Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 211 modérément perturbés dans les formes communes ; dans les formes avec insuffisance hépatocellulaire grave, des taux inférieurs à 10 pour cent sont habituels. L'albumine est normale ou légèrement abaissée. Les gammaglobulines ou les immunoglobulines IgG et IgM sont normales ou modérément augmentées. 5.2 EXAMENS HEMATOLOGIQUES Une leucopénie avec neutropénie est parfois observée. Assez fréquemment le fer sérique est élevé ; cette hypersidérémie est attribuée à la nécrose des hépatocytes qui libèrent dans le plasma le fer qu'ils contiennent. On voit en tout cas que l'hépatite virale aiguë habituelle n'est jamais une indication à biopsie hépatique. 6 TRAITEMENT ET PROPHYLAXIE 6.1 TRAITEMENT 6.1.1 Généralités — Il n'y a pas de traitement des hépatites virales aiguës. — Le repos strict et un régime alimentaire particulier ne sont pas nécessaires. — A éviter : - Traitement par corticoïdes : il est formellement contre-indiqué car il risque de favoriser le passage à la chronicité d'une infection virale B. - Alcool : arrêt pendant environ 3 à 6 mois. - Oestroprogestatifs : arrêt généralement conseillé pendant 3 à 6 mois. 6.1.2 Il est actuellement bien montré pour les hépatites B et C que lorsque l'hypertransaminasémie ou les marqueurs de multiplication virale persistent 3 mois après le contage, le pourcentage de passage à la chronicité de l'infection est de l'ordre de 100 %. Ceci justifie, au moins pour le virus de l'hépatite C dont le risque d'évolution vers la chronicité est de l'ordre de 50 à 80 %, des essais de traitement dès la phase aiguë par Interféron-α afin d'éviter l'évolution vers la chronicité. Il est aujourd'hui établi que ce risque diminue à 30 % en cas de traitement précoce. 6.2 PROPHYLAXIE 6.2.1 Hépatite A Du fait de la contamination entérale des mesures d'hygiène sont nécessaires. L'injection d'immunoglobulines (gammaglobulines standards ou enrichies en anti-VHA) ne se discute que rarement et bien sûr chez des sujets séro-négatifs. Un vaccin efficace et bien toléré contre l'hépatite A a été mis sur le marché en 1992-93. En France il est aujourd'hui à réserver presque exclusivement aux sujets séro-négatifs faisant de fréquent séjours en régions endémiques. La vaccination complète (2 injections à un mois d'intervalle + un rappel à un an) revient à quelques 500-600 F non remboursables par la Sécurité Sociale. Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 212 6.2.2 Hépatite B Au stade d'hépatite aiguë la nécessité de la protection de l'entourage est discutée (faible infectiosité du sérum au moment où les symptômes apparaissent, la période de contagiosité étant déjà passée à ce stade). Cependant il parait raisonnable de demander chez le partenaire une recherche d'anti-HBs et anti-HBc. En cas de résultat négatif la prévention est assurée par une injection d'immunoglobulines spécifiques anti HBs associée à une première dose de vaccin contre l'hépatite B (3 injections à 1 mois d'intervalle avec une dose de rappel 1 an après). Au stade de portage chronique du virus B cette prévention doit être systématique et concerne également les enfants. En cas de piqûre accidentelle avec une aiguille souillée la dose d'immunoglobulines spécifiques doit être injectée dans les 48 heures (1 ampoule de 5 ml pour un adulte). Par ailleurs, la vaccination contre le virus de l'hépatite B doit être systématiquement recommandée dans les cas suivants : — Personnel de santé. — Entourage du porteur chronique du virus. — Sujets polytransfusés. — Enfants nés de mère infectée. La vaccination n'est pas contre-indiquée chez le nouveau-né et la femme enceinte. Le prix de chaque injection est d'environ 160 F, remboursés à 70 % par la Sécurité Sociale. 6.2.3 Hépatite C La majorité des hépatites C observées en France était post-transfusionnelles. La détection systématique et légale maintenant du VHC chez tout donneur de sang et à chaque don semble d'ores et déjà porter ses fruits. En effet, le risque d'hépatite post-transfusionnelle liée au virus de l'hépatite C est actuellement proche de zéro (1 p 700 000 culots globulaires transfusés). Au contraire, persiste une transmission liée à l'usage de drogues. L'identification d'une hépatite aiguë C justifie l'administration d'un traitement antiviral précoce qui permet une fréquence élevée de guérison et évite le risque d'infection chronique chez 70 % des sujets infectés. 