9/30/2023 BÁO CÁO CA BỆNH: ĐỘT BIẾN GEN TCIRG1 Ở TRẺ BỊ BỆNH XƯƠNG HÓA ĐÁ DI TRUYỀN LẶN VỚI MỘT ĐỘT BIẾN MỚI PHÁT SINH Báo cáo viên: ThS.BSNT Nguyễn Thị Hảo Trung tâm Sàng lọc, Chẩn đoán trước sinh sơ sinh Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 TỔNG QUAN Bệnh xương hóa đá di truyền lặn: - Thường chẩn đoán sớm giai đoạn sơ sinh - Gen TCIRG1 (50%), CLCN7 (17%), OSTM1 (5%),… - Giảm chức tế bào hủy xương dẫn đến mật độ xương cao HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I TỔNG QUAN - Bệnh di truyền hiếm, có tỉ lệ gặp 1:250.000 trẻ sinh sống - Đặc điểm lâm sàng: khuôn mặt đặc biệt, đầu to, trán dô bất thường xương sọ => hẹp lỗ mũi sau, suy giảm thị lực, thính lực hạ calci máu => co giật, cường cận giáp thứ phát, suy tủy xương,… Ảnh: Bé T Đăng Q, nam, tuổi – Gia đình cung cấp HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 TỔNG QUAN CẬN LÂM SÀNG - Xét nghiệm máu: giảm dòng tế bào máu - Điện giải: nồng độ calci máu thường thấp - X-quang: chẩn đốn xác định bệnh + Hình ảnh tăng đậm xương + Sự diện calci hóa sụn Calci hóa xương xốp + Thân xương đốt sống có hình đặc xương hóa Ảnh: X-quang hệ xương trẻ bị bệnh HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I TỔNG QUAN CHẨN ĐOÁN - Thường dựa vào triệu chứng lâm sàng, XQ - Xét nghiệm gen => đánh giá nguy tái mắc => tư vấn di truyền cho lần mang thai tới - Siêu âm thai: tăng mật độ xương, não úng thủy xương chi ngắn… HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 TỔNG QUAN - Bệnh xương hóa đá biến thể gây bệnh đồng hợp tử/dị hợp tử phức gen TCIRG1 di truyền lặn tuýp (PMID: 259700) - Bố, mẹ người lành mang gen (carrier) TCIRG1 nguy sinh con/mang thai bị bệnh 25% lần sinh HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Một gia đình có trai đầu chẩn đốn lâm sàng bị bệnh xương hóa đá (tại BV Nhi TƯ) Người mẹ mang thai 28 tuần Gia đình đến tư vấn di truyền chẩn đốn trước sinh TTSLCĐTS&SS BVSNNA Các thành viên gia đình nghiên cứu bao gồm: Bố, mẹ trẻ bệnh, trẻ bệnh thai nhi HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp thực - Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm: Bệnh nhi lấy mẫu phết niêm mạc má Bố mẹ lấy 2mL máu 10 mL dịch ối thai 28 tuần - Xét nghiệm G4500-CES (Clinical Exome Sequencing) giải trình tự phân tích vùng mã hóa 4503 gen liên quan tới bệnh di truyền đơn gen, có nhóm gen gây bệnh xương hóa đá) cho mẫu bệnh phẩm gia đình - Xét nghiệm giải trình tự trực tiếp Sanger biến thể cho mẫu: thai nhi, mẹ bố HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I KẾT QUẢ Đặc điểm đối tượng nghiên cứu - T.Đăng Q, nam, tuổi - Bố: T.Đình Q, 29 tuổi - Mẹ: N.T.D, 28 tuổi - Thai với kết siêu âm: Thai 28 tuần ngày – Dư ối – Theo dõi viêm phúc mạc phân su HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 KẾT QUẢ Giải trình tự gen G4500-CES Đối tượng nghiên cứu Gen Thay đổi Nucleotit/ Protein Hệ Vị trí Kiểu gen T.Đăng Q (Con) TCIRG1 NM_001351059.2: c.1008del Đột biến vùng 5’ không phiên mã chr11: 68042684 Đồng hợp tử N.T D (Mẹ) TCIRG1 NM_001351059.2: c.1008del Đột biến vùng 5’ khơng phiên mã chr11: 68042684 Dị hợp tử T Đình Q (Bố) - - - - - Thai (dịch ối) - - - - - HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I KẾT QUẢ Giải trình tự trực tiếp Sanger biến thể Kết Sanger mẫu trẻ bệnh, người mẹ người bố HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 BÀN LUẬN Chúng xác định trường hợp bệnh xương hóa đá di truyền lặn kết hợp đột biến di truyền từ mẹ đột biến de novo Cơ chế đột biến phát sinh de novo bệnh di truyền trội NST thường ghi nhận rộng rãi, tần suất bệnh di truyền lặn NST thường cho thấp HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I BÀN LUẬN Cơ chế thể hai nhiễm nguồn gốc (UPD) Phần lớn UPD không gây hậu đặc biệt lâm sàng trừ số trường hợp UPD xảy NST mang vùng gen di truyền theo dấu ấn Ở NST 11 ghi nhận hội chứng liên quan (Silver-Russell Beckwith-Wiedemann) sử dụng phân tích di truyền liên kết/ methyl hóa phân biệt HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 BÀN LUẬN Nguy tái mắc lần mang thai tới giảm rõ rệt, ước tính 1% (nguy tồn đột biến gây bệnh khảm dòng tế bào sinh dục người bố) => Cân nhắc biện pháp CĐTS/sau sinh lần sinh tới HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I KẾT LUẬN - Đột biến phát sinh chế cần xem xét tới trường hợp bệnh di truyền lặn - Xác định kiểu gen trẻ bệnh bố mẹ => đánh giá nguy tái mắc => tư vấn di truyền cho lần mang thai tới - Khả khảm đột biến mô sinh dục cần lưu ý để tư vấn biện pháp nhằm hạn chế nguy sinh bị bệnh lần mang thai sau HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I 9/30/2023 HỘI NGHỊ KHOA HỌC SÀNG LỌC CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ SƠ SINH KHU VỰC BẮC TRUNG BỘ - LẦN THỨ I