Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iv bằng phác đồ có pembrolizumab

AE : Adverse Event Tác dụng không mong muốn AJCC : American Joint Committee on Cancer Úy ban Ung thư Hoa Kỳ BCTT : Bạch cầu trung tinhBMI : Body Mass Index Chi số khối cơ thê CLVT : Chụp

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HẠ ’*5’’

'»>> ««k

NGUYỀN KHÁNH TOÀN

KÉT QUẢ ĐIÈU TRỊ BƯỚC MỌT UNG THU PHOI KHÔNG TÉ BÀO NHÓ GIAI ĐOẠN IV

BÀNG PHÁC ĐÒ CỚ PEMBROLIZVMAB

LUẬN ÁN TIÊN Sì Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

NGUYÊN KHÁNH TOÀN

KÉT QUẢ ĐIÈƯ TRỊ BƯỚC MỘT ƯNG THƯ PHÔI KHÔNG TÉ BÀO NHÒ GIAI ĐOẠN IV

Với tất ca sự kinh trọng và lòng biết ơn sàn sẳc chơ phép tôi gưi lời cám ơn chán thành nhầt tời:

Dang uỵ Ban Giâm hiệu Phòng Dàơ lạo sau (lại học Bộ mủn Ung thư trường Dụi học Y Hù Nội; Dang uy Ban Giâm đồc bệnh viện Ung bướu Nghệ An bệnh viện K bệnh viện Bạch Mai bệnh viện Phôi Trung Ương đã tạo mọi (liêu kiện thuận lợi cho tôi trong suot qua trình học tập và tiên hành nghiên ct'ni đe lói hoàn thành luận ân này.

Dặc biệt, tôi xin bày tò lòng kinh trọng và biết om sâu sắc tới PGS TS Tạ Vàn Tờ người Thầy đà luôn chi báo, đóng gòp những ỳ kiên quý háu hướng (lấn và động viên tòi trong suốt quá trinh học tập (le tôi có thế hoàn thành ỉuận án này.

Tôi xin trân trọng bày to lòng biết (OI sâu sac (ten PGS.TS Nguyen Quang Trung, bi thư Dáng ùy giám (toe bệnh vìựn Ung bướu Nghệ An (tà tạo mụi (tiều kiên, tận tình hưởng (lẫn (tụng viên giúp (tờ tôi trong suốt quà trình học tập làm viộc nghiên cữu và truyền cho tòi niêm cam hửng và say mê trong nghiên cứu khoa học.

Tôi xin chân thành căm (m anh chị em khoa Nội 2 bênh viện Ung bướu Nghệ An bạn bè đồng nghiệp (tà luôn động viện và giúp (tờ tỏi n ong quà trình học tập và còng ĩảc.

Tòi võ cùng bìềt ơn nhừng người thân trong gia (tình, bạn bè (tà luôn (lộng viên, giúp (tờ chia se và ỡ bèn lôi trong suốt quá trình học lụp nghiên cừu (tê tỏi có the hoàn thành (tược luận án.

Hà nội ngày thăng nãm 2023

Tác giã luận án Nguyễn Khánh Toàn

Tôi là Nguyền Khánh Toàn, nghiên cứu sinh khóa 39 Tnrừng Đại học Y Hà Nội chuyên ngành Ung thư xin cam doan:

1 Đây là luận án do ban thân lôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn cua PGS.TS Tạ Vân Tờ.

2 Công trinh nãy không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác dã dược công bố tại Việt Nam.

3 Cảc số liệu và thông tin trong nghiên cứu lã hoàn loàn chinh xác trung thực và khách quan, dà dược xác nhận và chấp thuận cua CƯ sư noi

AE : Adverse Event (Tác dụng không mong muốn) AJCC : American Joint Committee on Cancer

(Úy ban Ung thư Hoa Kỳ) BCTT : Bạch cầu trung tinh

BMI : Body Mass Index (Chi số khối cơ thê) CLVT : Chụp cảt kíp vi tinh

DOR : Duration of Response ( Thời gian kéo dài đáp ửng) ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

(Tố chức liên hiệp Ung thư Phương Dông)

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thõng dụng đè đánh giá các biển cổ bẳt lợi) ESMO : European Society for Medical Oncology

(Hiệp hội ung thư Châu Âu)

EGFR TKIs : Thuốc ức chế tyrosine kinase cùa EGFR

GPB : Giải phảu bệnh HMMD : 1 lóa mỏ miền dịch

HFS : 1 lội chửng bàn taybàn chân (Hand-foot syndrome) IARC : International Agency for Research on Cancer

(Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế) NCCN : National Comprehensive Cancer Network

(Mạng lưới Ung thư Quốc gia 1 loa Kỳ) ORR : Overall Response Rate (Ty lệ dáp ứng toàn bộ)

(Chụp xạ hinh cat lớp đồng vị phóng xạ) PFS : Progression-Free Survival

(Thòi gian sống thêm bệnh không liến triên) PS : Physical status (thê trạng chung)

RECIST : Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors (Tiêu chuân đánh giá đáp ứng cho các khói u đặc) SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography

(Ghi hình cắt lớp vi linh bằng bức xạ đơn photon) TDKMM : Tác dụng không mong muốn

ƯTBM : ưng thư biêu mỏ UTP : Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phôi không lề bào nho.

WHO : World Health Organization (Tô chức Y tế Thế giới).

ĐẠT VÃN ĐẼ 1

CHƯƠNG I: TÔNG QUAN TÀI LIỆU 3

I I Dịch te học 3

1.2 Nguyên nhân và các yêu tỏ nguy cơ 3

1.3 Chân doán ung thư phôi không tế bào nho 4

1.3.1 Triệu chửng lãm sàng 4

1.3.2 Cận lâm sàng 6

1.3.3 Chân đoán mỏ bệnh học 8

1.3.4 Chân đoán giai đoạn bệnh 10

1.3.5 Các chất chi diêm sinh học 11

1.6.4 Điều trị các tình huống dặc biệt 25

1.7 Tác dụng không mong muốn và quan lý tác dụng không mong muon quan den thuốc mien dịch 25

1.7.1 Định nghĩa vã phân độ tác dụng không mong muon cùa thuốc 25

1.7.2 Nguyên lac theo dòi phát hiện sớm tác dụng không mong muốn liên quan den thuoc miền dịch 26

1.7.3 Quán lý tác dụng không mong muốn liên quan thuốc miễn di.ch 26 1.8 Thuốc sư dụng trong nghiên cứu 26

1.8.1 Thuốc pembrolizumab 26

1.8.4 Thuốc carboplat in 30

1.9 Các nghiên cứu điều trị bước một pembroiizumab phối hợp vói bộ đôi platinum trên thế giới 31

CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁI’ NGHIÊN CƯU 33

2.1 Đỗi tượng nghiên cứu 33

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 33

2.1.2 Tiêu chuấn loại trừ 33

2.2 Địa điếm, thời gian nghiên cứu 34

2.3 Phương pháp nghiên cứu 34

2.3.1 Thiết ké nghiên cửu 34

2.3.2 Cờ mầu 34

2.3.3 Bien so và chi so nghiên cứu 35

2.3.4 Thu thập sổ liệu 40

2.4 Quy trinh nghiên cứu 40

2.4.1 Ghi nhận đánh giá về lâm sàng và cận làm sàng trước diều trị 40

2.4.2 Tiến hãnh điều tri 42

2.4.3 Đánh giá 43

2.5 Xư lý và phân tích số liệu 44

2.6 Khía cạnh đạo đức cúa đe tài 45

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN CỨƯ 47

3.1 Đặc diem lâm sàng, cận lâm sàng dối tượng nghiên cửu 47

3.1.1 Tuổi và giới 47

3.1.2 Lý do vào viện 48

3.1.3 Thời gian từ khi xuất hiện triệu chủng dầu liên đen khi nhập viện 48

3.1.4 Tinh trụng hút thuốc 49

3.2.1 Phác dồ điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum 52

3.2.2 So chu kỳ hóa trị bộ dôi platinum phôi hợp pembrolizumab 53

3.2.3 Diều tộ tiếp theo sau hỏa tri bộ dôi platinum phổi lx.jp pembrolizumab 53 3.2.4 Tông sổ chu kỳ điều trị có pembrolizumab 54

