Interaction médicament-récepteur 67 68 Interaction médicament-récepteur Cinétique plasmatique et effet d'un médicament Après l'administration d'un principe actif, sa concentration dans le plasma augmente, atteint un maximum puis dé- croît graduellement sous l'effet de l'éli- mination jusqu'à retourner au niveau de départ (p. 46). La concentration plas- matique à un instant donné est fonction de la dose initiale. Dans la zone des concentrations thérapeutiques, il existe, pour beaucoup de médicaments, une re- lation linéaire entre la hauteur du pic plasmatique et la dose (cinétique li- néaire en fonction de la dose (A), notez l'échelle différente sur les ordonnées). Cette relation n'est cependant pas véri- fiée pour certaines molécules, dont les reactions d'élimination sont déjà acti- vées de façon importante dans la gamme des concentrations thérapeu- tiques de sorte qu'une élévation supplé- mentaire de la concentration plasma- tique n'entraîne pas une augmentation proportionnelle de l'élimination. Dans ces conditions, pour des doses élevées, une proportion relativement faible de la substance sera éliminée par unité de temps. La cinétique d'action et celle de la concentration plasmatique ne sont pas identiques, car la relation entre la concentration et l'action est une fonc- tion hyperbole (B, voir aussi p. 54). Ceci signifie que, pour une cinétique li- néaire de la concentration en fonction de la dose, la cinétique d'action dépend également de la dose (C). Si l'on administre une dose faible (1 dans l'exemple représenté), la concentration plasmatique varie dans une gamme (0 à 0,9) où le changement de concentration est encore relié de façon presque linéaire au changement d'activité. La cinétique de la concentra- tion plasmatique et celle de l'effet sont très semblables (graphique de gauche A et C selon le cas). Si par contre on donne une dose élevée (100), la concen- tration plasmatique demeure longtemps dans une zone (entre 90 et 20) où un changement de la concentration n'en- traîne aucune variation nette de l'effet. Après des doses élevées (100) on ob- serve donc un plateau dans la courbe d'activité en fonction du temps. L'effet ne décroît que lorsque le niveau plas- matique a suffisamment diminué (< 20) pour que la variation de la concentra- tion plasmatique se traduise à nouveau par un changement d'intensité de l'effet. Cette relation entre la cinétique de l'effet et la dose peut avoir une applica- tion pratique. Lorsque l'on désire al- longer la durée d'action on administre une dose supérieure à celle strictement nécessaire pour obtenir l'action désirée, c'est le cas par exemple de la pénicil- line G (p. 266) où l'on préconise une prise toutes les huit heures, en dépit d'une demi-vie d'élimination de 30 mi- nutes. Cette pratique n'est possible na- turellement que lorsque le dépassement de la dose n'entraîne pas d'effet toxique. Il peut se produire que l'on ob- tienne en cas d'administration régulière un effet pratiquement constant, bien que le niveau plasmatique oscille de façon importante dans l'intervalle entre les doses. La relation hyperbolique reliant la concentration dans le plasma et l'effet explique pourquoi la cinétique d'action ne peut être décrite par une loi expo- nentielle. On ne peut calculer une demi- vie que pour l'entrée ou l'élimination ou encore pour la variation du niveau plasmatique mais par pour l'apparition ou la disparition de l'effet. Interaction médicament-récepteur 69 70 Effets secondaires des médicaments Effets secondaires des médicaments L'effet souhaité (principal) d'un médi- cament est de modifier les fonctions de l'organisme de sorte que les symptômes du patient s'estompent. Par ailleurs, un médicament peut également présenter des effets secondaires indésirables qui entraînent leurs symptômes propres, déclenchent des maladies ou sont mor- tels. Origine des effets secondaires : surdosage (A). La substance est uti- lisée à une dose supérieure à celle né- cessaire pour obtenir l'effet principal : ceci conduit d'autres fonctions de l'or- ganisme à en subir les conséquences. La morphine (p. 208) par exemple à dose optimale agit en apaisant la dou- leur par son action sur les voies sensi- tives aboutissant dans le système ner- veux central. L'administration d'une quantité trop élevée de morphine freine les centres respiratoires avec risque de paralysie respiratoire. L'influence de la dose sur ces deux phénomènes peut être représentée sous forme de courbes dose-réponse. L'écart entre les deux courbes indique la différence entre les doses thérapeutiques et toxiques : cet intervalle de sécurité s'appelle la fe- nêtre thérapeutique. « C'est en premier lieu la dose qui fait le poison » (Paracelse). Cette maxime s'applique à tous les médica- ments mais aussi aux toxines de l'envi- ronnement. Aucune wbstance en elle- même n'est toxique. L'appréciation du danger