BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS.Trương Phương Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh 7075 09/02/2009 2008 BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS.Trương Phương Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh Cấp quản lý: Bộ Y tế Thời gian thực hiện: 2006-2008 Trong đó : kinh phí SNKH 250 triệu đồng Nguồn khác: 0 triệu đồng 2008 BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ 1. Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT 2. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trương Phương 3. Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh 4. Cơ quan quản lý: Bộ Y tế 5. Thư ký đề tài: 6. Phó chủ nhiệm đề tài: 7. Danh sách những người tham gia thực hiện chính: 1. PGS.TS. Lê Minh Trí 2. TS. Trần Thành Đạo 3. ThS. Nguyễn Thò Thu Hà 4. DS. Võ thò cẩm Vân 5. DSTH. Đặng Hồng Chi 8. Thời gian thực hiện: từ tháng 8 năm 2006- tháng 3 năm 2008 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT đđ : Đậm đặc ISMN : Isosotbid mononitrat IS : Isosotbid IR : Infra-Red Absorption Specctroscopy ISDM : Isosotbid dinitrat BP : Bristish Pharmacopeia SKD : Sinh khả dụng SKLM : Sắc ký lớp mỏng USP : United States Pharmacopeia EtOAc : Ethyl acetat MỤC LỤC Trang 1. ĐẶT VẤN ĐỀ 1 2. TỔNG QUAN 3 2.1. Sơ lược về bệnh thiếu máu tim cục bộ 3 2.1.1. Bệnh thiếu máu tim cục bộ 3 2.1.2. Nguyên nhân 3 2.1.3. Phân loại 3 2.1.4. Cơ chế các thuốc điều trò hiện nay 3 2.2. Đại cương về isosorbid 3 2.2.1. Tên khoa học và công thức cấu tạo 3 2.2.2. Tính chất 4 2.2.3. Điều chế 4 2.2.4. Công dụng 8 2.2.5. Tác dụng phụ – Chống chỉ đònh 8 2.2.6. Liều dùng 8 2.3. Đại cương về isosorbid dinitrat 8 2.3.1. Tên khoa học và công thức cấu tạo 8 2.3.2. Tính chất 8 2.3.3. Điều chế 8 2.3.4. Hấp thu – Chuyển hoá – Đào thải 9 2.3.5. Tác dụng dược lý 10 2.3.6. Cơ chế tác động 10 2.3.7. Chỉ đònh 10 2.3.8. Độc tính 10 2.3.9. Chống chỉ đònh 11 2.3.10. Dạng dùng – Liều dùng 11 2.3.11. Một số chế phẩm lưu hành trên thò trường 11 2.4 Sơ lược về isosorbid mononitrat 12 2.4.1. Tên khoa học và công thức cấu tạo 12 2. 4.2. Điều chế 12 2.4.3. Tính chất 17 2.4.4. Tác dụng dược lực 18 2.4.5. Chỉ đònh 18 2.4.6. Chống chỉ đònh 18 2.4.7. Dạng dùng 18 2.4.8. Liều dùng 19 2.4.9. Biệt dược 19 2.5. Sơ lược về các nguyên liệu điều chế isosorbid dinitrat và isosorbid -5-nitrat 19 2.5.1. Sorbitol 19 2.5.2. Các nguyên liệu khác 20 2.6. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid dinitrat theo một số dược điển 21 2.6.1. Dược điển Anh 2003 – Dược điển Châu Âu 1997 21 2.6.2. Dược điển Mỹ 29 (USP29) [63] 21 2.7. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid mononitrat theo một số dược điển 22 2.8. Đại cương về độ ổn đònh của thuốc 23 2.8.1. Đònh nghóa 23 2.8.2. Mục đích nghiên cứu độ ổn đònh của thuốc 23 2.8.5. Các phương pháp xác đònh độ ổn đònh 23 2.8.6. Mối liên quan giữa quá trình phân huỷ cấp tốc và việc xác đònh độ ổn đònh của thuốc 25 3. ĐỐI TƯNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 3.1. Đối tượng 26 3.2. Nguyên liệu 26 3.3. Phương pháp nghiên cứu 27 3.3.1. Cơ sở khoa học lựa chọn phương pháp tổng hợp 27 3.3.2. Nguyên tắc tiến hành chung 27 3.3.3. Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid từ sorbitol 27 3.3.4. Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid dinitrat từ isosorbid 30 3.3.5. Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid -5-nitrat 32 3.3.6. Phương pháp kiểm nghiệm các sản phẩm 36 3.3.7. Thử độ ổn đònh isosorbid dinitrat và isosorbid-5-nitrat 37 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 38 4.1. Tổng hợp isosorbid từ sorbitol 38 4.1.1. Chọn dung môi cho phản ứng tạo isosorbid 38 4.1.2. Yếu tố nhiệt độ 39 4.1.3. Yếu tố áp suất 39 4.1.4 Lượng nước trong hỗn hợp phản ứng 40 4.1.5. Yếu tố thời gian 42 4.1.6. Các điều kiện chọn lựa 42 4.1.7. Điều chế isosorbid 43 4.2. Kiểm nghiệm Isosorbid 44 4.2.1. Kiểm nghiệm sơ bộ isosorbid 44 4.2.2. Kiểm nghiệm isosorbid theo USP 29 44 4.3. Tổng hợp isosorbid dinitrat từ isosorbid 45 4.3.1. Tiến hành phản ứng sơ bộ 45 4.3.2. Tỉ lệ H 2 SO 4 : HNO 3 47 4.3.3. Lượng hỗn hợp nitrat hoá 47 4.3.4. Nhiệt độ phản ứng 47 4.3.5. Thời gian phản ứng 48 4.3.6. Điều chế isosorbid dinitrat 48 4.4. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat tổng hợp 49 4.4.1. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat nguyên chất 49 4.4.2. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat 25% trong lactose 50 4.5. Đề xuất qui trình điều chế isosorbid dinitrat từ sorbitol 52 4.6. Đánh giá hiệu quả kinh tế của qui trình đề xuất 53 4.7. Điều chế isosorbid -5-nitrat 53 4.7.1. Tạo hỗn hợp phản ứng 53 4.7.2. Khảo sát sơ bộ phản ứng nitrat hóa isosorbid bằng HNO 3 đđ (65%) 54 4.7.3. Khảo sát tỷ lệ mol HNO 3 /isosorbid 54 4.7.4. Khảo sát nhiệt độ phản ứng 55 4.7.5. Khảo sát thời gian phản ứng 56 4.7.6. Khảo sát dung môi phản ứng 56 4.7.7. Khảo sát tỷ lệ hỗn hợp dung môi phản ứng 57 4.7.8. Tiến hành điều chế isosorbid -5-nitrat 59 4.8. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat tổng hợp 60 4.8.1. Kiểm nghiệm isosorbid -5-nitrat tinh khiết 60 4.8.2. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat 25% trong lactose theo tiêu chuẩn USP 29 61 4.8.3. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat tại trung tâm kiểm nghiệm thuốc, mỹ phẩm, 67 thực phẩm 4.9. Qui trình điều chế isosorbid-5-nitrat từ sorbitol 68 4.10. Đánh giá hiệu quả kinh tế của qui trình 69 4.11. Thử độ ổn đònh isosorbid dinitrat 70 4.11.1. Xác đònh độ tinh khiết isosorbid dinitrat 70 4.11.2. Thẩm đònh phương pháp đònh lượng isosorbid dinitrat bằng HPLC 70 4.11.3. kết quả đònh lượng trong các điều kiện phân hủy khác nhau 73 4.11.4. Thẩm đònh lại phương pháp đònh lượng trên mẫu phân hủy bởi nhiệt và ẩm 76 4.11.5. Thẩâm đònh lại phương pháp đònh lượng trên mẫu phân hủy bởi HCl 1N 79 4.12. Thử độ ổn đònh isosorbid -5-nitrat 82 4.12.1. Xác đònh độ tinh khiết isosorbid -5- nitrat 82 4.12.2. Thẩm đònh phương pháp đònh lượng isosorbid -5- nitrat bằng HPLC 82 4.12.3. Kết quả đònh lượng trong các điều kiện phân hủy khác nhau 85 4.12.4. Thẩm đònh lại phương pháp đònh lượng trên mẫu phân hủy bởi NaHSO 3 10% 90 4.13. An toàn lao động 93 4.13.1. Phản ứng tạo isosorbid từ sorbitol 93 4.13.2. Phản ứng nitrat hoá isosorbid tạo isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat 93 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 94 5.1 Kết luận 94 5.2 Đề nghò 94 6. Tài liệu Tham khảo 95 Phụ lục PHẦN A 1. Kết quả nổi bật của đề tài: BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của đề tài KH-CN cấp bộ 1.Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp thuốc trò đau thắt ngực isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat 2. Thuộc chương trình ( nếu có ) 3. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trương Phương 4. Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh 5. Thời gian thực hiện: 2006-2008 6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 250.000.000đồng Trong đó từ kinh phí SNKH 250.000.000đồng 7. Tình hình thực hiện so với đề cương: 7.1. Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc: Đã hoàn thành mục tiêu đăng ký: Đã xây dựng qui trình sản xuất isosorbid di nitrat isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn USP 29 và xác đònh độ ổn đònh của isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat 7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của sản phẩm KHCN Đạt yêu cầu đăng ký: STT Tên sản phẩm / yêu cầu sản phẩm Kết quả thực hiện 1 Qui trình sản xuất isosorbid dinitrat Qui trình ổn đònh có thể triển khai sản xuất trên qui mô công nghiệp 2 Sản phẩm isosorbid dinitrat đạt tiêu chuẩn USP 3 Chuyển giao công nghệ Chuyển giao sản phẩm ( 120 kg ) cho công ty dược và vật tư y tế Bình đònh ( Bidiphar) để sản xuất chế phẩm thuốc Biresort (10, 20mg) dã có số đăng ký và bán trên thò trường 4 Qui trình sản xuất isosorbid mononitrat Qui trình ổn đònh có thể triển khai sản xuất trên qui mô công nghiệp 5 Sản phẩm isosorbid mononitrat đạt tiêu chuan USP 6 Qui trình xác đònh độ ổn đònh isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat Các thông số về độ ổn đònh của isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat Về đào tạo : Đề tài đã góp phần đào tạo đại học và sau đại học với 4 khóa luận tốt nghiệp dược só đại học và 1 luận án thạc só dược Đề tài đã được đăng trong 2 bài báo chuyên ngành là tạp chí dược học Đề tài đã đạt 3 giải thưởng: Giải 3 Sinh viên nghiên cứu khoa học của bộ giáo dục và đào tạo Giải 3 giải thưởng Vifotec q hỗ trợ sáng tạo kỹ thuật Việt nam Giải nhì Eureca của đoàn thanh niên cộng sản TP. HCM 7.3 . Về tiến độ thực hiện: Đề tài nghiệm thu chậm 6 tháng so với đăng ký vì lý do một số thành viên trong nhóm nghiên cứu đi học nước ngoài khiến tiến độ bò ảnh hưởng. Ngoài ra việc xác đònh độ ổn đònh đòi hỏi một thời gian dài hơn dự kiến. 8. Về những đóng góp mới của đề tài: 8.1. Về giải pháp công nghệ Đây là đề tài đầu tiên trong nước nghiên cứu sản xuất thuốc trò đau thắt ngực có thể thay thế các thuốc ngoại nhập. Đây cũng là đề tài đầu tiên nghiên cứu xây dựng qui trình thử độ ổn đònh của một nguyên liệu thuốc. 