7 HEPATITES DUES AUX VIRUS DU GROUPE HERPES Les infections dues à certains virus du groupe herpès, en particulier le virus EB (mononucléose infectieuse), le cytomégalovirus et le virus de l'herpès, s'accompagnent avec une fréquence variable d'atteinte hépatique. 7.1 MONONUCLEOSE INFECTIEUSE Au cours de la mononucléose infectieuse, l'atteinte hépatique est constante, mais généralement latente cliniquement. Histologiquement il s'agit d'une infiltration du foie, principalement des espaces portes, par des cellules mononucléées ; l'atteinte des hépatocytes est absente ou discrète. Les phosphatases alcalines sont souvent modérément augmentées ; mais parfois elles sont très élevées, même en l'absence d'ictère. Les transaminases sont normales ou modérément augmentées. Dans quelques rares cas, il peut se développer un ictère. Dans quelques cas exceptionnels, concernant en général des malades atteints d'un déficit immunitaire, la mononucléose infectieuse peut entraîner une nécrose hépatique étendue. Le diagnostic repose sur le contexte clinique, les anomalies hématologiques et la positivité Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 213 des tests de la mononucléose infectieuse. 7.2 INFECTION A CYTOMEGALOVIRUS Au cours des infections à cytomégalovirus du nouveau-né, l'hépatomégalie et l'ictère sont habituels. Dans l'enfance, l'infection entraîne souvent une hépatomégalie, une perturbation des tests hépatiques, mais assez rarement un ictère franc. Chez l'adulte, l'infection à cytomégalovirus peut s'observer après transfusion sanguine (la contamination est dûe au virus contenu dans le sang) et chez les malades ayant un déficit immunitaire (il semble s'agir alors d'une réactivation d'un virus latent) ; la maladie se traduit par une hépatomégalie et un ictère ; histologiquement, il existe des foyers de nécrose ; parfois des cellules contenant des inclusions virales sont observées dans le foie. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et sur l'augmentation des anticorps à deux prélèvements successifs. 7.3 HERPES Au cours des infections herpétiques disséminées, l'atteinte hépatique est fréquente, sinon constante. Histologiquement, elle se traduit par des foyers de nécrose. Cliniquement, le foie est augmenté de volume ; un ictère peut apparaître. Ces formes disséminées surviennent principalement chez le nouveau-né ; plus rarement chez l'adulte, surtout lorsqu'il existe un déficit immunitaire. Le diagnostic repose sur les autres signes cliniques, en particulier l'existence d'une éruption vésiculeuse, sur la présence d'inclusions nucléaires dans les hépatocytes, sur la mise en évidence du virus dans le sang et enfin sur l'augmentation des anticorps à deux prélèvements successifs. 7.4 VARICELLE Une atteinte hépatique, comportant une nécrose hépatocytaire et une réaction granulomateuse, est exceptionnelle au cours de la varicelle. 8 VIH Une élévation du taux sérique des transaminases est assez fréquemment observée au cours des infections par le VIH. La cause de ces élévations de transaminases est souvent difficile à bien cerner : il peut s'agir d'infections associées (virus de l'hépatite B, virus NonA-NonB) ; on a également évoqué la possibilité d'une toxicité hépatique directe du VIH qui pourrait rendre compte de certaines élévations de transaminases au cours de la primo-infection par ce virus. Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 214 HÉPATITES CHRONIQUES Stanislas Pol, Hélène Fontaine, Anaïs Vallet-Pichard Unité d'Hépatologie, Hôpital Necker, Paris. Objectifs (question 83 du programme officiel) • Diagnostiquer une hépatite virale. • Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. Points importants • Le terme " Hépatite Chronique " désigne un groupe de maladies, d'évolution chronique, associant une nécrose des hépatocytes et un infiltrat inflammatoire. Les hépatites chroniques ont différentes étiologies et leur présentation clinique et biologique ainsi que leur réponse au traitement diffèrent considérablement. • Le diagnostic d'hépatite chronique peut être porté, d'une manière générale, devant des lésions hépatiques parenchymateuses associant nécrose, inflammation et fibrose présentes depuis un délai théorique (et discutable !) d'au moins 6 mois. • Deux grandes formes d'hépatite chronique peuvent être distinguées : 1. Hépatite chronique dite persistante : elle est le plus souvent d'évolution bénigne, ne nécessitant pas toujours de traitement ; sa surveillance est indispensable car on ne peut jamais exclure complètement le passage ultérieur à une forme active. 2. Hépatite chronique active : le risque d'évolution vers des lésions de cirrhose est élevé et doit faire discuter un traitement qui varie selon l'étiologie. • Le diagnostic d'hépatite chronique comprend donc plusieurs temps : 1. Estimation de la sévérité des lésions : elle ne pourra être affirmée que par l'examen histologique du foie qui est nécessaire au diagnostic. 2. Enquête étiologique afin de rechercher les 3 grandes causes des hépatites : virales : virus de l'hépatite B, D (ou delta) et C, médicamenteuses et autoimmunes" 3. Discussion d'un éventuel traitement : traitements anti-viraux en cas d'hépatite chronique active liée à un des virus de l'hépatite, B, D ou C, avec multiplication virale persistante ; traitement immuno-suppresseur (associant corticoïdes et azathioprine) en cas d'hépatite chronique active autoimmune. 4. Prévention de la dissémination, au conjoint et à l'entourage, quand il s'agit d'une infection chronique virale. 5. Dépistage systématique, là encore lorsqu'il s'agit d'un virus hépatitique, d'une infection VIH associée. Cette recherche sera répétée environ tous les six mois chez les sujets qui demeureraient à risque. Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 215 1 ÉPIDÉMIOLOGIE ET CLINIQUE 1.1 INFECTIONS VIRALES B, D et C 1.1.1 Histoire naturelle de l'infection virale B Le risque principal de l'infection virale B, en dehors des hépatites fulminantes (qui représentent moins de 1% des cas) est celui du portage chronique de l'antigène HBs. Il survient chez 5 à 10 % des adultes immunocompétents, jusqu'à 80 % des enfants infectés tôt dans la vie, 40 à 60 % des hémodialysés, 100 % des transplantés et 20 à 40 % des sujets infectés par le VIH. Le portage chronique est dans 1/3 des cas un portage dit sain caractérisé par l'absence d'hépatopathie et de multiplication virale ; dans 2/3 des cas une hépatite chronique est observée, associée à une multiplication virale persistante . Le risque en est l'évolution vers la cirrhose dans 20 à 30 % des cas, exposant elle-même à un risque de développement de carcinome hépatocellulaire, avec une incidence annuelle de 3 %. Ce risque est lié non seulement à la cirrhose elle-même mais aussi à des effets directs du VHB (intégration à l'origine de mécanismes de mutagénèse insertionnelle, transactivation de gènes cellulaires par les protéines virales X et préS2 S). L'évolution naturelle de l'infection chronique par le VHB peut être schématiquement représentée en 3 phases. La première phase, de durée variable (quelques mois à plusieurs années), est marquée par une multiplication active du virus dont les marqueurs sont l'ADN du VHB et l'antigène HBe dans le sérum et la présence de l'antigène HBc dans le noyau des hépatocytes. La deuxième phase est marquée par l'arrêt progressif et spontané de la multiplication virale qui est parfois associé à une accentuation de la nécrose hépatocytaire avec élévation transitoire des transaminases, vraisemblablement due à la réponse immunitaire cytotoxique. L'arrêt spontané de la multiplication virale coïncide souvent dans le temps avec l'apparition de la cirrhose. Les chances d'arrêt spontané de la multiplication virale au cours de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B sont de l'ordre de 5 à 10 % par an. Au cours d'une troisième phase, le sujet est toujours porteur chronique du virus (antigène HBs positif) mais les signes de multiplication virale ont disparu et les anticorps anti-HBe sont présents. Les risques sont alors l'aggravation possible de la cirrhose et l'apparition d'un carcinome hépatocellulaire. 