réside dans la connaissance : 1. de la dose active, 2. de la dose à la- quelle peuvent apparaître des effets nui- sibles. Sensibilité accrue (B). Lorsqu'une fonction donnée de l'organisme est par- ticulièrement sensible, on peut obtenir un effet indésirable même pour une dose normale. Une sensibilité accrue du centre respiratoire à la morphine s'ob- serve chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire chronique, chez des nouveau-nés ou sous l'influence d'une autre molécule déprimant les centres respiratoires. La courbe dose- réponse est déplacée vers la gauche, une dose plus faible de morphine suffit à provoquer une paralysie respiratoire. Une hypersensibilité peut également provenir d'une anomalie génétique du métabolisme. C'est ainsi que de nom- breux médicaments (primaquine sulfa- méthoxazol) déclenchent une destruc- tion prématurée des érythrocytes (hémolyse) chez des sujets souffrant d'un déficit en glucose 6-phosphate déshydrogénase. La pharmacogéné- tique est une branche de la recherche qui s'intéresse à la relation entre le gé- notype de l'individu et sa réaction aux médicaments. Il faut distinguer ces formes d'hy- persensibilité de l'allergie qui a trait aux réactions du système immunitaire (P. 72). Mauvaise spécificité (C). Même pour une dose appropriée et une sensi- bilité normale, des effets indésirables peuvent se produire lorsque le médica- ment n'agit pas de façon totalement spécifique sur l'organe ou le tissu cible (malade). Par exemple l'atropine, une substance parasympatholytique ne se lie pratiquement qu'aux récepteurs muscamuques de l'acétylcholine, mais ceux-ci se trouvent dans différents or- ganes. La prométhazine, antihistami- nique et neuroleptique, est capable d'influencer plusieurs types de récep- teurs (NA = noradrénaline). Son action n'est donc spécifique ni d'un organe ni d'un récepteur. Les conséquences d'une spécificité imparfaite peuvent être fréquemment évitées, lorsque le médicament n'a pas besoin de la circu- lation sanguine pour parvenir à sa cible et peut être administre par voie locale (utilisation d'un parasympatholytique en gouttes oculaires ou en inhalation). Pour chaque prise d'un médica- ment, on doit tenir compte des effets se- condaires. Avant de prescrire le médi- cament, il faut évaluer le bénéfice attendu et les risques. Ceci suppose une connaissance de l'effet principal et des effets secondaires. Effets secondaires des médicaments 71 72 Effets secondaires des médicaments Allergie aux médicaments Le système immunitaire a normalement la charge d'éliminer les particules étrangères ayant pénétré dans l'orga- nisme (par exemple les bactéries). Les reactions immunes peuvent se produire de façon inutile ou exagérée et porter atteinte à l'organisme (par exemple par une réaction allergique contre un médi- cament, contre le principe actif ou l'ex- cipient). Seuls quelques médicaments (par exemple des protéines étrangères à l'organisme) atteignent une taille suffi- sante pour pouvoir à eux seuls consti- tuer un stimulus antigénique. Dans la plupart des cas, la substance (ou hap- tène) doit d'abord se lier à une protéine appartenant à l'organisme, pour agir comme antigène. Dans le cas de la pénicilline G par exemple, un produit d'hydrolyse (groupement penicilloyl) permet la formation d'une liaison cova- lente avec une protéine. Lors du premier contact avec la substance, le système immunitaire est sensibilisé : dans les organes lym- phoïdes se multiplient des cellules B (productrices d'anticorps) et des lym- phocytes T, caractéristiques de l'anti- gène et formant des cellules mémoires. Au deuxième contact, les anticorps sont déjà disponibles, les cellules mé- moires se multiplient rapidement et l'on voit apparaître une réponse immunolo- gique notable : réaction allergique. Elle peut être violente même pour des faibles doses. On distingue quatre types de réaction : 1. Réaction anaphylactique. Des an- ticorps de type IgE, spécifiques de la substance se fixent par leur fragment Fc aux récepteurs situés sur la surface ex- terne des mastocytes. La liaison de la molécule pharmaceutique constitue le stimulus pour la libération d'histamine et d'autres médiateurs. Dans le pire des cas, se déclenche un choc anaphylac- tique, potentiellement morte), avec une hypotension, un bronchospasme (crise d'asthme), un œdème dans la région du larynx, l'apparition de démangeaisons (urticaire), la contraction des muscles de l'intestin accompagnée de diarrhées (p.320). 