3.2.5 Đánh giá dáp ứng 55

3.2.6 Đánh giá đãp ứng theo các yếu tố 55

3.2.7 Dừng diều trị phổi hợp hay duy tri do nguyên nhân 57

3.2.8 Phác dồ điều trị bước hai 57

3.2.9 Thời gian sổng thêm bệnh không tiền triên 58

3.2.10 Ti lệ sống thêm bệnh không tiến tricn theo thủng 58

3.2.11 Thòi gian sống thêm bệnh không tiền then và các mối lien quan 59

3.2.12 Thin gian sống thêm toàn bộ 74

3.2.13 Ti lộ sống toàn bộ theo tháng 74

3.3 Tác dụng không mong muốn 75

3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên làm sàng 75

3.3.2 Tác (lụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 76

3.3.3 Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận 77

3.3.4 Tác dụng không mong muốn liên quan đến miền dịch 78

3.3.5 Mối liên quan giừa tác dụng không mong muốn đến phác đổ bộ dôi platinum phổi họp với pembrolizumab 79

Chương 4: BÀN LUẬN 81

4.1 Đặc diêm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phoi không tể bào nhò giai đoạn IV 81

4.1.7 Các phương pháp điều trị trước 84

4.2 Kct quá diêu trị pembrolizumab phôi hợp bộ dôi platinum 85

4.2.1 Phác dồ diều trị 85

4.2.2 Dành giá dáp ứng 90

4.2.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 93

4.2.4 Diều trị tiếp theo 103

4.2.5 Thời gian sống thêm toàn bộ 105

4.3 Tác dụng không mong muốn 110

4.3.1 Một số tác dụng không mong muốn 110

4.3.2 Mối liên quan đen tác dụng không mong muốn 114

4.4 Hạn che của nghiên cứu 115

Báng 1.1 Chan đoán giai đoạn theo phân loại AJCC 8 năm 2017 10

Bang 3.1 Tuổi vã giới 47

Bang 3.7 Mức độ biểu hiện PD-L1 51

Bang 3.8 Các phương pháp diều trị trước 52

Bang 3.9 Phác dồ pembrolizumab phối họp bộ dôi platinum 52

Bang 3.10 số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phổi hợp pembrolizumab 53

Bang 3.11 Điều trị tiếp theo sau hóa trị bộ đỏi platinum phổi họp pembrolizuniab 53

Bang 3.12 Tông số chu kỳ diều trị có pembrolizumab 54

Bang 3.13 Đánh giá dáp ứng 55

Bang 3.14 Dành giã dáp ứng theo các yểu tố 55

Bang 3.15 Dừng diều trị do nguyên nhân 57

Bang 3.16 Phác đỗ diều trị bước hai 57

Báng 3.17 Tí lệ sống bệnh không tiến triển theo tháng 58

Báng 3.18 Thòi gian sổng thêm bệnh không tiến triển theo giới 59

Bang3.19.Thờigian sống thêm bệnh không tiến hiên theotuổi 60

Bang 3.20 Thòi gian sông thèm bệnh không tiến triển theo chi số toàn trạng 61

Bang 3.21 Thời gian sống thèm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp 62

Bang 3.22 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triên theo tinh trạng hút thuốc 63 Bang 3.23 Then gian sổng thêm bệnh không tiền triển theo giãi phẫu bệnh 64

Bang 3.26 Thòi gian sổng thân bệnh không tìối triển theo phác đồ điều trị 67

Bang 3.27 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hoa trị bộ đôi platinum phối họp pembrolizumab 68

Bang 3.28 Thìn gian sổng thêm bệnh không tiến triến theo mức độ biếu hiện

Bang 3.31 Thời gian sổng thêm bệnh không tiến triển theo 3 nhóm 72

Báng 3.32 Thời gian sóng thèm bệnh không tiến triển theo dáp úng 73

Bang 3.33 Ti lệ sồng toàn bộ theo tháng 74

Bang 3.34 Tác dụng không mong muốn trẽn lãm sảng 75

Báng 3.35 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 76

Bang 3.36 Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận 77

Bang 3.37 Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch 78

Bang 3.38 Mỗi hèn quan giủa tác dụng không mong muốn đen phác đồ bộ dôi platinum phối họp với pembrolizumab 79

Bang 3.39 Mồi liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối họp 79

Bang 3.40 Mối liên quan giùa tác dụng không mong muốn đen tuồi 80

Bang 4.1 Kết qua diều trị hỏa chất bộ đôi platinum vã thuốc điều trị mien dịch trong một số nghiên cứu 94

Bicu đỗ 3.1 Chi sổ toàn trạng 50

Biêu đổ 3.2 Phân loại mô bệnh học 51

Biêu đồ 3.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triên 58

Biêu đồ 3.4 Thời gian sống thèm bệnh không tiến tricn theo giới 59

Biêu dồ 3.5 Then gian sồng thêm bệnh không tiến triền theo tuổi 60

Biểu đồ 3.6 T11ỜÌ gian sống thêm bệnh không tiến niên theo chi sổ toàn trạng 61

Biêu đồ 3.7 Thời gian sóng thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phổi họp 62 Biêu đồ 3.8 Thời gian sống thèm bệnh không tiến triển theo tinh trạng hút thuốc 63

Biêu đỗ 3.9 Thời gian sống thêm bệnh không tiến trial theo giai phẫu bệnh 64

Biêu đồ 3.10 Thời gian sống thêm bệnh không tiến h iên theo tinh trạng di căn nào 65

Biêu đổ 3.11 Tliời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số vị tri di cán 66

Biêu đỗ 3.12 Thời gian sồng thêm bợih không tiến triền theo phác dỗ dien trị 67 Biêu dồ 3.13 Thời gian sồng thèm bệnh không tiến hiên theo số chu kỳ hỏa trị bộ đòi platinum phối họp pembrolizumab 68

Biểu đồ 3.14 Thời gian sổng thèm bệnh không tiến trial theo mức độ biêu

Biểu đồ 3.17 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo 3 nhóm 72

Biêu dồ 3.18 Thời gian sóng thêm bệnh không tiến triền theo đáp úng 73

Biêu dồ 3.19 Thời gian sống thêm trung vị toàn bộ 74

Hình 1.1 Sự gắn kct PD-L I cua le bào u và PD-1 cua te bão T 16 Hình 1.2 Cường độ bắt màu cua lề bào u trên hóa mỏ miền dịch 18 Hình 1.3 Hướng dẫn diều trị ung thư phôi không tế bào nhó giai đoạn IV có

dột biến gcn cua ESMO nám 2023 19 I lình 1.4 I lường dần diều trị ung thư phôi không tế bào nhó không váy giai

đoạn IV không có dột biển gcn không có chống chi định diều tri miền dịch cúa ESMO năm 2023 21 Hình 1.5 Hướng dần diều trị ung thư phôi tế bào vày giai đoạn IV không có

chống chi định diều trị miền dịch cua ESMO năm 2023.22 Hình 1.6 Hướng dần điều trị ung thư phôi không tế bào nhó không có đột

biển gcn theo NCCN năm 2020 23

I linh 1.7 Thuốc pembrolizumab 26

DẠ I VÁN DÈ

Ung thư phôi lã một trong những bệnh ung thư phô biên trẽn toàn the giới trong nhùng thập ký gằn đây Theo GLOBOCAN năm 2020 trên toàn thế giới có hơn 2.206 triệu sỗ ca mắc mói dửng hàng thứ 2 sau ung thư vú chiếm tông sổ 11.4% bệnh nhân ung thư Năm 2020 Việt Nam phát hiện 26.262 (14.4%) ca mac mới và 23.797 trưởng hợp ung thư phôi tir vong Đây thật sự là gánh nặng cho ngành y te và cho ca xã hội1.