1.1.2 Histoire naturelle de l'infection D ou delta Le virus de l'hépatite delta est un virus défectif dépendant pour son organisation et sa multiplication de la présence du virus de l'hépatite B. On ne le cherchera donc que chez des patients AgHBs positif. Il est à l'origine de deux types d'hépatite épidémiologiquement et évolutivement différentes : 1) en cas de coinfection (rencontre simultanée entre le VHB et le VHD), l'évolution se fait le plus souvent vers une hépatite aiguë, résolutive) s'il ne provoque une hépatite fulminante (5 % des cas) 2) en cas de surinfection (rencontre avec le VHD chez un porteur chronique du VHB) l'évolution se fait dans plus de 90 % des cas vers une hépatite chronique considérée comme plus sévère que l'hépatite chronique B seule, avec des risques identiques de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. 1.1.3 Histoire naturelle de l'infection virale C L'histoire naturelle de l'infection virale C est superposable à celle de l'infection virale B. Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 216 Cependant 4 différences seront soulignées : 1) le risque d'hépatite fulminante est presque nul ; 2) la réalité du portage sain est discutée, mais environ 10 % des patients ayant une multiplication virale détectable ont un foie histologiquement normal ou des lésions minimes ; 3) le risque de passage à la chronicité est de l'ordre de 50 à 80 % (et sans doute plus élevé dans les populations immunodéprimées) ; 4) l'apparition d'une cirrhose survient dans environ 20 % des cas avec son propre risque de carcinome hépatocellulaire ; 5) il n'y a pas d'extinction spontanée de la multiplication du VHC dans le temps. 1.2 HÉPATITES CHRONIQUES MEDICAMENTEUSES Une liste indicative des médicaments susceptibles d'induire l'apparition d'hépatite chronique est donnée sur le tableau 1. 1.3 HÉPATITES AUTOIMMUNES Il s'agit d'hépatite chronique active survenant surtout chez des femmes et associée à des "marqueurs" d'autoimmunité : incidence élevée d'autoanticorps, association à des maladies autoimmunes, fréquence élevée des antigènes d'histo-compatibilité HLA B8 et DR qui sont des marqueurs génétiques fréquemment associés à une maladie autoimmune. Plusieurs autoanticorps ont été identifiés : 1) anticorps anti muscle lisse (qui sont les plus couramment utilisés pour le diagnostic), définissant les hépatites auto-immunes de type I. 2) anticorps anti "L.K.M." dirigés contre les microsomes d'hépatocytes et de rein (LKM : Liver Kidney Microsomes). Ces anti LKM peuvent être divisés en 3 classes (anti LKM, 1, 2 et 3). Les anti LKM1 sont associés à une forme particulière d'hépatite autoimmune de l'enfant et définissent les hépatites autoimmunes de type II. Elles sont très corticosensibles. Chez l'adulte, près de 85 % de ces hépatites autoimmunes de type II sont associées à une infection par le virus de l'hépatite C avec anticorps antiVHC et multiplication virale C. Dans ce cas, il est possible que l'infection virale ait déclenché une réaction autoimmune manifestée par la présence des anticorps anti-LKM1. Ce type d'hépatites autoimmunes pose de façon délicate le problème du traitement : Interféron ? ou corticoïdes ? Les anti LKM1doivent être distingués des anti LKM2 (associés à une hépatite médicamenteuse déclenchée par l'acide tiénilique) et des anti LKM3 associés à une hépatite delta. 2 CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE Elle est possible si la biopsie hépatique n'est pas contre-indiquée et ramène un échantillon suffisamment grand. Les éléments histologiques suivants sont recherchés : a) nécrose des hépatocytes ; b) infiltrat inflammatoire dans les espaces portes et/ou dans les lobules hépatocytaires ; c) importance de la fibrose et sa topographie (limitée aux espaces portes ou extensive dans les lobules hépatiques modifiant alors l'architecture du foie). Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 217 Tableau 1. MÉDICAMENTS AYANT ÉTÉ ACCUSÉS DE POUVOIR CRÉER DES HÉPATITES CHRONIQUES ACTIVES (Le point d'interrogation entre parenthèses signifie que la certitude de leur responsabilité n'est pas établie) DÉNOMINATIONS COMMUNES PRINCIPAUX NOMS DES SPÉCIALITÉS FRANCAISES Acide acétylsalicylique* Aspirine Acide tiénilique Diflurex Alpha-méthyl dopa Aldomet Amiodarone** Cordarone Chlorpromazine Largactil (?) Clométacine Dupéran Isoniazide* Rimifon Nitrofurantoïne Furadoïne Papavérine Paracétamol* Doliprane Perhexiline*** Pexid * Cas semblant bien documentés mais extrêmement rares et seulement après doses très fortes et prolongées. ** Histologie particulière avec inclusions cytoplasmiques type phospholipidose et corps de Mallory possibles. *** L'histologie peut être strictement celle d'une hépatite alcoolique. 2.1 HÉPATITE CHRONIQUE DITE ENCORE SOUVENT PERSISTANTE : L'architecture lobulaire est conservée, on trouve un infiltrat inflammatoire fait de cellules mononucléées dans les espaces portes qui n'envahit pas le lobule hépatique. Les signes de nécrose hépatocytaires sont rares. La fibrose est limitée aux espaces portes. On préfère actuellement parler d'hépatites chroniques d'activité minime ou modérée plutôt que d'hépatites chroniques persistantes. 2.2 HEPATITE CHRONIQUE ACTIVE : L'infiltrat inflammatoire est plus important et surtout s'étend dans le lobule hépatique, rongeant ainsi la lame bordante ; cet infiltrat s'associe à des lésions de nécrose hépatocytaire. Le terme de "piece-meal necrosis" désigne la nécrose d'hépatocytes situés à proximité de zones de fibrose (soit dans les espaces portes, soit dans les lobules) et entourés de cellules mononucléées. Cette lésion pourrait refléter la lyse des cellules secondaires à des mécanismes immunologiques. Il est important d'analyser en particulier la lame bordante hépatocytaire qui est constituée par la rangée d'hépatocytes situés à la jonction entre le lobule hépatique et l'espace porte : la disparition de cette lame bordante reflète le caractère extensif de l'infiltrat inflammatoire et de la fibrose. L'infiltrat inflammatoire et la nécrose sont associés à une fibrose qui a débordé les Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 218 espaces portes et s'étend elle aussi dans les lobules.  Dans les formes sévères d'hépatites chroniques actives la nécrose et la fibrose forment un "pont" entre différents espaces portes et/ou entre des espaces portes et les veines centrolobulaires.  Le risque évolutif des hépatites chroniques actives est la constitution d'une cirrhose du foie qui peut être d'emblée mise en évidence lors du premier bilan d'une hépatite chronique active. En fait, la distinction hépatite chronique persistante et hépatite chronique active est artificielle car il existe des formes de passge de l’une à l’autre selon l’activité de l’hépatopathie, sa persistance et l’efficacité des mécanismes de fibrolyse contre-balançant les mécanismes de fibrogénèse. A cette classique distinction, on préfère aujourd’hui les scores histologiques semi-quantitatifs. Ces scores (score de Knodell ou score Métavir) permettent l'évaluation de la sévérité de l'hépatopathie (activité nécrotico-inflammatoire et extension de la fibrose). Ils ont un intérêt indiscutable pour l’ information et le suivi des patients. A côté de ces scores histologiques, des tests non invasif de fibrose sont développés permettant chez environ deux tiers des patients dans le cadre des hépatites virales d’éviter la biopsie hépatique. 