BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài NGHIÊN CỨU TỔNG HP NGUYÊN LIỆU KẼM GLUCONAT LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY DINH DƯỢNG TRẺ EM Chủ nhiệm đề tài PGS.TS. ĐỖ MINH QUANG Cơ quan chủ trì đề tài ĐẠI HỌC Y DƯC TP HỒ CHÍ MINH 7556 22/10/2009 Năm 2009 BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài NGHIÊN CỨU TỔNG HP NGUYÊN LIỆU KẼM GLUCONAT LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY DINH DƯỢNG TRẺ EM Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Đỗ Minh Quang Cơ quan chủ trì: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Cấp quản lý: Bộ Y tế Thời gian thực hiện: Từ 7/2005 đến 7/2007 Tổng kinh phí thực hiện: 200 triệu đồng Trong đó kinh phí SNKH: 200 triệu đồng Năm 2009 DANH SÁCH TÁC GIẢ CỦA ĐỀ TÀI KH & CN CẤP BỘ (Danh sách những cá nhân đã đóng góp sáng tạo chủ yếu cho đề tài được sắp xếp theo thứ tự đã thỏa thuận) 1. Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat làm thuốc điều trò suy dinh dưỡng trẻ em 2. Thuộc chương trình (nếu có) 3. Thời gian thực hiện: 2005 – 2007 4. Cơ quan chủ trì: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. 5. Bộ chủ quản; Bộ Y Tế 6. Danh sách tác giả: 01 PGS.TS. Đỗ Minh Quang 02 TS. Trần Phi Hòang Yến 03 ThS. Nguyễn Thị Thu vân 04 DS. Trần Lê Tuyết châu 05 DS. Dương Phước An 06 DS. Trần Đắc Quang Vinh 07 DS. Phạm Thị Phương Loan Thủ trưởng cơ quan chủ trì đề tài PHẦN A Báo cáo tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài 1. Kết quả nổi bật của đề tài: BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của đề tài KH & CN cấp bộ 1. Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat làm thuốc điều trò suy dinh dưỡng trẻ em. 2. Thuộc chương trình : 3. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Đỗ Minh Quang 4. Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 5. Thời gian thực hiện đề tài (BĐ-KT): 7/ 2005 – 7/ 2007 6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài : 200.000.000 đồng Trong đó, kinh phí từ NSNN: 200.000.000 đồng 7. Tình hình thực hiện đề tài so với đề cương: Đề tài đã hòan thành 2 mục tiêu và 8 nội dung nghiên cứu đã đăng ký: Với mức độ: đầy đủ về số lượng, chủng lọai và khối lượng của sản phẩm. 7.1. Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc Đã tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng USP Đã thăm dò một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén, viên nang. Đã thực hiện đầy đủ 8 nội dung nghiên cứu trong đề tài. 7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm KHCN Kết quả của 8 nội dung nghiên cứu đã đáp ứng đầy đủ các u cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm khoa học cơng nghệ như đã đăng ký ban đầu: Các sản phẩm nghiên cứu đạt u cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản: TT Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất lượng Mức chất lượng và kết quả thực hiện 01 Xây dựng được quy trình tổng hợp Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng Chất lượng Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn USP 30 02 Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng ngun liệu Kẽm gluconat theo USP 30 Bảng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở ngun liệu Kẽm gluconat 03 Thiết kế cơng thức và xây dựng được quy trình bào chế viên nén Zinctab 10 mg Kẽm. Chế phẩm nghiên cứu Zinctab 10 mg Zn tương đương về mặt bào chế với chế phẩm Zinc 10 mg kẽm hiện hành. 04 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén Zinctab 10 mg Kẽm Bảng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nén Zinctab 10 mg Kẽm 05 Thiết kế cơng thức và bào chế viên nang Zincap 15 mg kẽm. Xây dựng quy trình bào chế nang Zincap 15 mg Kẽm Chế phẩm nghiên cứu Zincap 15 mg kẽm tương đương về mặt bào chế với viên nang hiện hành Rubozinc 15 mg kẽm. 06 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nang Zincap 15 mg Kẽm Bảng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nang Zincap 15 mg kẽm 07 Xác định độc tính bất thường của Kẽm gluconat Kết quả độc tính bất thường Kẽm gluconat 08 Xác định độ ổn định và tuổi thọ ngun liệu Kẽm gluconat và chế phẩm chứa