Theo ghi nhận, có khoáng 80-85% bệnh nhản ung thư phối không te bảo nho dược phát hiện bệnh ờ giai đoạn muộn, không còn kha nãng phẫu thuật, vì vậy điều trị đích lã lựa chọn đầu tiên Tuy nhiên, tý lộ đột biến EGFR chi chiếm khoáng 10% ở người da trắng và 50% ờ người châu Á, chu yểu exon 19 (45%) và 21 (40%) Đột biến ALK gặp ờ khoang 5%, và hiếm tim thấy ờ bệnh nhàn ung thư phôi lề bào vả/ \

Điều trị miền dịch trong ung thư dà được ứng dụng trong những năm gần dây gắn liền với hộ thống miền dịch tự thân PD-L1 (Programmed cell death protein 1) lã protein xuyên mãng trẽn be mặt tế bão hoạt dộng như một receptor với PI)-1 trên be mật lympho T vai trò diều hòa mien dịch tế bào T hạn chế tôn thương mô thực hiện chết tế bào theo chương trinh Các tể bào ung thư tạo ra: PD-L1 PD-L2 CTLA-4 (Cytotoxic- T- lymphocyte associated protein 4) CD152 Khi PD-L1 và PD-1 gán kết với nhau, phức hợp nãy giúp tế bão ung thư thoát khoi sự chét tế bão theo chương trinh, không bị tế bào T tiêu diệt Điều trị mien dịch là dùng khăng thê dơn dòng ngăn việc kct hợp PDI và PĐ-L14 7.

Kết quá KEYNOTE-024 (2016) diều trị pembrolizumab bước một giúp kéo dãi thời gian sống bệnh không tiền triển cũng như thời gian sống thêm trung bình toàn bộ ơ những bệnh nhân ung thư phôi không tế bào nho giai đoạn muộn cỏ mức độ biêu hiện PI>L I >50% so với hóa trịs

Nghiên ciru KEYNOTE-189 (2018) trên những bệnh nhân ung thư phối không tế bào nho không vây không có dột biến EGFR và ALK mửc độ biêu hiện PD-L1 Ư các mức độ khác nhau (< 1%, > 1% 1-49%, >50%) cho thấy thời gian sống bệnh không tiến triến là 8.8 tháng ớ nhóm pembrolizumab phối hợp hóa chất so vói 4.9 tháng ờ nhõm gia dược phối hợp hóa chất9.

Nghiên cứu ngầu nhiên, mù dói, pha 3 KEYNOTE-407 (2018) trên bệnh nhãn ung thư phôi loại tề bào váy giai đoạn IV không có dột biền gcn cho kct luận phối hợp penibrolizumab với hóa chất trong điều trị bước một giúp kẽo dài thời gian sồng thêm so với hóa tri đon thuần10.

Tháng 10/2017 Bộ Y tể Việt Nam cấp phép điêu trị pcmbrolizumab trên bệnh nhân ung thư phôi không tố bào nho sau thất bại hóa chất Tháng 8/2018 FDA dà chấp thuận pcmbrolixumab phối hợp bộ đôi platinum trong điều trị bước một ung thư phôi không te bão nhô11.

Tại thời diem lien hành nghiên cứu ớ Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu qua diều trị pembrolizumab phoi hợp hóa trị trong ung thư phôi không te bão nho Vi vậy, chúng tôi tiên hãnh de tải “Kết quá diều trị bước một ung thư phổi không tể bào nhó giai đoạn IV bằng phác đồ có pvinbrolizumab" với mục tiêu sau:

1 Dúnh giá kết quà (liều ỉrị bước một ung thư phoi không tể hào nhô giai đoạn tt'bung phác (tồ cỏ pemhrolizumub tại một sổ bệnh viện ừ t iệt Nam.2 Dánh giũ một sỏ túc (lụng không mong muon cũa phác (tồ (tiều trị trên.

CHƯƠNG 1 TÒNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch lề học

Ung thư phôi lã bệnh lý ác tinh phô biến nhất trong vải thập ký qua và có xu hướng gia tâng nhanh trong những nânì gần đày Tụi Mỳ ung thư phối là nguyên nhân gãy tư vong hãng dâu trong các bênh ung thư Trong nâm 2020 ghi nhộn phát hiện 228.820 ca mắc mới và 135.720 bệnh nhàn lư vong (72.500 bệnh nhân nam vã 63.220 bệnh nhân nừ),: Có khoang 19% bệnh nhân ung thư phôi sổng sau 5 nám sau khi chân đoán, bao gom ung thư phôi không tề bào nho và ung thư phôi tế bào nho Từ nảm 2009 den nảm 2015 thời gian sống sau 5 nãm bệnh nhân ung thư phôi tụi Mỳ đạt dược là 25%’’.

Ưng thư chiếm khoáng 19% tông số ca tứ vong ờ Việt Nam Ưng thư phôi lã loại ung thư phố biển thử hai vã là nguyên nhãn gây tư vong do ung thư dứng thứ hai ơ người Việt ké từ nám 2012 với ước tinh 26.262 ca mắc mói và 2 3.797 ca lư vong do ung thư vào nảm 20201415.

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Ti lệ mac ung thư phôi tren the giới câng lúc càng gia tảng và khuynh hướng này rất rò rệt ơ giói nữ do liên quan với thói quen hút thuốc lá.

- Thuổc lã: Hũt thuốc có liên quan den 90% các trường hợp ung thư phôi Các lác nhân ung thư trong khói thuốc lã tương tác với các DNA vã thúc đấy các đột biến gcn trong tế bào phôi dẫn đen hình thành ung thư15 's.

o nhiễm không khi: chắt benzopyrene, đioxii lưu huỳnh và oxit sắt hiện diện trong không khi ò nhiễm gãy ra ung thư ơ dộng vật Các bức xạ ion hóa trong mỏi trưởng như uranium, khi radon 222 phàn rà tử radium, polonium 218 214 và 210 cùng được xem là các yếu tổ nguy cơ dù hiếm gặp Tẩt cá các chat dong vị phóng xạ này dược phóng thích từ dất đá và thậm chi tữ các vật liệu xây dựng1920.

Bệnh lý mãn tinh ơ phối: bệnh phối tắc nghẽn mạn tinh hen các nốt vôi hóa các sẹo cũ, tốn thương lao các viêm phe quán mụn có dị san dụng biêu bi.