2. Réaction cytotoxique. Des com- plexes substance-anticorps (IgG) se dé- posent à la surface des cellules san- guines. Ces complexes peuvent être formés avec des molécules de médica- ment déjà présentes dans le sang ou pri- maires. Au niveau du complexe se trouve un facteur d'activation du com- plément. Le complément est composé de différentes protéines, circulant dans le sang sous forme inactive, et qui sont activées en cascade sous l'action d'un stimulus donné. Le complément activé (dirigé de manière normale contre les agents infectieux) peut rompre la mem- brane cellulaire et lyser les cellules, ac- tiver la phagocytose, attirer les neutro- philes et les granulocytes (réaction chimiotactique) et déclencher une réac- tion inflammatoire. L'activation du complément peut avoir pour les cellules sanguines les conséquences suivantes : anémie hémolytique, granulocytopénie, thrombocytopénie. 3. Vasculitis à immuns complexes (maladie sérique, reaction d'Arthus). Les complexes entre le médicament et les anticorps se déposent sur la paroi des vaisseaux, le complément est alors activé et déclenche une réaction inflam- matoire. Les neutrophiles attirés vers le foyer inflammatoire, libèrent leurs en- zymes lysosomiales en tentant de pha- gocyter ces complexes et ces enzymes vont dégrader la paroi vasculaire (vas- culitis). Les différents symptômes peu- vent être : fièvre, œdème, gonflement des ganglions, arthrite, névrite et né- phrite. 4. Eczéma de contact. Une substance appliquée sur la peau, se lie à la surface de lymphocytes T, dirigés spécifique- ment contre elle. Ces lymphocytes libè- rent dans leur environnement des mes- sagers (lymphokines) qui activent des macrophages et déclenchent une réac- tion inflammatoire. Effets secondaires des médicaments 73 74 Effets secondaires des médicaments Effets nocifs pour l'enfant de la prise de médicaments pendant la grossesse et l'allaitement Les substances absorbées par la mère peuvent atteindre l'enfant et produire des effets indésirables. Grossesse (A). Ce sont surtout les malformations des membres provo- quées par un somnifère (la thalidomide) qui ont attiré l'attention sur le risque que les médicaments peuvent provo- quer des malformations (tératogéni- cité). Les effets provoqués chez le fœtus par les médicaments peuvent être de deux types : 1. Les effets qui dérivent des ef- fets typiques des molécules. Par exemple : masculinisation d'un fœtus féminin par les androgènes, hémorragie cérébrale provoquée par les anticoagu- lants oraux, bradycardie en présence de P-bloquants. 2. Les effets propres aux orga- nismes en formation et qui ne peuvent être prévus à partir des autres propriétés pharmacologiques de la substance. Pour estimer le risque que peut re- présenter la prise d'un médicament du- rant la grossesse, il faut tenir compte des points suivants : a) Moment de l'administration du médicament. Les conséquences pos- sibles de la prise d'un médicament dé- pendent du stade de développement de l'embryon (voir A). Le risque associé à un médicament dont l'effet est spéci- fique est également délimité dans le temps. Les tétracyclines par exemple exercent un effet sur les dents et les os principalement après le troisième mois de grossesse lorsque commence la mi- néralisation. b) Perméabilité placentaire. La plupart des molécules peuvent passer du sang de la mère à celui de l'enfant au niveau du placenta. Les cellules acco- lées du syncytiotrophoblaste consti- tuent une barrière de diffusion. Sa perméabilité aux substances médica- menteuses est cependant plus élevée que ne peut le laisser croire la notion de « barrière placentaire ». c) Tératogénicité de la molécule concernée. Pour des produits connus et utilisés souvent, il existe des estima- tions statistiques du risque. De nom- breux médicaments n'ont aucun effet tératogène démontrable. Pour les médi- caments nouvellement introduits, il n'est en général pas encore possible de disposer d'une évaluation statistique fiable du risque. Il existe une action tératogène avérée par exemple pour les dérivés de l'acide rétmoique (étrétinate, isotréti- noïne) administrés per os pour le traite- ment des maladies de peau, dans le cas des anticoagulants oraux ou des tétracy- clines. Une forme particulière d'altéra- tion chez l'enfant peut être induite par le diéthylstilbestrol, une molécule es- trogénique. Lorsque la mère a été traitée pendant la grossesse, on observe chez les filles, vers l'âge de 20 ans, un risque accru de carcinome du cervix et du vagin. Dans l'estimation du rapport effi- cacité-risque, il faut également penser à l'intérêt que peut présenter pour l'en- fant un traitement correct de sa mère. C'est ainsi qu'il ne faut pas arrêter un traitement antiépileptique car une épi- lepsie non soignée est au moins aussi dangereuse pour l'enfant que l'éventua- lité de l'administration d'anti-épilep- tique. Allaitement (B). Il existe une pos- sibilité qu'une substance présente dans l'organisme maternel passe dans le lait et soit ainsi absorbée par l'enfant. Pour apprécier l'importance du danger, il faut examiner les points présentés en (B). En cas de doute, il est facile d'éviter de mettre l'enfant en danger en le sevrant. Effets secondaires des médicaments 75 76 Effets des médicaments