30 Nerf et Muscle Potentiels synaptiques Le potentiel d'action (PA. A1 et p. 26) transmis le long du neurone (présynaptique) libère au niveau du bouton terminal un neurotransmetteur. En fonction de sa nature, celui-ci peut amener une dépolarisation (excitation) ou une hyperpolarisation (inhibition) de la membrane postsynaptique. Plus la fréquence des influx est élevée le long de l'axone, plus la quantité de neurotransmetteur libérée au niveau synaptique sera grande. L'acétylcholine, la substance P et le glutamate sont des exemples de neurotransmetteurs excitateurs qui augmentent g Na , g ci et g k (cf. p. 9) de la membrane postsynaptique au niveau de la synapse (voie subsynaptique). Par suite d'un gradient électrochimique de Na+ élevé, le courant entrant de Na+ prédomine ce qui provoque une dépolarisation : c'est le potentiel post-synaptique excitateur (PPSE; maximum environ 20 mV, C). Le PPSE ne commence que 0,5 ms après l'arrivée du PA au niveau du bouton terminal (C). Ce délai synaptique (latence) résulte d'une libération et d'une diffusion relativement lentes du médiateur. Bien qu'un PPSE unique soit généralement insuffisant pour générer un PA postsynaptique, l'excitabilité du neurone est cependant augmentée par la dépolarisation locale, de telle manière que plusieurs PPSE simultanés sont en mesure de dépolariser la membrane jusqu'au seuil de dépolarisation (sommation spatiale et temporelle), et de générer un PA propagé. Le PPSE n'est pas une réponse par tout ou rien comme le PA ; le niveau du PPSE dépend en effet de l'intensité du stimulus (D). Si un train de PA arrive au niveau synaptique, le PPSE augmente avec chaque PA : c'est la potentiation synaptique. La raison de ce phénomène est que pour des PA de fréquence élevée (approximativement 30 Hz) la concen- tration présynaptique en Ca 2+ ne peut pas indéfiniment retrouver sa valeur de repos entre deux PA successifs (augmentation de la libéra- tion du neurotransmetteur). Les neurotransmetteurs inhibiteurs comme la glycine ou l'acide y aminobutyri-que (GABA) n'augmentent pas g Na , mais seulement g ci et g k au niveau de la membrane subsynaptique. La membrane est de ce fait hyperpolarisée et l'excitabilité de la cellule est diminuée : il apparaît alors un potentiel post-synaptique inhibiteur (PPSI) (max. environ 4 mV. D et cf. p. 280). Des PPSE et des PPSI peuvent se produire simultanément au niveau de la même cellule; dans ce cas, c'est la somme de tous les PPSE et PPSI qui détermine l'apparition du PA propagé d'origine postsynaptique (D). Stimulation artificielle du neurone Lorsqu'une cellule nerveuse est excitée élec- triquement par voie externe, le courant élec- trique passe de l'électrode positive (anode) vers l'intérieur du neurone et sort par l'électrode négative (cathode). De ce fait, le nerf est dépolarisé à la cathode. Si le potentiel seuil est atteint, il se produit un PA (cf. p. 26). Habituellement une hyperpolarisation indési- rable se manifeste à l'anode. Cet effet peut être grandement diminué en employant une très large électrode, ou électrode indifférente. La durée de stimulation nécessaire pour produire un PA au niveau d'un neurone est d'autant plus brève que l'intensité du stimulus est élevée (relation durée de stimulation-intensité de stimulation, B). L'excitabilité d'un nerf est caractérisée : a) par l'intensité minimale de courant continu qui, pour une stimulation de très longue durée, provoque une réponse (c'est la rhéobase) et b) par la chronaxie, c'est-à-dire la durée pendant laquelle il faut appliquer un stimulus d'intensité double de la rhéobase, pour observer une réponse (B). La chronaxie est une mesure de l'excitabilité nerveuse, pour laquelle // n'est pas nécessaire de connaître la valeur absolue de l'intensité de stimulation au niveau de la cellule nerveuse. La chronaxie peut ainsi être déterminée à l'aide d'électrodes cutanées. En clinique, on peut, par exemple, contrôler le décours d'une atteinte musculaire. L'effet de stimulation du courant électrique