- Yếu tố gcn trong: Ngoài dột bicn gen EGFR, KRAS và BRAF các bất thưởng về di truyền khác cỏ thê làm thay đồi liệu trinh điều trị ung thư phổi khống tể bào nhó còn có phức hợp tái sap xcp gen lien quan dền hoạt tính tyrosine kinase cua thụ thê ALK (vốn nhạy cam với các tác nhàn ức che ALK) tái sảp xếp gen R0S1, phức hợp chuyên vị RET dột biến MEK và sự khuếch dại gen MET (mà hóa cho thụ the ycu tố phát triển tế bão gan)12 ■* 1.3 Chân đoán ung thư phổi không tể bào nhó

Lỉ I Triệu chừng lâm sàng

Ung thư phôi cỏ dien lien âm thầm, thường không biéu hiện triệu chứng ờ giai đoạn đầu cua bệnh vi phôi có it thần kinh cam giác đau và nhờ kha nàng dự trừ hò hẩp khá lớn cua cá hai phôi.

• Các triệu chứng (ỉo sự phát trièn tại cho lại vùng cùa khôi u.

- Các khối u ờ ngoại vi thường không biêu hiện triệu chứng làm sàng khi còn nhó.

- Các khối u ờ trung lâm thường gãy ho ho ra máu các triệu chứng bit tắc phế quan và gày viêm phế quan tẳc nghẽn.

- ('ác triệu chủng do khối u xâm lẩn vào trung that: dau khàn tiếng, khó thớ nuốt khó phù ảo khoác

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cũng bèn với dị cam vùng da chi phối bời đổl sổng cò 7 (C7) vả ngực I (DI) do u xâm lấn dinh phôi, phá huy xương sườn I gày chèn ép dám rối thần kinh cành ta/2.

- Hội chứng Claudc-Bemard-liomcr: sụp mi co dồng tư lác ngoài, đau vai gáy do u dinh phối xâm lấn hạch thần kinh giao cam và đám rối thằn kinh vũng cỏ.

- Dau và lieu xương sườn do ung Ihư xâm lẩn - Tràn dịch mãng phối ác linh"’:4.

* Các hội chừng cận I/.

- Các hội chửng nội tiết:

+ Hội chửng tiết hormon chổng bài niệu không phù hợp ADH (SIADH): gáy hạ natri trong huyết thanh, có the dần đen hì lần ngủ lịm hay co giật.

+ Hội chứng tâng tiết ACTH: sút càn tảng huyết áp phù giam kali huyết, ACTII huyết thanh cao.

+ Tâng calci huyết.

+ Hội chứng do lủng sân sinh 0HCG: biếu hiện lãm sàng là chứng vú to ờ nam giới và dậy thi sớm ở nừ giới.

+ Tâng sân sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin - Các hội chửng thằn kinh: Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ gia), bệnh thần kinh cám giác bán cắp tinh.

- Hội chứng Pierre Maric: lo dầu chi đau nhức phi đại xương khớp - Các hội chứng cận u biêu hiện ơ da: viêm cơ da dãy lớp gai chai hoặc da sừng hoá ơ lõng bàn lay và gót chân.

- Các biêu hiện ờ lim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc huyết lẩc không nhiẻm khuẩn, huyết tắc ơ xa tinh trọng máu nhanh đòng chiếm 10 -

15% So lượng tiêu cầu làng, tảng sinh sợi huyết 54% các trưởng hợp - Các biêu hiện ơ thận: viêm cầu thận mãng vả các hội chứng về thận.

• Các triệu chừng (li cân.

Ung thư phôi không tê bão nho cỏ ihê di cân lới bât ki vị tri não trên cơ the nhưng phố biển nhất là di cân não xương, gan

- Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị tri di căn não - Đau xương do di càn xương* M.

- Đau vũng hạ sườn phai, vãng da, suy kiệt do di cân gan.

* Cức trifu chửng loàn than.

- Chán ân, gầy sút cân là triệu chứng phố biến - Thiểu mâu sốt.

Tuy nhiên, các triệu chửng lâm sàng cùa ung thư phối không tế bão nhò thường không đặc hiệu nên chi có ỷ nghĩa gợi ý cho chân đoán2’ 24 2

1.3.2 Cận lânt sừng.

Chụp X/quang ngực thường quy

Cho phép biết được hình anh vị tri cua khối u phối Ngoài ra còn cho biết tôn thương đó có thê đà xâm lần vào trung thất, mãng phôi, mãng tim gây trân dịch các tạng này di cản hạch rốn phôi hai bên và trung thắt, tôn thương là một khối hay nhiều khối, một bên hay cã hai bên phôi, tòn thương các xương lỗng ngực bao gồm các xương sườn, các xương đổt sống, xương ức 5.

Chụp cat híp vi tinh lồng ngực

• CLVT đánh giá khối u phôi và mức độ xâm lấn.

• Đánh giá kích thước khối u do thê tích u xác định vị tri khối u.

- Xâm lẳn mãng phôi: Các nghiên cứu cho thấy rằng, các nốt ơ màng phỏi hoặc dày màng phôi Là dẩu hiệu di cản màng phôi, ngay ca khi không có tràn dịch màng phôi.

• Xâm lấn thành ngực: Dấu hiệu xâm lấn thành ngực có the bao gồm mắt cấu trúc, khối u xâm lẩn vào thành ngực, khối u lớn liên tục với thành ngực.

- Xâm lẳn trung thất: Một vài nghiên cứu sư dụng CLVT dê xãc định xâm lẩn trang that và dựdoán kha nâng cat bo khối II.

• CLVT xácđịnh di cànhạch.

Kích cờ các hạch bạch huyết là > lem theo dưỡng kinh bé nhất được chấp nhận là một chi tiêu đảnh giá di cân các hạch bạch huyết.

• CLVT xác định di cán xa

Ưng thư phôi hay gặp di cân nào xương, gan 2* ■:.

Siêu ám

Siêu ám giúp cho việc chân đoán giai đoạn chinh xác hon bằng cách dành giã các tổn thương di cân xa vào các tạng vã các co quan khác ’.

Chụp cộng hưởng từ

Chụp cộng hương từ dược sư dụng đánh giã nhùng bệnh nhàn có u o vũng dinh phôi (thuỳ trên hoặc ung thư rành trên), đánh giá linh trạng di cân hạch trung that, dậc biệt là các trường hợp nghi ngõ di cân não32.

Chụp xọ hình xương

Chụp khung xương loàn thân dê dãnh giá tinh trạng di cân xương35.

Chụp SPECT

SPECT là một cóng cụ chân đoán không xâm nhập sư dụng dồng vị phát lia gama dê ứng dụng xạ hinh (99m Tc MI BI), có giá trị trong chân đoán đánh giá di cán hạch trung thấi dè xác định giai doạn trong ung thư phôi chinh xác hon CLVT và giúp chúng ta dự báo kha nàng đáp ứng và theo dõi dáp ứng hóa trị'3.

Chụp PET-CT

PET-CT là một phương pháp tương dổi mói dê đánh giá những bệnh nhân ung thư phôi Với nguyên lý là te bão ung thư hấp thu và chuyền hoá đường cao hơn 20 lần so với tể bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D- glucosc vào lĩnh mạch bệnh nhãn, le bão sau khi hap thu sè phát xạ và dược ghi hình Độ nhạy và độ đặc hiệu cùa phương pháp này lã 85% dền 90" o ' '

Nộì soi phcquun

Nội soi phe quan bang ống mềm dưới ánh sáng tráng hoặc ánh sàng huỳnh quang quan sát trực tiếp dược tôn thương, xác định dược vị tri tôn thương trên cây phe quan dưới dạng u sùi hoặc loét, thâm nhiễm, chít hụp Qua nội soi tiên hãnh các kỳ thuật chai rữa niêm mạc phê quán, sinh thiết

khối u sinh thiết kim nho xuyên thành phế quan, làm chân đoán IC bào hục mò bệnh học Nội soi phế quán sứ dụng Video scope phóng đại, nhuộm màu giúp quan sát de hem nhờ vậy phát hiện tôn thương tir ràt sớm với độ chinh xãc 95%56 3S.

Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướnịi (lẫn cùa CLỈT.

Tiên hành dưa chinh xác kim sinh thict vào tới u dê tiến hãnh cat hoặc hút bệnh phàm làm mô bệnh học Kim sinh thicl nói chung có hai loại kim hút và kim cắt.

Kim hút: Kim tháng, kim Chiba.

Kim cẳt: Kim Green có đầu cất kim Westcott có lỏ đựng bệnh phẩm ngay sát đầu kim, kim Tru-cut bệnh phàm dược cắt nằm ờ bên trong, bệnh phàm lấy được là nhờ kết họp giừa phần kim cắt trong với võ cat ngoài 6 :9 ’°.

Nội soi chọc hút xuyên thành phế quan

Nội soi chọc hút xuyên thành phể quan dược ứng dụng rộng rãi trong các trung tâm chân đoản các bệnh li phôi, dược thực hiện tốt nhất vói thiết bị soi huỳnh quang dê xác định chính xác vị tri lỏn thương Nội soi chọc hút xuyên thành phe quan đánh giá các tôn thương hạch bạch huyết ờ trung that: cho tý lộ dương tinh 60% ơ bệnh nhân cỏ hạch di cân trên 2cm Hcrmens (2003) thực hiện nội soi chọc hút xuyên thành phế quan cho 106/264 bệnh nhân chẩn đoán ung thư phôi, két qua mò bệnh học dương tinh 63/106 (59%) vã 20/106 (26%) bệnh nhân hạch trung thất dương tinh s.

Nội soi lồng ngực

Hiện nay nội soi lồng ngực ít được thực hiện vi các biến chứng cua nó và các kỳ thuật cao thay thề phương pháp này’9

Ị.3.3 Chán (loan mô bệnh học

Theo phàn loại mô học ung thư phối không tế bào nhó cua Tố chức y te the giới nãm 201542.

Ung thir biêu mô tuyển

ưng thir biểu mò tuyến đặc trưng vi thế bơi cấu trúc tuyến, ống túi hoặc dạc có sự tạo nhay các te bão u thay dôi tùy theo dộ biệt hóa Biệt hóa vừa: tế bào có nhân tròn, nhiễm sắc thô hạt nhàn 10 nồi rò bào tương có lượng vừa phai và có the chứa nhùng không bào dạng nhay nho hay thô.

Ưng thư biêu mô tuyên chia thành nhiêu dưới nhóm:

Ưng thư biêu mô tuyên dụng lát vách (Lcpidic Adenocarcinoma): lã sự tàng sinh lớp dơn các te bào không diên hình từ nhẹ đến vừa tế báo hĩnh tròn hoặc hình khối với nhàn giàu chất nhiễm sầc vã thường với bao phu thành phế nang dược mở rộng Ưng thư bièu mò tuyển dạng lát vách thay thề thuật ngừ ung thư biêu mô tuyến tiêu phế quán- phe nang trong phân loại trước.

Ưng thư biếu mõ nhầy tuyển xâm nhập bao gồm các loại ung thư biêu mô tuyển hồn hợp nhầy vã không chế nhầy xàm nhập Được phân loại theo mẩu cầu tnìc chu yen trong mỏ phẫu thuật, được kiêm tra mò bệnh học toàn điện và dánh giá theo phương pháp bản định lượng các thê xâm nhập như chùm nang nhú dặc hoặc vi nhú.

Ưng thư biểu mò tuyến dụng vi nhú dược thèm vào như lã một thứ typ chinh vi tiên lượng kẽm Thứ typ này gốm các tể bào phát triển tạo các "búi" nhú mà không có thành phần trục liên kểt xơ mạch.

Ưng thư biêu mò tuyển dạng nhú.

Ưng thư biêu mỏ tuyến dạng tủi tuyến hay dạng chũm nang Ưng thư bicu mõ tuyên dạng dặc.

Ưng thư biêu mỏ tuyến dạngkeo Ung thư biếu mó tuyến dạng thai Ưng thư biêu mỏ tuyền dạng ruột.

Ưng thư biêu mô tuyến xâm nhập tối thiểu: Dạng không chế nhầy và dạng chế nhầy.

Các tốn thương tiền xám nhập: Tảng sán tuyến không điền hình vã ung thư biểu mô tuyền tại chỏ45.

Ung thư hiên mô te hào vây

Ưng thư biêu mò tế bào vảy là một khối u biêu mỏ ác tính cõ đặc trưng là các tế bào u biệt hóa váy hình hành các hình anh cầu sừng và the keratin:

Ưng thư biếu mò tế bào vay sừng hoá Ung thư biêu mô te bào vay không sừng hoá Ưng thư biêu mô tế bào vây dạng đáy Ưng thư biêu mô tế bào vay tại chỗ.

Ung thư hiên mô tuyển- vây.Ung thư biếu mô tế hào lởn.Ung thư hiểu mô tể hào hình thoi.Ung thư hiều mô tể hào khống lo'' 45.1.3.4 Chân doán giai doạn bệnh

Bâng 1.1 Chân doán giai doạn theo phùn loại AJCC 8, nàm 20171'.

u nguyên phát (T)

TO Không cò u nguyên phát

Kích thước Ư < 3cm bao quanh bui nhu mỏ hoặc mãng phổi lạng không dấu xàm lẩn gần hơn cuống phôi Ihùy trên nội SOI phe quán

Tla Kích thước u < lem

Tlb Kích thước Ư > lem nhưng < 2cm Tie Kích thước u > 2cm nhưng < 3cm

Kích thước Ư >3cm nhưng < 5cm hoặc cỏ bất kỳ đặc tính sau dày: xàm lan máng phổi tạng xâm lấn phe quan gỗc cách canna xa hơn 2cm, xẹp viêm phôi thủy nhưng không hết toán bộ phôi

T2a Kich thước u >3cm nhưng < 4cm T2b Kích thước u >4cm nhưng < 5cm

Giai đoạn IV T3

Kích thước Ư > 5cm nhưng < 7cm hoặc xâm lẳn trực tiếp váo thành ngực, co hoành, thần kinh hoành, inane phối tiling thất máng ngoài tim hoỳc bướu xám lấn phế quán gốc cách canna gần hơn 2cm; hoặc Xụp phối viêm phối tấc nghèn toàn bộ một bên phối hoặc nốt di cân cùng thủy phôi

Kich thước Ư >7cm 11OẶC bât kỹ kích thước xâm kin váo tun mạch máu lim khi quan, thần kinh hồi thanh quan, thục quan, thản dot sồng, canna: hoặc nót di cán khác thuy cũng bèn phòi Hạch vũng (N)

NO Không di cản hạch vũng

Nl Di càn hạch quanh phe quan, hạch rón phổi, trong phồi cũng bèn kê cã do xâm lấn trục tiếp

N2 Di cán hạch trung that cùng bèn hoặc hạch dưới canna N3 Di cản hạch tiling that dổi bẽn hạch rổn phổi dỗi bên

Di cân xa (M

MO Không di cản xa

Mla Di cản thủy phổi dối bên nốt màng phổi hoặc trân dịch màng phối

Mlb Di cán ngoài lỗng ngực đem ố một vị tri

MIC Di căn ngoài lồng ngực nhiều ồ một hoặc nhiều vị tri

ì 3.5 Các chất chi diêm sinh học

Giai đoạn IVA Bát kỳT Bất kỳN Mla.b Giai đoụn IVB Bắt kỳ T Bất kỳN Mlc

CEA (Carcino Embryonic Antigen): Nghiên cứu cua Tomita M và cộng sự (2005) cho thấy hàm lượng CEA tâng có sự khác biệt giừa ung thư phôi giai đoạn I và III nhừng bệnh nhân có nồng độ CEA táng cao trước phẫu thuật thi có tiên lượng xẩu đặc biệt là ung thư biêu mô tuyển4*.

see (Squamous Cell Carcinoma): độ nhạy cua scc trong ung thư phôi không cao lừ 25 - 60% và rat thấp ư ung ihư biêu mỏ tuyên cùa phôi < 5%.

