDD thành bốn nhóm: nhóm u dương tinh với Epstein Barr Virus, u có mất ôn định vi vệ linh, u có ồn định về mặt di truyền (gcnomically stable) và khối u cỏ nhiễm sắc thề không ổn định (cluomosomal instability).50 Nghiên cứu cua Seung Tac Kim trên 61 người bệnh cho thấy dối tượng thuộc nhỏm dương lính với EBV vã mất ổn định vi vệ tinh đáp ứng tốt hơn với pembrolizumab.5

Bàng ỉ.3 Dặc điểm bổn dưới tip phân tữcủa L TDD '6

Đáp inig Kém đáp inig với

ƯNG THƯ DẠ DÀY1.4.1 HER2

Nám 1962 Stanley Cohen vã cs đà phán lập được và mô ta một loại protein cua tuyến nước bọt cỏ khá nâng gây mơ mắt vả mọc răng ớ chuột sơ sinh Những nghiên cứu tiếp theo cua các tác giá đà cho thấy protein nảy có thê kích thích sự phát tricn cua cãc tể bào biêu mô Đây là diêm khơi dầu cua sự phát hiện ra EGF (yếu tổ phát triền biêu bì) Năm 1978 Carpenter và cs tim ra thụ the yểu tố phát triền biêu bi (EGFR) lã nhóm thụ thề mang hoạt tinh tyrosine kinase Họ protein EGFR (được mã hóa bơi gen cùng tên nam trên NST so 17) bao gôm 4 thành viên: EGFR (HERl/ErbBl) HER2 (ErbB2) HER3 (ErbB3) và HER4 (ErbB4) Các protein này có vai trò quan trọng trong việc diều hòa các quả trinh sinh trương, phát tricn, trao dôi chất và sinh lý cua tế bào.

Hình l.íl Gia dinh HER 3i.

Hình 1.12 But cặp (lồng loại và dị loại cùa HER^

Phân lư EGFR gồm một vùng gắn kết các phối tư(ligan) nằm ngoài mãng tề bào, một vùng xuyên màng đậc hiệu và một vùng nội bào lã protein có hoạt tinh kinase (hình 1.11) I loạt tinh tyrosine nội bào cua EGFR được hoạt hóa khi EGFR liên kết với các phối tứ như yếu tố táng trương biểu mô amphiregulin Ngay sau khi được hoạt hóa vùng nội bào cua EGFR sè tự phosphoryl hóa khưi đầu một dòng thác tín hiệu lan loa khẩp le bào gây kích hoại: con đường PBK /\KT sự lãng sinh mạch máu, di cản ức chế quá trình chết theo chương trinh, tin hiệu kích thích phàn bào vã phiên mả 59 41 Trong te bào binh thường, sự hoạt hóa nãy cần thiết cho quá trình lảng sinh vã biệt hóa te bão rất ca các dột biến gáy hoạt hóa EGFR đều thuộc vùng bám adenosine triphosphate (ATP) cua thụ thê tyrosine kinase, cùng dồng thời là vị tri tương lác cua các loại thuốc ức che hoạt tinh tyrosine kinase 40,41.

* Vai trỏ cùa HER2 trong ung thư dợ dây

HER2 là thụ the thử hai trong họ HER người, được phát hiện vào nám 1984 Khác với 3 thụ thê còn lại, HER2 không cỏ vùng gắn kết ligan nỏ mã hóa một thụ the tyrosine kinase xuyên mãng, tương dồng với EGFR i94: Do không cỏ ligan nên nỏ bắt cặp dị loại vái một thụ the HER khác như HERI, IỈER3 hay HER 4 de hoạt hóa HER2 thường bộc lộ quá mức trong một số ung thư vú buồng trúng, phôi (không ke typ ung thư biêu mò tuyến), ung thư vùng đầu cỗ Chinh vi the bộc lộ quá mức HER2 còn được sư dụng như một yếu tố đánh giá tiên lượng bệnh bèn cạnh yếu tố rẳt quan trọng là giai đoạn lãm sàng 4Ỉ HER2 được coi lã một yếu tố tiên lượng sinh học quan trọng trong sinh bệnh học UTDD 44 Nghiên cứu cua Wang và cs (2007) cho bict Sự bộc lộ quá mức HER2 chiêm 32% ung thư biểu mó tuyên cua dạ dày, tỷ lộ thuận với giai đoạn làm sàng, di cỏn hạch vã sự bộc lộ quá mức HER2 gắn liên với thời gian Sống thêm ngấn 4i Sự bộc lộ quá mức cua HER2 trong LTDD sữ dụng HMMD