8.2. Phương pháp nghiên cứu Sử dụng nguồn tư liệu từ các tài liệu qua mạng Internet đặc biệt là sử dụng kho patent của một số nước có nền công nghệ cao như Mỹ, Anh, Đức, Nga……. Từ đó có một cái nhìn tổng quát về tình hình sản xuất isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat trên thê giới nắm được công nghệ chung và những vấn đề thuận lợi cũng những vấn đề khó khăn trong nghiên cứu , sản xuất. Trên cơ sở đó chọn những phương pháp tương đối khả thi về các mặt công nghệ và đặc biệt là nguyên liệu trong hoàn cảnh công nghiệp hóa chất của nước ta còn quá non yếu. Từ những cơ sở trên tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng , các điều kiện cần thiết cho các phản ứng. Từ đó xây dựng một qui trình tối ưu cho sản xuất 2 nguyên liệu. Dựa vào các dược điển (BP,USP) và những hường dẫn của WHO tiến hành xây dựng qui trình thử độ ổn đònh các nguyên liệu làm thuốc. 8.3. Những đóng góp khác Mở ra khả năng sản xuất nguyên liệu thuốc trong nước thay thế dần nguyên liệu ngoại nhập Xây dựng một mô hình thử độ ổn đònh các nguyên liệu thuốc có thể áp dụng cho các sản phẩm thuốc sản xuất trong nước. 2.Tóm tắt báo cáo Bệnh tim mạch là bệnh của đời sống hiện đại và đang phát triển một cách đáng báo động theo sự phát triển của đời sống xã hội đe dọa cuộc sống hàng chục triệu người trên thế giới [. Hiện nay đây là một trong những bệnh gây tử vong nhiều nhất. nước ta trong những năm gần đây, bệnh tim mạch tăng mạnh. Theo thống kê tại Việt Nam, nếu như những năm 1980 chỉ có khoảng 10% số người lớn bò tăng huyết áp thì theo điều tra mới đây con số này đã lên tới trên 20%. Các bệnh liên quan đến [...]... Với các chế phẩm có hoạt chất kém bền, hoặc có ít tài liệu nghiên cứu được công bố, thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với quy đònh Người nghiên cứu có thể lựa chọn nhiệt độ cao hơn trong thời gian ngắn hơn, ví dụ 45 đến 50 0C trong 3 tháng với độ ẩm 75% Nếu trong quá trình nghiên cứu, chế phẩm có những thay đổi quan trọng thì cần thực hiện các phép thử nghiệm bổ sung ở điều kiện trung gian là 30 +... thuộc chủ yếu vào đặc điểm của ngun liệu, quy trình sản xuất và điều kiện mơi trường Việc đưa vào cơng thức bào chế các chất làm tăng độ ổn định của thuốc chỉ được chấp nhận trong một vài trường hợp và phải được chứng minh về mặt khoa học và thực tế 2.8.2 [17],[44] Mục đích nghiên cứu độ ổn định của thuốc [5], Nghiên cứu độ ổn đònh của thuốc để tránh: - Hàm lượng của thuốc trong quá trình sản xuất,... ứng tách nước rất khác nhau cho mỗi phương pháp tuỳ thuộc vào điều kiện phản ứng, nhưng nói chung thay đổi từ 60-200oC [19],[33],[35],[49],[56] Nhiệt độ càng tăng, tốc độ phản ứng càng tăng, thời gian tiến hành phản ứng giảm nhưng nhiệt độ cao lại làm cho phản ứng tạo ra nhiều sản phẩm phụ Tách sản phẩm: Sau khi phản ứng kết thúc, để tách sản phẩm có nhiều cách như: Kết tinh lại từ dung môi.