Cyfra 21-1 (Fragmens of Cytokeratin 19): tảng trong ung thư phối, ung thư bàng quang xâm lấn tiến tricn Độ nhạy cua Cyfra 21-1 đạt lừ 55 - 83% tùy theo tìmg týp mò bệnh học và kích thước khối u1 iS.

1.4 Dột biến gen

Dột biến gen EGFR

EGFR là một glycoprotein bề mật màng, gồm một vùng gắn kết các phổi tử nam ngoài màng tế bão một vùng xuyên màng dặc hiệu và một vùng trong tế bão với vai trỏ kích thích sự tâng sinh, biệt hoá cùa te vào binh thường vã các tế bão ác tinh Khi phối tứ lã yến tố phát then biền bi (Epidermal Growth Factor: EGF) gắn với EGFR sẽ gày nên sự phân cực thụ the và sự tự phosphoryl hoá vùng có hoạt tính enzym cua thụ thê Diêu này khơi đầu cho một loạt phàn ủng te bào dẫn đen sự tâng sinh và tiên triền ác tinh cua khối u: táng sinh mạch máu di cán và ức che quá trinh chét theo chương trinh.

Dột biển gen EGFR xay ra ơ giai đoạn rất sớm và có tỹ lộ cao trong ung thư phôi không tế bão nhó Tất cã các đột biến gây hoạt hóa EGFR đền thuộc vùng bám adenosine triphosphate (ATP) cua thụ thè tyrosine kinase, cùng dồng thời là vị tri tương tác cua các loại thuốc ức chc tyrosine kinase cua EGFR (EGFR TKls) Các đột biến gen EGFR thuộc bốn exon 18-21, mã hóa vùng tyrosine kinase, khiển cho protein EGFR luôn trong trạng thãi hoạt hóa không phụ thuộc vào phơi từ có tác dụng tăng sự nhạy cam cùa khơi u hoặc giúp kháng lụi các EGFR TKIs'9 íl.

Tái sấp xếp gen ALK

Gcn ALK nằm trên nhiễm sẳc thế số 2 (2p23) Tái sap xcp gcn ALK chiếm 3-7% ung thư phôi không tề bào nhó phô biến ơ bệnh nhàn ung thư biêu mó tuyến, có hút thuốc, nừ tre tuổi không có dột bien EGFR và KRASí25ỉ.

Tái sắp xếp gen ROS1

ROSI là một thụ thè có hoạt tinh tyrosin kinase xuyên màng có quan hệ gần với ALK Xuất hiện ROSI sê hoạt hoá theo con dường giống như nhừng thụ thê tyrosin khác Chuyên đoạn nhiễm sắc thê cùa ROS1 có khoang 1% den 2% các bệnh nhân ung thư phôi không te bào nho gan lien với nhiều chất

chi diêm, trong đó nhiều nhất lã CD74 Protein ROSI hoạt dộng theo co chế nào chưa được hiếu biết rò ràng, có lè dòng dẫn truyền tin hiệu phụ thuộc vào các chat này cấu tạo chuồi enzyme cua ROSl tương tự như ALK chinh vi vậy việc sừ dụng ức chế ALK như crizolinib có hiệu lực kháng u hiệu qua trên bệnh nhân ung thư phôi không tế bào nhó có tái sấp xếp ROS l '4 55.

Đột biến gen KRAS

Dột biến KRAS là dột biền khá thưởng gặp Tụi Bẳc Mỹ các dữ liệu cho thấy dột biến KRAS chiếm khoang 25% - 30% ung thư biêu mô tuyến Đột biến nãy thường gập trẽn nhừng bệnh nhân hút thuốc Khi đột biến KRAS ờ dạng hoạt dộng co ban khiến các tể bào trư nên bất tứ thúc dày le bào phân chia và sống sót% 5S.

Đột biến gen BRAF

Được báo cáo lần đầu tiên trong nám 2002 cỏ xu hướng xay ra ờexon 11 vã 15 cùa mien kinase Tuy nhiên, các dột biến V600E thường dược tim thay trong khối u ác tinh khác vã rất hiểm trong ung thư biêu mô tuyến BRAF là một chắt trung gian trong con đường tin hiệu cua KRAS có vai trô kích hoạt con đường MAP kinase Dột biến BRAF phát hiện 1-3% ung thư biểu mỏ luyến, thưởng dược thấy ờ nhừng người hút thuốc lã Mặc dù vai trò chinh xác cua đột bicn BRAF trong sự phát triển cua ung thư biếu mó tuyến vàn còn chưa rỏ ràng, tuy nhiên có bang chủng ve lợi ích diều trị đích với dột biến V600E với một chất ức chề BRAF PLX403259.

Dột biến chuyến doạn RET

RET cùng ki một thụ thế lyrosin kinasc bề mặt khác, dẫn truyền tin hiệu theo con đường RAF-MEK-MAPK PI3K-AKT-mTOR, và phospholipase c- gamma Chiếm khoang l%-2% ung thư biêu mô tuyến Sự hoạt hoá gcn sinh u gây ra do dột biến chuyên đoạn Có 4 dấu ấn thường di kèm với dột biển nãy thường gặp nhất là KIF4B Tương tự như ALK các chuồi xoắn kép cua

các thành phần liên kết RET cỏ kha nâng nhị trùng dộc lập với ligand và hoạt hoá chùngM6!.

Dột bion khuếch dại gen MET

MET mâ hoá cho tuột thụ thê tyrosin kinase có tên HGFR (hepatocyte growth factor receptor), cần thief cho phát triển mô phôi, hình thảnh cơ quan và hàn gân vét thương Chóng như các thụ thê tyrosin kinase khác, nó tham gia vào con dường dần truyền tin hiệu và là trung gian dần tới phát triền tế bào Cơ chề thông thường hoạt hoá ME T trong ung thư phối không tế bào nho là khuycch dại gen MET Có một tý lệ dáng kê bệnh nhân khảng với diều trị EGFR TKIs có khuếch dại gen MET Khuếch đại MET dã chi ra kháng với diều trị EGFR TKIs trong in vitro Điều này gợi ý việc lựa chọn diều trị EGFR TKIs dựa trên các xét nghiệm tim yếu tố kháng thuốc HGFR cùng là một đích cùa crizotinib

Khuếch dại gen FGFR1

Khuếch dại FGFR1 dược xác định trong một số nhóm bệnh nhân ung thư biêu mô tế bào vay Nghiên cứu về đột biển và các nghiên cứu tiền lâm sàng với các thuốc ức che dang hứa hẹn65.

Khuếch dại gen HER2

Khuyểch dại ERBB2 (IIER2) xuất hiện một tý lộ nho trong ung thư phối không tể bào nho Khuyểch dại và dột biến thường là kct qua hoạt hóa cơ ban cua HER2 ửc chế HER2 có thè chứng minh lợi ích vã đang dược lien hành nghiên cửu6465.

Dột bion gen PI3KCA

Chicm khoáng 5% các trường hợp ung thư biêu mô tề bão vây Các thuốc dang được tiến hành nghiên cứu cho những bệnh nhân có đột biền này.