Kẽm gluconat Các thơng số về độ ổn định và tuổi thọ của Kẽm gluconat và chế phẩm 7.3. Về tiến độ thực hiện: Đề tài nghiệm thu chậm 20 tháng so với đăng ký vì lý do: • Thiết bị sấy phun sương của cơ sở nghiên cứu (Bộ mơn Cơng ngiệp dược và bộ mơn Dược liệu) bị hỏng, khơng thể điều chế kẽm gluconat đủ số luợng cho giai đọan bào chế thành phẩm viên nén và viên nang trong giai đọan sau, khiến tiến độ chung có bị ảnh hưởng. • Ngòai ra việc theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ của chế phẩm: viên nén Zinctap 10 mg Zn và viên nang Zincap 5 mg Zn mg và 15 mg Zn ở điều kiện cấp tốc (khảo sát 6 trong tháng ở nhiệt độ 50 ± 2 °C và độ ẩm tương đối 75 ± 5%) kết quả nghiên cứu chưa đủ cơ sở để kết luận tuổi thọ của thuốc. Do đó, theo qui định hướng dẫn của các tài liệu nghiên cứu về độ bền vững của thuốc trong khối Asean, đề tài ti ếp tục theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ của thuốc bằng phương pháp thử dài hạn. Phương pháp thử này tuy mất nhiều thời gian khá lâu, mất vài năm nhưng kết quả đáng tin cậy. Thử nghiệm này đã giúp việc nghiên cứu xác định độ bền vững và tuổi thọ của ngun liệu kẽm gluconat cùng chế phẩm chính xác hơn. 8. Về những đóng góp mới của đề tài: Trên cơ sở so sánh với những thông tin đã được công bố trên các ấn phẩm trong nước đến thời điểm kết thúc đề tài, đề tài có những điểm mới sau đây: Đã vận dụng một cách sáng t ạo các trang thiết bị phòng thí nghiệm để tổng hợp ngun liệu hóa dược kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng theo USP 30 trong điều kiện Việt Nam 8.1. Về giải pháp khoa học- Công nghệ Đây là đề tài đầu tiên trong nước nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng đồng thời thăm dò một số dạng bào chế chứa kẽm gluconat như viên nén và viên nang. Từ nghiên cứu này có thể nâng cấp điều chế kẽm gluconat ở quy mơ pilot hoặc sản xuất lớn khỏi phải nhập ngọai. Ngun liệu kẽm gluconat điều chế đạt tiêu chuẩn dược dụng USP, tương đương với kẽm gluconat ngọai nhập. Với ngun liệu Kẽm gluconat này có thể bào chế các chế phẩm: viên nén, nang, viên ngậm hoặc siro có thể thay thế chế phẩm kẽm gluconat ngọai nhập. 8.2. Về phương pháp nghiên cứu: Từ nguồn tư liệu thu được, có cái nhìn tổng qt về việc sản xuất kẽm gluconat của các nước trên thế giới, đồ ng thời thấy được những thuận lợi và khó khăn trong việc điều chế kẽm gluconat tại Việt Nam, trên cơ sở đó xây dựng quy trình tối ưu điều chế kẽm gluconat nhờ phương pháp oxy hóa glucose bằng dòng điện kết hợp với phản ứng trao đổi để thu được Kẽm gluconat. 8.3. Những đóng góp khác: Về đào tạo: Đề tài đã đào tạo được 2 Dược sĩ với tên khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học. TT Tên khóa luận tốt nghiệp Tên người thực hiện Tên người hướng dẫn Năm 01 Góp phần nghiên cứu bào chế chế phẩm chứa Kẽm gluconat Trần Đắc Quang Vinh PGS.TS. Đỗ Minh Quang 2006 02 Bào chế viên nang Kẽm gluconat Phạm Thị Phương Loan PGS.TS. Đỗ Minh Quang 2007 Về sản xuất: - Mở ra khả năng sản xuất ngun liệu kẽm gluconat dược dụng trong nước thay thế dần ngun liệu Kẽm gluconat và thành phẩm ngọai nhập. - Bào chế được: Viên nén Zinctab 10 mg Zn, Viên nang Zincap 5 và 15 mg Zn. Về xây dựng dự thảo: - Tiêu chuẩn cơ sở cho ngun liệu kẽm gluconat TCCS01 - Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén Zinctap 5 mg Zn TCCS02, - Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang Zincap 5 mg Zn và 15 mg Zn TCCS03 TP Hồ Chí Minh, ngày 15 tháng 12 năm 2008 CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI PGS.TS. Đỗ Minh Quang 2. Tóm tắt báo cáo: Mục đích nghiên cứu: Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trọng vì nó có liên hệ đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nề. Thường đi đôi với SDD là tình trạng thiếu kẽm (Zn), đây là vấn đề ảnh hưởng đến sức khoẻ cộng đồng nên được nhiều chuyên gia y tế thế giới hết sức quan tâm. Kẽm tham gia hoạt động điều chỉnh và xúc tác các phản ứng tổng hợp quan trọng trong cơ thể, kẽm có mặt trong hơn 200 enzyme biến dưỡng sinh học của tế bào và gia tăng sức đề kháng của cơ thể đối với bệnh tật. Kẽm được dùng dưới dạng dược phẩm hoặc dạng