provoque, plus particulièrement sous l'effet de tensions élevées, des accidents électriques (électrocution). La quantité de courant ayant traversé le corps constitue un facteur important. Pour une tension donnée, l'intensité du courant est d'autant plus grande que la résistance à son écoulement est faible. Une peau humide est de ce fait bonne conductrice; de même, le contact des pieds nus avec des installations électriques (dans une salle de bain par exemple) est particulièrement dangereux. Alors que le courant continu ne présente d'effets excitateurs pratiquement qu'au moment de son établissement et de sa rupture, le courant alternatif à faible fréquence (par exemple le secteur. 220 V-50 Hz) peut provoquer notamment une fibrillation cardiaque mortelle (cf. p. 174). Des courants alternatifs de haute fréquence ( > 15 kHz) ne peuvent pas dépolariser les nerfs et les muscles ; ils échauffent cependant les tissus ; cette propriété est utilisée en thérapeutique : c'est la diathermie. (Texte pour A1-A3, cf. p. 26 et 40 ; cf. aussi p. 45). 32 Nerf et Muscle L'unité motrice Le neurone moteur (motoneurone) et toutes les fibres musculaires innervées forment ce qu'on appelle une unité motrice (UM). Le nombre de fibres musculaires innervées par un motoneurone varie entre 5 (pour les muscles oculaires externes) et 1 000 ou plus (muscles temporaux). Les fibres musculaires d'une seule unité motrice peuvent être réparties sur tout l'ensemble du muscle. Pour les innerver, un motoneurone se scinde en de nombreuses collatérales. On peut distinguer deux types d'unités motrices : les unités motrices à contraction rapide et les unités motrices à contraction lente. Pour savoir si l'on a affaire à une unité motrice du premier ou du deuxième type, on observe l'origine de son motoneurone, et l'on analyse les qualités de ce neurone (notamment pour ce qui concerne la fréquence des impulsions). Les UM à contraction lente sont plus sensibles au manque d'O 2 mais elles ont un métabolisme oxydatif plus intense (cf. p. 46), possèdent plus de capillaires et de myoglobine (fixateur de l'oxygène) et sont moins fatigables que les UM à contraction rapide. Dans les muscles « blancs », ce sont les unités motrices à contraction rapide qui sont les plus nombreuses (par exemple dans le muscle gastrocnémien) ; elles permettent les mouvements rapides (marche, course). Les muscles « rouges » sont surtout formés d'UM lentes; ces unités sont spécialisées dans les exercices de longue durée (station debout : muscles posturaux). Chez l'homme existe également une forme intermédiaire d'unité motrice (UM rouge rapide). L'augmentation graduelle de la force musculaire résulte d'un recrutement plus ou moins important d'unités motrices (recrutement différentiel). Le nombre d'unités motrices recrutées est fonction de la nature ou du type de mouvement ; il en est de même pour le choix des UM qui se fera entre les UM rapides et les UM lentes (on entend par type de mouvement : mouvement à contraction douce ou violente, intermittente ou durable, activité réflexe ou effort volontaire. etc.). De plus, la force développée par chaque unité motrice peut s'élever par augmentation de la fréquence d'impulsion de la fibre nerveuse (les muscles squelettiques sont tétanisables, cf. p. 41. B). La plaque motrice La transmission de l'excitation du motoneurone à la fibre musculaire s'effectue au niveau de la plaque motrice (A) qui constitue la jonction entre le nerf et le muscle. La transmission est assurée grâce à une substance : Facétylcholine (ACh) qui est stockée dans les vésicules présynaptiques. Autour des zones actives présynaptiques (A3) les vésicules d'ACh peuvent être libérées par exocytose (cf. p. 12) dans l'espace subsynaptique. Chaque vésicule contient un certain quantum d'ACh. Les replis postsynaptiques de la membrane musculaire se trouvent en face des zones actives (A2 et A3). C'est au niveau de ces replis postsynaptiques que se trouvent les récepteurs à ACh (A3). Lorsqu'une molécule d'ACh vient