3 ÉVOLUTION ET NOTION D' "ACTIVITÉ" DE LA MALADIE Quelle que soit l'étiologie il est important de comprendre que le pronostic final de la maladie est lié plus à la persistance ou à l'arrêt de l'activité de l'hépatite qu'à l'importance de la seule fibrose hépatique : des lésions de cirrhose peuvent être mises en évidence par exemple dans le foie d'un malade en rémission clinique et biologique ; inversement la persistance d'une nécrose hépatocytaire associée à un infiltrat inflammatoire est un signe de pronostic défavorable. L'activité sera appréciée sur l'intensité des signes cliniques et biologiques sur l'examen histologique du foie. On voit donc la place essentielle qui revient, en cas d'hépatite chronique (et à la différence des hépatites aiguës virales banales) à la biopsie hépatique. Les principales contre-indications de celle-ci sont rappelées dans le tableau 2. Dans le cas d'une infection par le virus de l'hépatite B l'évaluation de l'importance et de l'éventuelle persistance de la multiplication du virus est devenue essentielle pour décider des indications thérapeutiques et estimer le pronostic chez les porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, c'est à dire chez les sujets HBsAg positifs. On dispose en effet de marqueurs de multiplication du virus et donc d'infectiosité du sérum. L'antigène HBe a été pendant longtemps le seul de ces marqueurs de multiplication virale ; actuellement la recherche de l'ADN du virus de l'hépatite B dans le sérum (contenu dans des particules virales infectieuses de Dane) par les techniques d'hybridation puis d’amplification génomique (PCR) est le meilleur test de multiplication virale. On considère que pour des titres d’ADN viral B >100.000 copies/ml, il existe un risque d’activité histologique et donc une indication à un traitement antiviral. En résumé : la mise en évidence chez un sujet infecté par le virus de l'hépatite B de l'antigène HBe et surtout d’un titre d'ADN du virus de l'hépatite B dans le sérum >100.000 copies/ml témoigne de la multiplication virale ; au contraire la mise en évidence de l'anticorps anti-HBe et et surtout d’un titre d'ADN du virus de l'hépatite B dans le sérum <100.000 copies/ml reflète un « portage inactif » du VHB. De nombreuses études ont montré que le risque de développer une hépatite chronique active et une cirrhose est lié à la persistance de la multiplication virale. Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 219 Pour le VHD, les marqueurs de la multiplication virale sont la détection de l'ARN du VHD et de l'IgM antiD dans le sérum et de l'AgD dans le foie. Pour le VHC, la multiplication virale est attestée par la présence de l'ARN du VHC dans le sérum, le foie ou les cellules mononucléées du sang périphérique. PRINCIPALES CONTRE-INDICATIONS DE LA PONCTION-BIOPSIE HÉPATIQUE TRANSCUTANÉE (Noter que certaines de ces contre-indications disparaissent en cas de biopsie dirigée sous échographie) ABSOLUES RELATIVES Absence de matité hépatique TROUBLES DE L'HÉMOSTASE * (Quick < 50 % et/ou temps d'Ivy > 10 min ; plaquettes < 100 000/mm3 ; temps de lyse des euglobulines < 90 min) ASCITE A MYLOSE FOIE CARDIAQUE CHOLESTASE EXTRA HÉPATIQUE avec dilatation des voies biliaires intra-hépatiques Emphysème Tumeur hypervascularisée * L'existence de troubles de l'hémostase, si la ponction biopsie hépatique est indispensable, pourra justifier le recours à une biopsie par voie trans-veineuse. 4 SYMPTOMATOLOGIE 4.1 FORME DITE "PERSISTANTE" La maladie est habituellement tout à fait latente et n'est découverte qu'à l'occasion de la constatation d'une discrète augmentation des transaminases ou de la découverte de l'antigène HBs ou des anticorps anti VHC lors d'un don du sang ou d'un examen systématique. L'examen clinique ne révèle généralement aucune anomalie. Les tests d'exploration fonctionnelle hépatique sont généralement normaux sauf l'élévation des transaminases, le plus souvent inférieure à 50 ou 100 UI, et parfois une augmentation discrète des immunoglobulines (surtout IgG). Le diagnostic de certitude repose sur la ponction biopsie hépatique. L'évolution spontanée de la maladie est favorable car généralement, les lésions histologiques persistent indéfiniment, sans s'aggraver. Toutefois, dans certains cas, un passage vers une hépatite chronique active et le développement d'une cirrhose ont été observés et c'est pour cela que le terme de "persistante" tend à être abandonné. Paris V - Pôle 2 – Hépato-gastroentérologie – R Jian 19/01/2005 220 4.2 FORME "ACTIVE" Les premières manifestations de l'hépatite chronique active peuvent être l'asthénie, des douleurs de l'hypochondre droit, une