[19] - Chiết. .. xuất isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat có tính khả thi cao trong đó việc sử dụng những nguyên liệu sẵn có trong nước cùng những trang thiết bò sản xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành sản phẩm [12],[13] Kết quả của nghiên cứu sẽ là qui trình sản xuất và sản phẩm chứa isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (BP2003 và USP29 ) với giá thành thấp có thể đáp ứng nhu cầu... 89-910C 17 2.4.4 Tác dụng dược lực [11] Isosorbid-5-nitrat là chất chuyển hóa tác dụng kéo dài của isosorbid dinitrat, Isosorbid-5-nitrat không chuyển hóa ở giai đoạn đầu ở gan nhờ vậy sinh khả dụng và thời gian bán hủy cao hơn isosorbid dinitrat Isosorbid mononitrat (Ismo) được FDA cho phép sử dụng 1991 Monoket®, một biệt dược tác dụng nhanh của isosorbid-5-nitrat và (Imdur) dạng tác dụng chậm được... của dung môi, nhiệt độ 100300oC, thời gian 1-20h tuỳ theo loại xúc tác Tuy nhiên, hiệu suất tạo isosorbid không cao và có nhiều sản phẩm trung gian Dung môi: dùng cho phản ứng được đề cập ở nhiều tài liệu khác nhau Một số tài liệu cho rằng phản ứng nên tiến hành trong điều kiện không có dung môi [56] số khác lại tiến hành với dung môi là nước [19],[33],[35],[49] hay các dung môi hữu cơ [38] - Với dung... dẫn đến sự phụ thuộc vào nguyên liệu nhập ngọai và góp phần quan trọng vào sự mất ổn đònh giá thuốc như đã thể hiện trong giai đọan vừa qua Một nước muốn có nền công nghiệp sản xuất thuốc ổn đònh và phát triển thì không thể chỉ dựa vào nguồn nguyên liệu nhập ngọai Chính vì thế, việc nghiên cứu nguồn nguyên liệu làm thuốc trong nước là một việc làm cần thiết Trong chương trình nghiên cứu tạo ra những nguồn... (0,07mmHg) [35] Trong quá trình chưng cất để sản phẩm được tinh khiết hơn, có thể thêm vào các ion hydrid như natri borohyrid (NaBH4) [19],[48] 5 -Kết hợp cả hai phương pháp trên Sau đây là một số qui trình đã được nghiên cứu và tiến hành trên thế giới: 2.2.3.1 Qui trình 1 [35] Tiến hành phản ứng với dung dòch sorbitol 50% trong nước, xúc tác là hỗn hợp hai kim loại (Pd/Cu) và acid propionic ở 270oC... Nam do sử dụng những nguyên liệu đắt tiền dễ cháy nổ, các trang thiết bò phức tạp Qua những khảo sát sơ bộ chúng tôi thấy việc sản xuất isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat có tính khả thi cao trong đó việc sử dụng những nguyên liệu sẵn có trong nước cùng những trang thiết bò sản xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành sản phẩm Từ isosorbid một sản phẩm trung gian có từ quá trình loại nước và đóng... Imdur viên tác dụng kéo dài 30mg, 60mg, 120mg Vasotrate OD viên tác dụng kéo dài 30mg, 60mg viên tác dụng kéo dài 60mg Isotrate ER viên nén 20mg viên tác dụng kéo dài 30mg, 60mg, 120mg Isosorbid mononitrat viên nén 10mg, 20mg Monoket viên nén 10mg, 20mg Ismo viên nén 10mg, 20mg, 40mg viên tác dụng kéo dài 40mg Monit SR viên nén 10mg 2.5 SƠ LƯỢC VỀ CÁC NGUN LIỆU ĐIỀU CHẾ ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID-5-NITRAT . [12],[13]. Kết quả của nghiên cứu sẽ là qui trình sản xuất và sản phẩm chứa isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (BP2003 và USP29 ) với giá thành thấp có thể đáp ứng. với các xúc tác này, quá trình phản ứng xảy ra đơn giản hơn, có thể tách loại dễ dàng bằng cách chưng cất và tái sử dụng mà không cần phải trung hoà, loại muối tạo thành sau khi trung hoà như. việc sử dụng những nguyên liệu sẵn có trong nước cùng những trang thiết bò sản xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành sản phẩm Từ isosorbid một sản phẩm trung gian có từ quá trình loại nước và đóng