se fixer sur un récepteur, la perméabilité de la membrane aux ions Na + (et aux ions K+) se trouve modifiée (cf. p. 16; F); il en résulte la formation d'un courant entrant de Na+ (2 pA pour environ 0.2-1 ms ; B1). Un quantum complet d'ACh est déversé sur une surface de l'ordre de 1µm 2 ; comme il y a plus de 2 000 canaux, cela signifie que le courant ionique induit sera de plusieurs nA pendant quelques ms (courants miniatures de plaque, B2). Quelques quanta isolés peuvent se vider spontanément, mais cela ne suffit pas pour entraîner une excitation musculaire. Par contre, l'arrivée des potentiels d'action du motoneurone déclenche au niveau de la terminaison nerveuse l'apparition d'un courant entrant de Ca 2+ (cf. p. 54) qui provoque la libération synchronisée de plusieurs centaines de quanta d'ACh; le courant de plaque qui apparaît est alors suffisant pour induire un potentiel d'action musculaire et, par là même. une secousse musculaire (B3). L'ACh est très rapidement inactivée (hydrolyse) par les cholinestérases situées dans l'espace synaptique (cf. p. 54), si bien que la repolarisation est rendue possible. La transmission neuromusculaire peut être bloquée par toutes sortes de poisons et substances pharmacologiques (cf. aussi p. 54) ce qui conduit à une faiblesse du muscle, voire, dans les cas extrêmes, à sa paralysie. Les toxines botuliques inhibent la libération d'ACh par les vésicules. Des substances comme le curare, connu pour son utilisation dans la fabrication des fléchettes paralysantes des Indiens, sont employées en anesthésiologie pour relâcher (relaxation) la musculature lors des interventions chirurgicales. Le curare empoche la fixation de l'ACh sur les récepteurs {inhibition compétitive} tout en n'ayant lui-même aucun effet dépolarisant. Ce blocage peut être levé par administration d'inhibiteurs de la cholinestérase. Ceci entraîne l'élévation de la concentration en ACh. ACh que le curare va de nouveau bloquer. Cependant, si des inhibiteurs de la cholinestérase parviennent à une synapse intacte, la concentration d'ACh ainsi élevée permet d'obtenir une dépolarisation durable. Il en résulte une inactivation des canaux Na + (cf. p. 26) et une paralysie musculaire. Quelques substances semblables à l'ACh (substances parasympathicomimétiques, par exemple la di- succinylcholine) ont aussi un effet dépolarisant, mais elles sont détruites plus lentement. Elles provoquent également une paralysie par dépolarisation persistante. 34 Nerf et Muscle Constitution et fonctionnement du muscle squelettique 1 L'énergie chimique de l'ATP (cf. p. 20) est directement transformée par le muscle en énergie mécanique (et en chaleur), processus auquel participent également des éléments enzymatiques et structurels. La cellule musculaire est une fibre (A) dont le diamètre varie en moyenne de 10 à 100 µn et dont la longueur peut atteindre 20 cm. Les « fibres » de viande, reconnaissables à l'œil nu, sont en fait des faisceaux de fibres (A, environ 0,1-1 mm de diamètre). La fibre musculaire (cellule) est limitée par une membrane cellulaire appelée le sarcolemme; elle renferme les myofibrilles. Les myofibrilles sont entourées par le sarcoplasme (cytoplasme) qui contient plusieurs noyaux cellulaires, des mitochondries (appelées aussi sarcosomes), des lysosomes, des vacuoles lipidiques, des inclusions de glycogène. etc. Le sarcoplasme contient égale- ment du glycogène, des enzymes glycolyti- ques, de la créatine phosphate et des acides aminés, toutes ces substances pouvant être libérées. Une fibre musculaire renferme plusieurs centaines de myofibrilles (A) dont chacune se divise en compartiments de 2,5 µm environ, délimités chacun par 2 disques Z et appelés sarcomères. Leur longueur est grossièrement de 1.5 à 3.0 µm et dépend de la précharge du muscle (B). Au microscope (en deux dimensions), les sarcomères d'une myofibrille (A) apparaissent comme une succession de bandes alternativement claires et sombres et de lignes (d'où le nom de muscle strié) ; ceci