poussée ictérique ou des manifestations systémiques qui seront décrites plus loin. A l'examen, le foie peut être augmenté de volume et de consistance ferme ; il est parfois sensible à la palpation. La bilirubine est plus ou moins élevée. Les phosphatases sont normales ou modérément élevées. Les transaminases sont en général modérément élevées entre 100 et 300 UI ; dans quelques cas elles peuvent atteindre des taux élevés, supérieurs à 500 unités. Les gammaglobulines sont élevées ; il existe une augmentation polyclonale des trois principales classes d'immunoglobulines, mais en général, l'augmentation des IgG est relativement plus importante que celle des IgA et des IgM ; chez certains malades, à l'augmentation polyclonale, s'ajoute l'augmentation monoclonale d'une immunoglobuline, généralement une IgG. En cas d'hépatite chronique active virale, l'antigène HBs, l'ADN du VHB, l'ARN du VHD ou du VHC sont généralement retrouvés dans le sérum ; en cas d'hépatite chronique autoimmune, les auto-anticorps sont mis en évidence : des anticorps anti-nucléaires dans environ 40 % des cas, des anticorps anti-muscles lisses dans 60 % des cas. Le diagnostic de certitude repose sur la ponction-biopsie ; si le fragment est trop exigu pour permettre un diagnostic histologique, il peut être nécessaire de faire une deuxième ponction-biopsie hépatique. Ces manifestations purement hépatiques de l'hépatite chronique active sont souvent précédées ou accompagnées de manifestations systémiques. Les plus fréquentes sont des éruptions cutanées de morphologie variée, des poussées thermiques, des arthralgies et le syndrome de Sjögren. On peut également rencontrer des pleurésies, des infiltrats pulmonaires, une fibrose pulmonaire, diverses atteintes rénales (en particulier, glomérulopathie et acidose tubulaire rénale), des anémies hémolytiques par auto-anticorps, une thyroïdite, une colite ulcéreuse, et des polynévrites. Ces manifestations systémiques sont relativement fréquentes en cas d'hépatite chronique autoimmune. Elles sont relativement rares en cas d'hépatite chronique active due au virus B, au cours de laquelle on n'observe guère que des arthralgies et des glomérulopathies. Une cryoglobulinémie mixte essentielle (rarement symptomatique) peut être observée dans environ 15 % des cas d'hépatite chronique C et une dysthyroïdie dans environ 5 % des cas. L'évolution de l'hépatite chronique active varie considérablement d'un malade à l'autre ; dans l'ensemble, l'hépatite chronique autoimmune est plus sévère que l'hépatite chronique due au virus B. L'aggravation se fait soit progressivement, soit par poussées. L'aggravation de l'insuffisance hépatocellulaire peut entraîner une encéphalopathie et finalement la mort. Il est habituel qu'il se constitue progressivement une cirrhose : une hypertension portale peu alors se développer et entraîner des hémorragies digestives ; la cirrhose peut se compliquer de carcinome hépatocellulaire, surtout en cas d'hépatite chronique active d'origine virale. Dans le cas particulier des hépatites chroniques actives médicamenteuses, l'arrêt de l'administration du médicament responsable entraîne généralement une amélioration des lésions hépatiques ; cependant, chez certains malades, en particulier en cas d'hépatite chronique active dûe au maléate de perhexiline, les lésions hépatiques peuvent continuer à s'aggraver malgré l'interruption du médicament responsable. Ce n'est guère que dans ce dernier cas qu'on pourrait être amené à discuter la corticothérapie. [...]