indépendants d'une substance active Placebo (A) Un placebo est une forme médicamen- teuse ne contenant aucune substance active, une apparence de médicament. L'administration d'un placebo peut aussi bien déclencher des effets béné- fiques (soulagement des maux) que des effets néfastes. Ceci dépend d'une mo- dification de l'état psychologique du patient après une visite chez le mé- decin. Consciemment ou inconsciem- ment, le médecin peut laisser transpa- raître à quel point il est intéressé par les souffrances de son malade et combien il est assuré de son diagnostic et de son Ordonnance. En face d'un praticien cha- leureux, compétent et plein d'assu- rance, le malade se sentira en de bonnes mains, sera moins angoissé et pourra, plein d'optimisme, entrevoir sa gué- rison. L'état physique influence l'état psychologique mais inversement, celui- ci peutjouer sur les sensations de l'or- ganisme. On cite le cas de blessés graves qui, pendant la bataille, sentaient à peine leur blessure et commençaient à ressentir de violentes douleurs à leur ar- rivée à l'hôpital, en sécurité. Ou encore de patients souffrant d'un ulcère à l'es- tomac par suite de stress psychologique et qui se plaignaient que « quelque chose leur était resté sur l'estomac ». Etude clinique. Dans un cas isolé, il est parfois impossible de décider si la guérison provient de la substance elle- même ou de la situation thérapeutique. Il est alors nécessaire de réaliser une étude statistique chez un grand nombre de patients en comparant les effets d'une substance (verum) et ceux d'un placebo. Étude contrôlée contre pla- cebo. Une étude prospective est plani- fiée à l'avance alors que dans une étude rétrospective, la décision d'analyser est prise après la fin du traitement. Les ma- lades sont répartis au hasard en deux groupes (randomisés) : traitement ou placebo. Dans une étude en double aveugle, ni le médecin, ni le malade ne sait qui reçoit le placebo ou le médica- ment. Il est enfin possible, au cours d'un deuxième cycle de traitement d'effectuer un échange entre les traite- ments (placebo et médicament), étude cross-over. Dans ce cas, on peut com- parer les effets d'une susbtance à ceux du placebo non seulement entre deux groupes de patients mais également à l'intérieur d'un même groupe. Homéopathie (B). C'est une mé- thode différente de traitement déve- loppée par Samuel Hahnemann à partir de 1800. Son hypothèse était qu'une drogue (au sens de médicament), qui à des concentrations usuelles (médecine allopathique) suscite un ensemble de symptômes précis peut, à dose très faible, et chez un malade dont les symp- tômes sont proches de son « profil d'ac- tion », entraîner une guérison (principe de similitude). L'organisme possède en lui-même la capacité de se guérir et cette force est activée par des doses très faibles de la substance, conduisant ainsi à une autoguénson. Chez son malade, l'homéopathe ne doit pas diagnostiquer les causes de la maladie mais trouver la drogue dont le profil symptomatolo- gique se superpose au mieux avec la sé- miologie de la maladie : il faut donc diagnostiquer un médicament. Il est donc nécessaire de procéder à un inter- rogatoire approfondi du patient concer- nant ses maux. La substance est alors utilisée fortement diluée. L'action directe des médicaments homéopathiques sur les fonctions de l'organisme n'est pas détectable. L'action curative repose sur la force de suggestion de l'homéopathe et sur l'at- tente du malade. Lorsqu'une maladie peut être for- tement influencée par des paramètres psychologiques, et qu'il n'existe pas de traitement efficace, il est souhaitable d'utiliser la force de suggestion comme mode de traitement. L'homéopathie constitue alors l'une des solutions pos- sibles. [...]... comme un acide aminộ travers la barriốre hộmato-encộphalique, sera dộcarboxylộ dans le cerveau en a-mộthyl dopamine et finalement hydroxyle en a-methyl noradrộnaline La dộcarboxylation de l'amộthyl-DOPA occupe une partie de l'activitộ de la decarboxylase, de sorte que la transformation de DOPA en doparmne sera inhibộe et que finalement la quantitộ de NA formộe sera plus faible L'a-mộthyl-NA, faux neurotransmetleur,... occasionnellement par des orateurs ou des musiciens lors de grandes reprộsentations (C) Le trac . dérivés de l'acide rétmoique (étrétinate, isotréti- noïne) administrés per os pour le traite- ment des maladies de peau, dans le cas des anticoagulants oraux ou des tétracy- clines. Une forme particulière. l'apparition de démangeaisons (urticaire), la contraction des muscles de l'intestin accompagnée de diarrhées (p .32 0). 2. Réaction cytotoxique. Des com- plexes substance-anticorps (IgG) se d - posent. organes lym- phoïdes se multiplient des cellules B (productrices d'anticorps) et des lym- phocytes T, caractéristiques de l'anti- gène et formant des cellules mémoires. Au deuxième contact,