provient de la disposition des filaments (épais) de myosine et (fins) d'actine (B). Un sarcomère est compris entre deux lignes Z ou disques Z (microscopie en trois dimensions. B). qui sont constitués par une structure protéique plane. Les filaments d'actine sont traversés en leur milieu par la ligne Z, c'est-à-dire qu'une moitié de chacun de ces 2 000 filaments d'actine pénètre dans deux sarcomères voisins à la fois. A proximité de la ligne Z. le sarcomère n'est constitué que de filaments d'actine : c'est la bande l (B). La région dans laquelle les filaments d'actine et de myosine se chevauchent correspond optiquement à la bande A : la zone H est la partie des sarcomères qui n'est constituée que de filaments de myosine (environ 1 000 par sarcomère) ; ces filaments s'épaississent dans leur partie moyenne (centre du sarcomère) pour former une ligne M. La molécule de myosine (C) possède une partie céphalique scindée en deux (S1 ) (elle est le siège de l'activité ATP-asique, cf. p. 36 et suiv.), qui s'articule avec une partie cervicale (S2) (la partie céphalique et la partie cervicale constituent la méromyosine lourde, C). laquelle est réunie à une partie caudale (méromyosine légère, C). Un filament de myosine se compose d'environ 150 à 360 de ces molécules, assemblées à la manière d'une torsade. La mobilité de la partie cervico-céphalique. à la manière d'une articulation, permet la fixation réversible de la myosine avec l'actine (formation au complexe actomyosine, cf. p. 38) et le glissement des filaments d'actine et de myosine les uns sur les autres [glissement des filaments, cf. p. 36 et 38). L'actine G est une molécule protéique globulaire. L'actine F résulte d'une sorte d'enchaînement à la manière d'un collier de perles de plusieurs molécules d'actine G (400 environ). En fait, deux enchaînements de ce type, enroulés l'un autour de l'autre pour former une torsade, constituent un filament d'actine (B). La tropomyosine, qui possède elle aussi une structure filiforme, s'enroule autour du filament d'actine. et. tous les 40 nm environ vient s'y rattacher une molécule de troponine (B). La troponine (TN) est composée de trois sous- unités : a) la TN-C qui contracte les liaisons avec le Ca 2+ ; b) la TN-T qui relie la TN à la tropomyosine ; c) la TN-I qui, à l'état de repos, empêche la formation de liaisons entre l'actine et la myosine. Cet effet inhibiteur de la TN-I est levé lorsque la TN-C est saturée en Ca 2+ . Pendant la contraction, le filament de tropo- myosine se dépose dans la gouttière entre les deux chaînes d'actine F et laisse alors la possibilité à la myosine de créer des liaisons avec la molécule d'actine. Le signal de déclenchement de ce phénomène est assuré par la fixation des ions Ca 2 - 1 - sur les sites de la troponine (cf. p. 36 à 39). 36 Nerf et Muscle Constitution et fonctionnement du muscle squelettique II Les unités motrices du muscle squelettique sont normalement activées par leur propre motoneurone (cf. p. 32). L'arrivée du potentiel d'action du nerf à la terminaison nerveuse libère un médiateur chimique, l'acétylcholine, qui induit la formation de « courants de plaque » dont la sommation spatiale et temporelle provoque (cf. p. 28) une excitation supraliminaire entraînant un potentiel d'action qui sera propagé le long du sarcolemme vers toutes les fibres musculaires (cellules musculaires). Cette membrane cel- lulaire présente, en de nombreux endroits, des invaginations verticales en direction des myofibrilles : ce sont les tubules transverses encore appelés système T (A). Le réticulum endoplasmique (cf. p. 4) est un peu différent dans la cellule musculaire et on l'appelle réticulum sarcoplasmique (A). Il est formé de compartiments fermés (sans communication avec le milieu extracellulaire), qui sont disposés parallèlement aux myofibrilles ce sont les tubules longitudinaux (A). Ces tubules longitudinaux servent de réservoir aux ions Ca 2+ . Le système T est en liaison avec les vésicules terminales des tubules longitudinaux. Au