được mõ tá đầu tiên vào nám 1986 45 Trong những năm 1990 một loạt bão cáo về sự bộc lộ HER2 trong UTDD với nhùng tý lệ khác nhau, tử 9% - 38%464S Nhiều nghiên cửu gần đây trong đó xác định HER2 bộc lộ quá mửc cùa HMMD sử dụng kháng thế don dòng (HercepTest) và/hoặc khuếch dại get) bằng kỳ thuật FISH dà quan sát thấy ty lệ bộc lộ quá mức lương tự 4ỷ .Một nghiên cứu tại Nhật Ban cho thấy có 23% các trường hợp bộc lộ HER 2 quá mức trong ung thư bicu mó tuyển dạ dãy ^ Nghiên cứu cùa Lẻ Viet Nho và cs (2011) gộp 22.5% trường họp bộc lộ quá mức HER2 trong ung thư biêu mỏ dạ dày ■’.

Chân đoán tinh trạng HER2 dược xác định bảng cách sư dụng kết hụp HMMD và lai tại chồ HMMD được sư dụng làm phương pháp sàng lọc đầu tiên đe đánh giá HER2, nhùng trưởng hợp HMMD cho kết qua không rõ ràng (2+) được xét nghiệm tiếp bằng lai tại chỏ mã FISH dược coi là tiêu chuấn vãng Tuy nhiên, kỳ thuật náy có những hạn che nhất định Các tin hiệu phai được dọc bằng kinh hiển vi huỳnh quang, loại kinh này đất tiền vã không dược phô biền rộng rãi tin hiệu bị mờ dần theo thời gian vã hình thái khối u khô dành giá Vi vậy cãc phương pháp quang học khảc dược phát triển nhảm thuận tiện hơn cho quá trinh chân đoán cùng như lưu trừ liêu ban.

Trong phương pháp lai bạc tại chỗ (Silver in situ hybridization - SISH) dược sư dụng có độ nhạy cao việc đánh giá quan sát dược dưới kinh hiên vi quang học tuy nhiên ty lộ HER2 và tâm dộng nhiêm sắc thè 17 cần quan sát trẽn 2 tiêu bân riêng biệt.

Phương pháp lai tại chỗ gắn hai màu (dual in situ hybridization Dual- ISH) khấc phục nhược diêm náy bang cách sư dụng các đẩu dò được gắn chi thị mâu khác nhau cho HER2 và tâm dộng NST 17 Phương pháp Dual-ISH áp dụng cãc phán úng cỏ thê được thực hiện tuần tự trên 1 tiêu bán kết hợp phán

ứng bạc vã gắn màu đã dược phát triền và phẻ duyệt Các phan ứng đưực thực hiện tuần tự tạo ra tin hiệu HER2 mâu dcn (bạc) vã tín hiệu CEP 17 màu dó kết qua có the được đọc bang kinh hiên vi quang 11ỌC trẽn cùng I tiêu bân Các tin hiệu dược đềm và tinh ty lệ lương lự như FISH So sánh kết qua Dual ISH ven FISH trên các bệnh nhân UTDD và ƯTBM tuyến dạ dày thực quán cho thấy ket qua cho thấy sự phù hợp giừa hai phương pháp gằn như tuyệt dối (98%)/-'