thực phẩm, dưới dạng muối vô và hữu cơ. Hiện nay chưa có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp Kẽm gluconat. Nhu cầu sử dụng thuốc để bổ sung kẽm trong điều trò suy dinh dưỡng và tăng sức đề kháng của cơ thể hiện nay là khá lớn. Bước đầu, chúng tôi đã tìm được điều kiện thích hợp để điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat dược dụng, tiếp theo là thiết kế công thức và bào chế thành phẩm chứa Kẽm gluconat có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập. Mục tiêu nghiên cứu: • Tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng. • Thăm dò một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén và viên nang. Phương pháp nghiên cứu • Phương pháp tổng hợp nguyên liệu Kẽ m gluconat: 1. Oxy hóa glucose tạo acid gluconic, trung hòa acid bằng canxi cacbonat thu được Ca gluconat, cho Ca gluconat phản ứng với ZnSO 4 đthu được Kẽm gluconat. 2. Xác đònh độ tinh khiết và cấu trúc của Kẽm gluconat bằng sắc ký lớp mỏng, kính hiển vi điện tử qt SEM, khảo sát phổ IR, phổ X-ray, phổ EDS 3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng ngun liệu Kẽm gluconat theo USP 30. • Phương pháp bào chế thành phẩm: 1. Thiết kế công thức viên nén và viên nang chứa Kẽm gluconat. 2. Bào chế viên nén và nang chứa Kẽm gluconat theo kỹ thuật bào chế thích hợp. 3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm viên nén và viên nang DĐVN III 4. Nghiên cứu độc tính bất thường của ngun liệu Kẽm gluconat 5. Nghiên cứu độ ổn đònh và tuổi thọ của ngun liệu kẽm gluconat và chế phẩm Kẽm gluconat ở điều kiện thử cấp tốc và dài hạn. Kết quả nghiên cứu 1. Đã xây dựng được quy trình tổng hợp Kẽm gluconat mức độ phòng thí nghiệm. 2. Đã xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm Kẽm gluconat, đã kiểm nghiệm chất lượng Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn USP 30. 3. Đã thăm dò các tính chất hóa lý của Kẽm gluconat và các tá dược có liên quan đến thiết kế công thức chế phẩm chứa Kẽm gluconat. 4. Đã thiết lập công thức và bào chế viên nén và viên nang Kẽm gluconat. 5. Đ xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm chứa Kẽm gluconat. 6. Đã xác định độc tính bất thường (độc tính cấp đường uống) Kẽm gluconat 7. Đã nghiên cứu độ ổn đònh của nguyên liệu Kẽm gluconat và chế phẩm chứa Kẽm gluconat ở điều kiện cấp tốc và dài hạn. Kết luận rút ra từ nghiên cứu: Đối chiếu với các mục tiêu đã đề ra và các kết quả thực hiện; Các kết luận rút ra từ nghiên cứu: - Đã tổng hợp được Kẽm gluconat dược dụng-USP 30 ở mức độ phòng thí nghiệm. Điều này cho thấy triển vọng của đề tài có thể điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat ở mức độ cao hơn như pilot hoặc sản xuất lớn. - Đã thiết kế cơng thức và bào chế được hai dạng chế phẩm: viên nén Zinctab 10 mg kẽm và viên nang Zincap (5 và 15 mg kẽm) có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhâp. Điều này góp phần nâng cao khả năng sản xuất nguyên liệu và bào chế thành phẩm Kẽm gluconat, tiết kiệm nguồn ngoại tệ cho nước nhà. - Đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho ngun liệu kẽm gluconat và chế phẩm viên nén, viên nang ch ứa Kẽm gluconat. - Đã xác định độc tính bất thường của ngun liệu Kẽm gluconat: khơng độc - Đã xác định tuổi thọ của Kẽm gluconat và chế phẩm trên 36 tháng. PHẦN B Báo cáo chi tiết các kết quả nghiên cứu của đề tài: [...]... có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp kẽm gluconat làm thuốc chống suy dinh dưỡng cho trẻ em Để đáp ứng nhu cầu trên, việc nghiên cứu điều chế Kẽm gluconat dùng làm nguyên liệu để bào chế thành phẩm trò suy dinh dưỡng và nôn trớ ở trẻ em đã được quan tâm Bước đầu, việc nghiên cứu các điều kiện thích hợp để điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat và việc thăm dò thiết kế công thức cho chế phẩm Kẽm gluconat có chất... tia X của Kẽm gluconat điều chế và mẫu chuẩn Phổ hồng ngọai IR của Kẽm gluconat điều chế Phổ hồng ngọai của Kẽm gluconat mẫu chuẩn Hình kẽm gluconat điều chế trên kính SEM 500 lần Hình kẽm gluconat chuẩn trên kính SEM 500 lần Hình kẽm gluconat điều chế trên kính SEM 10.000 lần Hình kẽm gluconat mẫu chuẩn trên