micro- scope, on voit des triades formées par la réunion, à leur extrémité, de deux tubules longitudinaux et d'un tubule transverse (A). Le potentiel d'action se propage rapidement le long du système T, lequel fait partie du milieu extracellulaire, vers la profondeur de la fibre musculaire. Là, il produit une libération de Ca 2 + par les tubules longitudinaux avoisinants ; l'élévation de la concentration intracellulaire en Ca 2+ qui passe de 0,01 µmol/l au repos à 1-10 (µmol/l, entraîne une suite de réactions provoquant finalement les secousses musculaires : cet ensemble de réactions est appelé couplage excitation-contraction (B; cf. p. 38). Les filaments d'actine et de myosine d'un sarcomère (cf. p. 34) sont disposés de telle manière qu'ils peuvent s'emboîter. C'est le glissement des filaments qui conduit au raccourcissement du muscle ; c'est ainsi que les lignes Z se rapprochent les unes des autres et la zone de recouvrement entre filaments fins et filaments épais augmente (la longueur des filaments reste inchangée!). La bande l et la zone H se raccourcissent. Quand, à la fin, les filaments épais rencontrent la ligne Z, le muscle se trouve à son maximum de raccourcissement : les extrémités des filaments fins se recouvrent alors (cf. p. 41. C). L'ATP est nécessaire au glissement des filaments (donc à la contraction musculaire) (cf. p. 19 et suiv.) ; les part/es céphaliques de la myosine (ou têtes de myosine. cf. p. 35, C) possèdent la propriété de dissocier l'ATP (activité ATPasique). Les têtes de myosine se fixent aux filaments fins en formant un angle donné (C). A la suite d'une modification structurale de la molécule de myosine, les parties céphalique et cervicale de cette molécule accentuent leur angulation, à la manière d'une articulation (cf. p. 34 et suiv.) et entraînent par là même le filament fin dans leur mouvement (théorie des filaments glissants, C et cf. p. 38). La traction au niveau des deux extrémités d'un filament épais de myosine s'effectue en sens opposé entre l'une et l'autre extrémité (cf. p. 35), de telle manière que la zone de recouvrement entre actine et myosine, de part et d'autre de la ligne Z, tend à augmenter. Il s'ensuit un raccourcissement du sarcomère, aux deux extrémités du faisceau de myosine (cf. p. 35). Un seul cycle de glissement raccourcit un sarcomère de 2 X 8 nm. Pour un sarcomère d'environ 2 µm, le raccourcissement est de l'ordre de 1 %. Cela signifie que pour toute la fibre musculaire (dont la longueur maximale est de 20 cm), formée de sarcomères disposés en série, le raccourcissement est aussi de 1 %. Une secousse musculaire pouvant entraîner jusqu'à 50 % de raccourcissement, il est donc indispensable que le cycle précédant se renouvelle : liaison des têtes - rotation des têtes et glissement - séparation ou rupture des liaisons - traction des têtes de myosine - rattachement sur un site d'insertion voisin des filaments d'actine. etc. (C). 38 Nerf et Muscle Mécanisme moléculaire de la contraction musculaire La contraction musculaire nécessite non seulement de l'actine et de la myosine mais aussi la présence de Ca 2+ , de Mg 2+ , d'ATP et d'ATPase. Le Ca 2+ est stocké dans les tubules longitu- dinaux du réticulum sarcoplasmique ; sa concentration y est élevée (cf. p. 36). Le potentiel d'action se propage au niveau du système T de toutes les fibres musculaires et provoque la libération momentanée du Ca 2+ des tubules longitudinaux. La concentration du Ca 2+ dans les fibres musculaires est alors multipliée par 1 000 environ. Ce Ca 2+ libéré se fixe à la troponine qui, par l'intermédiaire de la tropomyosine, permet la création de ponts ou liaisons entre l'actine et la myosine (A et cf. p. 34 et suiv.). Une fois cette réaction terminée, le Ca 2+ se réaccumule aussitôt dans les tubules longitudinaux (transport actif. A et cf. p. 11). Le transport de deux ions Ca 2+ nécessite l'utilisation d'une molécule d'ATP. La réunion de deux têtes de myosine (M) en une molécule de myosine nécessite aussi une