... mois aprốs larrờt du traitement) sont de 88 % pour les gộnotypes 2/3 et de 48% pour les gộnotypes 1 aprốs 48 semaines de traitement 236 Paris V - Pụle 2 Hộpato-gastroentộrologie R Jian 1.1 19/01/2005 Tableau 1 : Stratộgie diagnostique devant une hypertransaminasộmie modộrộe 237 Paris V - Pụle 2 Hộpato-gastroentộrologie R Jian 19/01/2005 2 38 Paris V - Pụle 2 Hộpato-gastroentộrologie R Jian 19/01/2005... toxique doit ờtre recherchộe linterrogatoire (en particulier la consommation de champignons vộnộneux ou de stupộfiants mộtamphộtamine-ectasy ou cocaùne) Dans des contextes cliniques ộvocateurs, les diagnostics de foie de choc, de foie septique ou de formes pseudo-hộpatitiques de maladies lithiasiques seront discutộs Le foie de choc 227 Paris V - Pụle 2 Hộpato-gastroentộrologie R Jian 19/01/2005 survient... problốme des patients non rộpondeurs l'Interfộron- reste entier D'autres traitements anti-viraux, incluant les inhibiteurs de protộases ou de polymộrase du VHC ou des immunomodulateurs, sont en cours de dộveloppement 6.4 EFFETS SECONDAIRES 6.4.1 Effets secondaires de l'Interfộron- Les effets secondaires liộs l'utilisation de l'IFN- sont nombreux, dominộs par une asthộnie, un syndrome pseudo-grippal... et de remodelage de la fibrose La Ribavirine en monothộrapie est peu efficace dans le traitement de l'hộpatite chronique C et 222 Paris V - Pụle 2 Hộpato-gastroentộrologie R Jian 19/01/2005 pourra ờtre proposộe aux patients ayant des contre-indications l'utilisation de l'Interfộron telles que les dysthyroùdies sộvốres, les maladies auto-immunes associộes, des contreindications hộmatologiques, des... Pour approfondir) Enfin, et plus particuliốrement chez des sujets de moins de 40 ans, le dosage de la cuprộmie et de la cerulộoplasmine sera demandộ la recherche dune poussộe de Maladie de Wilson 1.2 Hypertransaminasộmies modộrộes, infộrieures dix fois la normale Une augmentation de l'activitộ sộrique de l'alanine aminotransfộrase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransfộrase (ASAT) supộrieure ou ộgale... grandes causes sont rechercher principalement: - lalcoolisme chronique; - les troubles dysmộtaboliques ; - lhộpatite C chronique Devant une cholestase, il faut diffộrencier les causes intra-hộpatiques et les causes extrahộpatiques au moyen dune ộchographie Devant une augmentation isolộe des GGT, il faut principalement rechercher: - un alcoolisme chronique; - une prise mộdicamenteuse; -un surpoids ou des... hộpatique et se dộfinissant par l'association de trois lộsions : - des lộsions hộpatocytaires - l'existence d'une fibrose et - la prộsence de nodules de rộgộnộration Suivant la taille des nodules, on distingue des cirrhoses macro-(> 10 mm) ou micro-(< 3 mm) nodulaires Les nodules sont formộs d'amas d'hộpatocytes, parfois disposộs en travộes irrộguliốres de plusieurs cellules d'ộpaisseur Ces amas d'hộpatocytes... service spộcialisộ de faỗon que soient rộalisộs des examens plus spộcifiques la recherche des diagnostics d'hộmochromatose, d'hộpatite auto-immune, mộdicamenteuse ou toxique et de maladie de Wilson Dans la plupart des cas, on aura recours une PBH Hộpatite C En cas d'hộpatite C identifiộe lors du premier bilan, le patient justifiera d'une prise en charge 231 Paris V - Pụle 2 Hộpato-gastroentộrologie... prộdominantes des voies biliaires, la nộgativitộ des anticorps anti-mitochondrie et la positivitộ des anticorps anti-muscle lisse et/ou des facteurs anti-nuclộaires et une faible rộponse au traitement (cortico de ou acide ursodộsoxycholique) Il sagit peut-ờtre dun terme gộnộrique pour des formes atypiques de CBP, HAI ou CSP, dun ộtat de transition ou dune entitộ distincte Les lộsions hộpatocytaires... traitement; - une hộpatite aigỹe virale (virus hộpatotropes classiques A, B, C ou autres types CMV, HSV, VZV,EBV) ou parasitaire (toxoplasmose); - une ộtiologie toxique; - une hộpatite auto-immune (en particulier chez la femme de plus de 40 ans) On ne mộconnaitra pas le diagnostic de migration lithiasique et dans des contextes cliniques ộvocateurs seront discutộs le foie de choc ou le foie septique Devant . apparaissent, la période de contagiosité étant déjà passée à ce stade). Cependant il parait raisonnable de demander chez le partenaire une recherche d'anti-HBs et anti-HBc. En cas de résultat négatif. autoimmune, les auto-anticorps sont mis en évidence : des anticorps anti-nucléaires dans environ 40 % des cas, des anticorps anti-muscles lisses dans 60 % des cas. Le diagnostic de certitude repose sur. (en particulier la consommation de champignons vénéneux ou de stupéfiants métamphétamine-ectasy ou cocaïne). • Dans des contextes cliniques évocateurs, les diagnostics de foie de choc, de