Dột biển gen AKTI1

Chiếm 0,6-2% các trường hợp ung thư phôi không te bào nhỏ Tham gia vào con đường truyền tin hiệu sau P1K3 Bệnh nhân mang dột biền nãy nhạy cam với thuốc kháng AKTI và PBK.

Dột biến gen PTEN

(’ó vai trò ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/AKT1 ĐỘI hiến PTEN gây mất chức năng hay không bộc lộ PTEN gây ra hiện tượng kháng với chét theo chương trinh và kháng với TKIs.

Còn rất nhiều bất thưởng liên quan den ung thư phối không te bào nho chưa được lim ra vã cỏn nhiều đột biến chưa có thuốc diều trị thúc đấy các nhà khoa học nghiên cứu sâu hơn nữaM6

1.5 Cơ che hoạt động và phương pháp phát hiện diem kiêm soát mien dịch PD-L1

Cơ chế hoạt động thuốc miễn dịch

Tương tác giừa phối tư - thụ thè PD-1 là con đường chinh mà các khối u chiếm lắy dê ngân chận việc kiêm soát miền dịch Trong diều kiện binh thường PD-1 bộc lộ tiên bề mạt cua các te bào T hoạt động với vai trô hạn che nhùng đáp ứng miền dịch quá mức hoặc không đáng có, bao gồm ca các phan ứng tự miền dịch PD-1 (được mA hóa bời gen Pdcdl) là một thành viên trong gia đình Ig có liên quan den CD28 và CTLA-4, dã dược chúng minh có vai trò diều hòa âm tinh tin hiệu thụ thè kháng nguyên khi gắn với phối tư cua nỏ ( PD-L1 và/hoặc PD-L2) Cơ che mà PD-I diều chinh đáp úng tế bão T là tương lự nhưng khác với CTLA-4 do cã hai đểu kiêm soát một tập họp chồng chéo các protein tin hiệu PD-1 được chứng minh là được bộc lộ trẽn bể mặt tế bão lympho hoạt dộng bao gồm tề bào T CD-I • và CD8 • ngoại vi tề bào B, tế bào T điểu hòa và các tế bào diệt tự nhiên Các phối tứ cua PD-1 (PDL-1 và PDL-2) dược cầu thãnli hoặc câm ứng ơ nhiều loại tế bão bao gồm cãc mỏ không tạo huyết cùng như nhiều mó u khác Ca 2 phối tử nãy đều là các thụ the xuyên màng type I chứa miền giống Ig-V vá Ig-C ơ vùng ngoại bào vá bao gốm cãc x úng tương bào ngăn không cô kiêu tin hiệu nào dược biết đến Việc gắn phối tư PD-1 với PD-1 irc che sự kích hoạt tế bào T dược bắt dầu thòng qua thụ the receptor PD-L1 biêu hiện nồng độ thấp ơ nhiều mò không tạo

huyết, đáng chú ý nhất là ớ nội mò mạch máu trong khi protein PD-L2 chi biêu hiện rỏ ràng trên các tế bão trinh diện kháng nguyên dược tìm thầy trong mô ỉympho hoặc các môi trường viêm mạn tinh PD-L2 được cho là kiêm soát sự kích hoạt các tề bão T mien dịch ờ mỏ lympho, trong khi PD-L1 hạn ché các chức nâng không cần thiết ciia tế bào T trong các mò ngoại vi Mộc dù các co quan khoe mạnh bộc lộ rắt it (nếu có) PD-L1, nhưng nhiều loại ung thư được chúng minh là bộc lộ một lượng lổn chắt ức chc te bão T này Mức bộc lộ cao PD-L1 trẽn các tề bão u (vã mức dộ ít hơn cùa PD-L2) dược nhận thấy có sự lương quan với tiên lượng kẽm Tương tác giừa phối tư - thụ thè PD-1 là con dường chinh mà các khối u thực hiện (kiêm soát, giành lấy cướp lấy chiếm lầy) dế ngân chộn việc kiềm soát miền dịch Trong điều kiện binh thường, PD-1 bộc lộ trên bề mật cua cãc tề bào T kích hoạt với vai trỏ làm hạn chề những dãp ứng mien dịch quá mức hoặc không đáng có bao gồm ca các phân ứng tự miền dịch65 °.

Hình l.l Sự gắn kểt PD-L1 cúa tể bào li và PD-l cùa tể hào T'.Cơ sờ phổi họp thuốc miễn dịch với hóa chất

Thuốc hóa chất có thê kích thích đáp ứng miễn dịch kháng u một cách trục tiếp và giãn tiếp thông qua 2 quá trinh:

+ Trên hộ mien dịch: Hóa trị tác dộng lên hộ mien dịch cua co thê bằng cách triệt tiêu các te bào ức che miền dịch (T-reg MDSCs M2 TAM) và kích thích cảc te bào miễn dịch hiệu lực (APCs, CTLs).

+ Tại khối u: Bên cạnh kha năng gây dộc tề bào (tiêu diệt tế bào khối u) hóa trị còn có vai trò rất quan trọng trong việc làm làng linh kháng nguyên cùa khối u cụ thể: Táng giai phỏng các manh tề bào u chct, giúp hệ mien dịch lãng cường kha năng nhận diện kháng nguyên ung thư Giãi phóng các chất trung gian miền dịch như Interleukin Cytokin yếu tổ hoại tư u qua đó làm lảng kha năng đáp ứng cùa hệ miền dịch đối với khoi u, tâng kha nàng xâm nhập cua te bào miền dịch vào trong khối u Gia lâng bộc lộ các diêm kiêm soát mien dịch trên be mặt tế bào u như PD-L1 '.

Phương pháp phát hiện sự bộc lộ 1’1) 1.1 trên tế bào ung thư

.Mức tỉộ bộ lộ dùu ủ/1 PD-L1

Diêm cốt lòi cùa liệu pháp miền dịch kháng PD-1 là trước hềt phai xác định xem tế bào u có bộc lộ dấu ẩn ức che tế bão T hay không Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy PD-LI có biêu hiện ờ nhiều loại te bào u (ung thư hắc lố ung thư ờ dưỡng tiêu hóa ung thư vũ ) riêng với ung thư phối, tý lộ bộc lộ từ 35 95% 5 4 Nghiên cứu cùa Andreas H.Scheel (2016) cho thấy có 34.4 % người bệnh ung (hư biêu mò tuyển phôi có biêu hiện dương linh với PD-L1 (có ti lệ dương tinh từ 1% trơ lẽn) Trong đò cỏ 3.4% dương tinh từ 1-10%, 9.1% dương linh từ 10-33%; 20.5% dương tinh từ 33-66% và 67,0% dương linh > 66% Cưởng độ bất màu mạnh chiếm 20,5% trung binh chiêm 47.7% vã ycu chiêm 31.8% Bệnh nhãn ung thư biêu mô vay cỏ tý lộ bộc lộ PD-LI là 33.9 % 5.

Một sỗ diem kiếm soái miễn dịch mà thuốc ung thư ức chế:

• ■ Anti PD-I: Thụ the PD-I có trên tề bão T khi gắn kết với phân lư PD- Ll trên be mặt tế bào ung thư hoặc tế bào miễn dịch khác sẽ ức chế đáp ứng miền dịch.

+ Anti PD-LI: Phân tứ này có trên bề mạt tế bào ung thư vả chúng cũng có kha nâng khiến các tể bào miễn dịch gần đó bộc lộ PD-L1.