Bén cạnh việc sứ dụng HER2 như một yen tổ tiên lượng thi đày cùng lại la một đích phân tứ đê điều trị bệnh Ket quá nghiên cứu cùa Yung Jue Bang và cs (2010) trên 594 BN bị UTDD có bộc lộ quá mức HER2 được điều trị đích bằng trastuzumab kết hợp hóa trị cho thấy thời gian sổng thèm trung binh cua nhóm điều trị đích là 13.8 tháng so với 11.1 tháng cua nhóm điều trị bâng hỏa trị dơn thuần.2 Trastuzumab là một kháng the dơn dòng tái tố hợp dược nhân hóa nhảm vảo mien IV ngoại bào cua protein HER2 Năm 2010 sau kết qua thư nghiệm ToGA đảnh giá Trastuzumab trong ung thư dạ dày và vũng nổi dạ dãy thực quan có biêu hiện quá mức (3+ HER2), Cơ quan Quan lý Thực phầm vã Dược phâm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt thuốc kết hợp với cisplatin và capccitabinc hoặc 5-fluorouracil de diều trị cho bệnh nhàn ung thư dạ dây di cân hoặc giai đoạn tiến triền cớ biếu hiện quá mức HER2 hoặc ung thư biếu mô tuyến vùng nối dạ dày thực quan.2 s Tuy nhiên, ung thư dạ dày di cán có tiên lượng xấu và việc sư dụng các liệu pháp nhăm mục tiêu như Trastuzumab cùng có thê mang lụi lọi ích cho bệnh nhân ung thư biêu mô luyến HER2 dương tinh không di cân ớ giai đoạn sớm hơn.'155

Với các trường hợp HER2 có kêt qua nhuộm HMMD là dương tính 3+ một số nghiên cứu cho thấy sự lương hợp với FISH lã 100% như nghiên cửu cua Ridolỉì (2000)* cùng có những nghiên cứu cho thấy có ty lệ không có khuếch dụi khi kiềm chứng với lai tại chỏ Mehrdad Payandeh (2017) tiền hành đổi chiểu giữa kết qua HMMD vời FISH trên 133 người bệnh ung thư vú cho

thấy trong XX ca HMMD 3’ thi có tới 14 ca không cô khuếch dụi trên FISH chiếm 15,9%.' Kuo vả cộng sự (2007) cùng cho thấy có 16,7% tnrờng hợp HMMD 3+ âm tinh với FISH Dietl này cho thầy vần HMMD 3+ không hoàn toàn là cỏ khuếch đại HER2.

1.4.2 PD LI

PD-L1 là kháng thê bộc lộ với các te bào u, được biết đen thòng qua hộ thong miền dịch, là chia khóa cho sự khới dộng cua sự dáp ứng miền dịch PD- Ll lã một trong các thành viên cùa gia dinh B7.'i9 Các thành viên trong gia dinh B7 có chức nâng diêu hòa sự hoạt hóa tế bão T thông qua thụ cám thè PD- 1 w-ặl PDL1- bộc lộ mạnh hơn so với các so với các dấu ấn khác PDL-1 tác dộng như một chế độ kiêm tra diet! chinh chống lại sự dung nạp quá mức đáp img miền dịch dối với kháng thê và lự miễn dịch.

Trong điêu kiện binh thường, PD-LI bộc lộ ờ tế bão nội biêu mỏ ờ tuyến ức lim và màng đệm ớ ca người và chuột ngoài ra còn có các tể bào dụng lympho như te bào T hoạt hóa te bào B dại thực bào và các le bảo lưới Bình thường PD-LI bộc lộ ờ tế bào nội mô tuyến ức lim, vã màng nuôi ờ người và chuột.w62 PD-L1 cũng thấy ơ nhiều loại ung thư như ung thư biêu mô tuyền cua phối, ung thư biêu mô buồng trứng, ung thư biếu mô vú u nguyên bào thần kinh và ung thư biêu mỏ vay ơ dầu cố.62 05

rhụ cam thê PD-1 cô mật trên bề mặt các tế bào miễn dịch như: tế bão T, tế bào B tế bào giết tự nhiên (Natural killer), dại thực bào Khi PD-LI gắn với thụ thê PD-1 sẽ gây ra hiện tượng ngưng hoạt động cua te bào T và khiên cho hoạt dộng mien dịch cua tế bão T bị ức chề Các tế bão u sư dụng con đường PD-l/PD-LI de tránh khói sự kiêm soát miền dịch cua tế bào T và hộ thống miền dịch dáp ứng lại với ung thư.65 6 PD-LI bộc lộ quá mức ờ 40% trưởng hợp ung thư biêu mô dạ dây lyp EBV dương linh PD-LI tồn lại ờ một vài biến thê bắt nguồn tù cá te bào u và te bão miền dịch.