kính SEM 10.000 lần Hình kẽm gluconat điều chế trên kính SEM 20.000 lần Hình kẽm gluconat chuẩn... trình nghiên cứu bổ sung Kẽm cho trẻ em của (Đỗ Kim Liên 1990 và Nguyễn Xuân Hoà 1996) đã cho thấy nguy cơ đáng báo động về thiếu Kẽm ở trẻ em nước ta Như thế, các nghiên cứu về Kẽm ngày càng chứng tỏ vai trò quan trọng của nó đối với việc dinh dưỡng và sức khoẻ của trẻ em Vì vậy, việc tổng hợp các hợp chất chứa Kẽm để làm nguồn nguyên liệu thuốc, từ đó bào chế thành phẩm chứa Kẽm gluconat làm thuốc. .. của nguyên liệu Zn gluconat Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 1 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 2 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 3 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 4 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 5 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 6 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 7 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm. .. chế phẩm chứa Kẽm gluconat • Thử độc tính cấp của nguyên liệu Kẽm gluconat • Xác đònh được độ ổn đònh và tuổi thọ của nguyên liệu Kẽm gluconat 3 2 TỔNG QUAN 2.1 VAI TRỊ CỦA KẼM TRONG DINH DƯỠNG Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trọng vì nó có liên quan đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nề cho trẻ em Trên thế giới hiện có hàng trăm triệu trẻ em SDD vừa và... kẽm gluconat Kết quả các thông số hoá lý của Kẽm gluconat Độ tinh khiết của ngun liệu Kẽm gluconat Phổ nhiễu xạ tia X của ngun liệu Zn gluconat Phổ IR của Zn gluconat điều chế và Zn gluconat chuẩn Khảo sát cấu trúc kẽm gluconat trên kính hiển vi SEM x 500 Khảo sát cấu trúc kẽm gluconat trên kính hiển vi SEM x 10.000 Khảo sát cấu trúc kẽm gluconat trên kính hiển vi SEM x 20.000 Khảo sát thành phần kẽm. .. kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 8 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 9 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 10 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 11 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 12 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 13 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 14 Kết quả kiểm nghiệm ngun liệu kẽm gluconat mẫu 15 Các chỉ tiêu... lượng tương đương với thuốc ngoại nhập đã được thực hiện Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc tổng hợp ngun liệu Kẽm gluconat và bào chế sản phẩm chứa kẽm gluconat tương đương với thuốc ngọai nhập hiện hành là khả thi trong điều kiện của nước ta hiện nay 2 Mục tiêu của đề tài • Tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng • Thăm dò một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén... và viên nang Nội dung nghiên cứu • Khảo sát các điều kiện thích hợp cho quy trình tổng hợp Kẽm gluconat • Xây dựng được quy trình tổng hợp Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng • Xác đònh được độ tinh khiết và các giới hạn tạp chất của Kẽm gluconat • Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu Kẽm gluconat • Thiết kế cơng thức và Bào chế được viên nén, viên nang chứa Kẽm gluconat • Xây dựng được... nước ta tuy chưa được điều tra về tình trạng thiếu Kẽm ở trẻ em nhưng các đặc điểm về sự tái diễn của bệnh nhiễm trùng, tình trạng thiếu sữa mẹ kết hợp với chế độ ăn kém chất lượng cho thấy lượng kẽm trong cơ thể là tương đối thiếu Các nghiên cứu về Kẽm ngày càng chứng minh vai trò quan trọng của Kẽm đối với sự dinh dưỡng và sức khoẻ trẻ em Nhu cầu về việc điều chế ngun liệu kẽm bổ sung cho cơ thể . MINH BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài NGHIÊN CỨU TỔNG HP NGUYÊN LIỆU KẼM GLUCONAT LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY DINH DƯỢNG TRẺ EM Chủ nhiệm đề tài PGS.TS BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài NGHIÊN CỨU TỔNG HP NGUYÊN LIỆU KẼM GLUCONAT LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY DINH DƯỢNG TRẺ EM Chủ nhiệm đề tài:. sắp xếp theo thứ tự đã thỏa thuận) 1. Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat làm thuốc điều trò suy dinh dưỡng trẻ em 2. Thuộc chương trình (nếu có) 3. Thời gian thực