+ Anti CTLA-4: CTLA-4 lả một protein trên bề mật te bào T Khi được kích hoạt CTLA-4 có thè ửc che đáp ứng miền dịch, vi vậy các nhà nghiên cứu sư dụng một kháng thê kháng CTLA-4 gắn với protetin này dê tế bào T tiếp tục tiêu diệt tể bào ung thư \

Nhuộm hâu mô miền dịch vứi các khủng thè PD-L1/PD-I.2

Theo quy trinh cùa máy nhuộm, đọc kểt qua trên kinh hiến vi quang học Tùy theo KI T kháng thè, có hướng dần đánh giá sự bộc lộc PD-L1 khác nhau và tương ứng với thuốc dược chấp thuận diều trị Với peinbrolizutnab FDA chấp thuận hướng dần đánh giá sự bộc lộ PD-L1 trẽn nhuộm hóa mô miền dịch với KIT kháng the 22C3 cua DAKO và SP263 cua VENTANA Việc xác định tý lệ tế bão u có bộc lộ PD-LI trên mẫu mô giúp các bác sĩ lâm sàng dưa ra chi dinh thuốc miễn dịch cho bệnh nhân.

Trẽn nhuộm hóa mô miễn dịch PD-L1 biêu hiện ờ một phần hoặc toàn bộ màng lề bào u mức độ biêu hiện cao khi có trên 50% te bào u dương tinh ữ mọi cường độ s.

Hình 1.2 Cường dộ bũt màu cùa tê bào u trên hóa mô miên dịch

1.6 Diều trị ung thư phồi không te hào nhó giai đoạn IV

Hình 1.3 Hưởng dẫn dien trị ung thư phối không tể bàn nhò giai doụn IV cà dột biến gen cùa ESMO /lủm 2023^.

Bệnh nhân cà dột biển gen EGFR

Đa sỗ các đột bicn gen EGFR thường gặp nhất là các đột biến mẳt đoạn exon 19 (DEL) và exon 21 (L858R), ”.

Điều trị bước một có thê chọn lựa một trong các thuốc ức chế EGFR tyrosill kinase:

Gefitinib 250mg/ngày Erlotinib 150 mg/ngày

Afatinib 4ỡmg/ngây Osimertinib 80mg/ngà/; s:.

Bệnh nhân có tái sap xếp gen ALK

Điểu irị bước mội: Crizolinib ceritinib alectinib3'.

Bệnh nhân cá đột hiển gen KRAS GỈ2C

Diêu trị bước hai: Sotorasib, adagrasib.

Bệnh nhân có tái sap xếp gen ROS!

Điều trị bước một: Ceritinib crizotinib entrectinib Điều trị bước hai: Lorlalinib cntrcctinib.

Bệnh nhân có (lột hiến BRAF ỉ'60 OE

Điều trị bước một: Dabrafcnib/ tramctinib dabrafenib vemurafenib Điều trị bước hai: Dabratenib tramctinib.

Bệnh nhân cá (lột hiển gan NTRKỊ/2/3

Diều trị bước một bước hai: Larotrcctinib cnlrectinib.

Bệnh nhân cớ (lột hien gen MET

Diều trị bước một bước hai: Capmatinib crizotinib tcpotiiúb.

Bệnh nhân có tái sap xep gen RET

Diều trị bước một bước hai: Sclpcrcatinib pralsetmib cabozantinib.

Bệnh nhân có (lột hiển ERBB2 ( ĨỈER2)

Diều trị bước hai: Fam-trastuzumab ado-transUizumab emtansine

trình 1.4 Hưởng dần diều trị ung thư phối không tể hào nhó, không vây, giai doạn /ỉ 'không có dột biển gen, không có chống chi dịnh diềit trị miễn

dịch cũa KSMO nủm 2023s6.

Hướng dẫn diều tri cùa NCCN 2020 dối vói bệnh nhân cỏ mức dộ biếu hiện PD L1 >50%

Hướng dẫn điều trị của NCCN 2020 đối vói bệnh nhân có mức dộ bleu hiện PD Ll < 50%ĩ i:.

Hình 1.6 Hướng dẫn diều trị ung thư phoi không tế hào nhô không có dột hiển gcn theo xcc.\ nũnt 2020.

1.6.3 Diêu trị hóa chât

ưng thư biếu mô tuyền, ung thư biểu mô tế bào lớn ung thư biếu mô không xềp loại (thể trạng tốt)

• Bcvacizumab/carboplatin paclitaxel • Bevacizumab/carboplatin/pemetrexed • lỉevacr/umab cisplatin pcmeirexcd • Carboplatin albumin-bound paclitaxel • Carboplatin docetaxel

• Carboplatin/etoposide • Carboplatin/gemcitabine

Ưng thư biếu mô tuyến, ung thư biêu không xếp loại (thê trạng kém) ô tế bào lớn ung thư biêu mô

• Albumin-bound paclitaxel • Carboplatin/pcmctrcxed • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Docetaxel

• Carboplatin docetaxel • Gemcitabine

• Carboplatin etoposide • Gemcitabine docetaxel

• Carboplaún gemcitabine • Gemcitabinc'vinorelbinepaclitaxel • Carboplatin paclitaxel • Pemetrexcd

Ưng thư biếu mô tế bào váy (thể trạng tổt)

• Carboplatin albumin-bound paclitaxel • Cisplatin/ctoposide • Caiboplatin docetaxel • Cisplatin gemcitabine • Carboplatin/gemcitabinc • Cisplatin paclitaxel • Carboplalin paclitaxel • Gcmcitabinc/docetaxcl • Cisplatin docetaxel • Gemcitabine/vinorelbine

Ung thư biểu mô tế hào vảy (thể trạng kém) • Albumin-bound paclitaxel • Docetaxel • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Gcmcitabnc

Điều trị dặc hiệu toàn thán

Sư dụng thuốc acid zoledronic là một trong nhùng chất ức chế tiêu xương do húy cốt bão.

Xạ trị tại chỗ tại vùng giam nhẹ triệu chứng đau, dự phòng phèn ép tuy xương cột sòng.

Cảc biện pháp phẫu thuật thẩn kinh, chinh hình nhằm cố định xương hoặc giãi ãp chèn ẽp tuy s?.

Di căn não

Diều trị đặc hiệu loàn thân

Diều trị triệu chứng: chống phù nào chống động kinh

Diều trị tại chỗ tại vùng: xạ phầu Gamma Knife, xạ toàn nào.5S'W.

1.7 Tác dụng không mong muốn và quan lý tác dụng không mong muốn quan den thuốc miễn dịch

Ỉ.7.Ỉ Định nghĩa và phân dộ tác dụng không mong muon cùa thuồc

Tlteo tiêu chuân thông dụng đê đánh giá các biền cố bất lợi CTCAE 5.0 năm 2017 cua Viện Ung thư Hoa Kỳ^.

(Báng 3 phần phụ lục)

1.7.2 \’guyên file theo (lòi phát hiện sớm tác (lụng không mong muon liên quan dển thuồc miễn (lịch

Theo quán lỷ tác dụng không mong muốn liên quan đến miền dịch của NCCN 2020”

(Bàng 4 phan phụ lục)

1.7.3 Quán lý tác (lụng không mong muôn liên quan thuôc miên (lịch.

Theo quán lý tác dụng không mong muốn liên quan đển miền dịch cua

ưng thư phôi không phai tế bào nhó ưng thư biêu mô vay vùng dầu cô ư lympho Hodgkin,

ư lympho tế bào B lớn.

ưng thư bàng quang và đường tiết niệi Ưng thư đại trực tràng có bất ôn định \ vệ tinh.

Ưng thư cố tứ cung.

Hình 1.7 Thuồc pembroUzumah

Ưng thư dạ day Ưng thư gan ‘ Lieu dùng

Liều 200 mg truyền tĩnh mạch trong 30 phút, chu kỳ 3 tuần9