molécule d'ATP. L'ensemble forme alors un complexe (ATP- myosine) qui réalise avec la partie céphalique (cf. p. 35) un angle de 90°. Pendant que la concentration en Ca 2+ est élevée, se forment les ponts entre les têtes de myosine et l'actine (A). L'actine active alors l'ATPase des têtes de myosine et provoque l'hydrolyse de l'ATP (ATP→ADP + Pi). Ces réactions nécessitent aussi 3 mmol/l d'ions Mg 2+ . Il s'ensuit la formation d'un complexe A-M-ADP-Pi (Al). Le Pi (phosphate inorganique) se détache alors de ce complexe et l'angle formé par les têtes de myosine (qui ont pivoté) passe de 90° à 50° (A2a), ce qui provoque le glissement du filament de myosine sur celui d'actine. La libération d'ADP amène les têtes de myosine dans leur position finale (45°), terminant ainsi le glissement (A2b). L'excédent de complexe A-M reste stable {« complexe de rigidité »} et peut uniquement être « régénéré » par fixation d'ATP sur les têtes de myosine : c'est cette fixation d'ATP qui entraîne la relaxation, c'est-à-dire le « ramollissement » du complexe A-M. La faible élongation des muscles au repos est par exemple importante pour le remplissage cardiaque ou pour un faible relâchement du muscle étiré au cours d'un mouvement rapide de flexion. Dans le muscle d'un organisme mort, l'ATP n'est plus synthétisé. Cela signifie d'une part, que le Ca 2+ ne peut plus être repompé dans les tubules longitudinaux ; d'autre part, que l'ATP ne peut plus être à la disposition des complexes A-M stables. Le muscle devient alors inextensible : cet état caractérise la rigidité cadavérique; celle-ci disparaît seulement lors de la décomposition des molécules d'actine et de myosine. La présence d'ATP provoque simultanément la dissociation des ponts actine-myosine et le redressement des têtes de myosine (45° → 90°. A4), avant que l'ATP ne reforme le complexe myosine-ATP. Lorsque la concentration intracellulaire en Ca 2+ est suffisamment élevée, de nouveaux cycles A1-A4 peuvent se reproduire (jusqu'à 50 secousses musculaires) ; cela dépend avant tout de la fréquence des potentiels d'action. Chaque arrivée d'un PA entraîne un cycle; les têtes de myosine n'agissant pas de façon synchronisée (la concentration musculaire se fait donc par saccades ou secousses consécutives). En fait, les têtes de myosine ont un mouvement de va-et-vient asynchrone. A chaque instant, une partie est en action mais, statistiquement, ce mouvement de bascule touche toujours le même nombre de têtes de myosine, ce qui produit une continuité dans la réalisation et l'efficacité de la contraction. Une chute de la concentration intracellulaire en Ca 2+ en-dessous de 1 (µmol/l arrête le cycle de glissement des filaments (retour à la position de repos. A). Le renouvellement des cycles de glissement est essentiel pour la contraction musculaire isotoni- que, c'est-à-dire pour une contraction avec raccourcissement du muscle. Lors d'une contraction isométrique importante (augmenta- tion de la tension du muscle sans raccourcisse- ment), la rotation des têtes de myosine devient à la longue impossible, tant et si bien que le complexe M-ATP (A3) se transforme vraisem- blablement en complexe A-M-ADP-Pi (Al). La tension musculaire résulte directement de ces mouvements de bascule des têtes de myosine. C'est pourquoi, l'on pense que les parties cervicocéphaliques de la myosine se situent au niveau de la composante élastique en série du muscle (cf. p. 40). . renouvelle : liaison des têtes - rotation des têtes et glissement - séparation ou rupture des liaisons - traction des têtes de myosine - rattachement sur un site d'insertion voisin des filaments. possibilité à la myosine de créer des liaisons avec la molécule d'actine. Le signal de déclenchement de ce phénomène est assuré par la fixation des ions Ca 2 - 1 - sur les sites de la troponine. l'efficacité de la contraction. Une chute de la concentration intracellulaire en Ca 2+ en-dessous de 1 (µmol/l arrête le cycle de glissement des filaments (retour à la position de repos. A).