hợp tác nghiên cứu xây dựng quy trình đánh giá tương dương sinh học của thuốc tác dụng kéo dài và hệ điều trị qua da

201 743 1
  • Loading ...
1/201 trang
Tải xuống

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 17/04/2014, 12:48

BỘ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ CHƯƠNG TRÌNH HỢP TÁC QUỐC TẾ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ VIỆT NAM – HÀN QUỐC BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ NHIỆM VỤ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI HỆ ĐIỀU TRỊ QUA DA Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS. Nguyễn Văn Tựu Cơ quan chủ trì: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương 7554 03/11/2009 HÀ NỘI - 2009 BỘ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ CHƯƠNG TRÌNH HỢP TÁC QUỐC TẾ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ VIỆT NAM – HÀN QUỐC BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ NHIỆM VỤ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI HỆ ĐIỀU TRỊ QUA DA Chủ nhiệm nhiệm vụ Cơ quan chủ trì: TS. Nguyễn Văn Tựu PGS. TS. Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI - 2009 MỤC LỤC STT Nội dung Trang LỜI MỞ ĐẦU 1 1 TỔNG QUAN 3 1.1 Nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học 3 1.2 Tình hình nghiên cứu ban hành hướng dẫn về nghiên cứu SKD TĐSH các dạng thuốc 4 1.2.1 Ngoài nước 4 1.2.2 Trong nước 5 1.3 Tổng quan về hai dạng bào chế nghiên cứu 7 1.3.1 Thuốc tác dụng kéo dài 7 1.3.2 Dạng thuốc hệ điều trị qua da 10 1.4 Tổng quan về hai chế phẩm dùng trong nghiên cứu thực nghiệm 12 1.4.1 Chế phẩm tác dụng kéo dài có chứa Gliclazid 12 1.4.2 Chế phẩm Ketoprofen hệ điều trị qua da 14 2 ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đánh giá tương đương sinh học in vivo thuốc tác dụng kéo dài 15 2.1.1 Thuốc nghiên cứu, thiết bị, hóa chất, dung môi 15 2.1.2 Thiết kế nghiên cứu 16 2.1.3 Đảm bảo các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu 16 2.1.4 Người tình nguyện 17 2.1.5 Phương pháp cho uống thuốc lấy mẫu 17 2.1.6 Phương pháp phân tích 19 2.1.7 Phân tích mẫu huyết tương NTN sau khi uống thuốc 21 2.1.8 Xác định các thông số dược động học đánh giá tương đương sinh học 21 2.2 Đánh giá tương đương in vitro hệ điều trị qua da 25 2.2.1 Thuốc nghiên cứu, thiết bị, nguyên vật liệu 25 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 26 2.2.3 Chuẩn bị mẫu thử - lấy mẫu 28 2.2.4 Phương pháp phân tích 28 2.2.5 Đánh giá kết quả 29 2.3 Xây dựng qui trình đánh giá tương đương cho 2 chế phẩm 29 2.4 Xây dựng Hướng dẫn cho 2 dạng bào chế 30 2.4.1 Phân tích tài liệu tham khảo 30 2.4.2 Xây dựng hoàn thiện hướng dẫn 30 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 Đánh giá tương đương sinh học viên nén Gliclazid tác dụng kéo dài 31 3.1.1 Phương pháp phân tích 31 3.1.2 Kết quả giai đoạn lâm sàng 32 3.1.3 Kết quả phân tích, thống kê, đánh giá tương đương sinh học 33 3.1.4 Kết quả xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học 42 3.2 Đánh giá tương đương in vitro Thuốc dán Ketoprofen 48 3.2.1 Xây dựng phương pháp phân tích 48 3.2.2 Xác định lượng ketoprofen thấm qua da theo thời gian 48 3.2.3 Đánh giá tương đương in vitro 51 3.3 Nghiên cứu xây dựng Qui trình 52 3.4 Nghiên cứu xây dựng Hướng dẫn 53 3.4.1 Phân tích các tài liệu tham khảo 53 3.4.2 Xây dựng hướng dẫn 57 3.5 Kết quả hợp tác nghiên cứu 59 3.6 Kết quả khác 60 4 BÀN LUẬN 61 4.1 Nghiên cứu thực nghiệm 61 4.1.1 Yêu cầu về cơ sở vật chất 61 4.1.2 Nghiên cứu thuốc tác dụng kéo dài 61 4.1.3 Nghiên cứu in vitro hệ điều trị qua da 64 4.2 Nghiên cứu xây dựng qui trình 65 4.3 Nghiên cứu xây dựng hướng dẫn 65 4.4 Hiệu quả của sự hợp tác nghiên cứu theo nghị định thư 67 5 KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ 68 5.1 Nghiên cứu thực nghiệm (sản phẩm 1) 68 5.2 Nghiên cứu thực nghiệm (sản phẩm 2) 68 5.3 Xây dựng Qui trình (sản phẩm 3) 68 5.4 Xây dựng Hướng dẫn (sản phẩm 4) 68 5.5 Kiến nghị 69 6 TÀI LIỆU THAM KHẢO 70 DANH MỤC CÁC BẢNG KẾT QUẢ Bảng 3.1: Bố trí uống thuốc theo bảng ngẫu nhiên Bảng 3.2: Nồng độ Gliclazid trung bình trong huyết tương Bảng 3.3: Nồng độ Gliclazid tối đa trong huyết tương (Cmax) Bảng 3.4: Thời gian đạt đến nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) Bảng 3.5: Diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian (AUC) Bảng 3.6: Nồng độ Cmin trong khoảng thời gian τ ở trạng thái ổn định Bảng 3.7: Nồng độ Cav trong khoảng thời gian τ khi thử đa liều Bảng 3.8: Độ dao động DF DF/ τ trong khoảng thời gian τ khi thử đa liều Bảng 3.9: Sinh khả dụng tương đối của thuốc thử so với thuốc chứng Bảng 3.10: So sánh Cmax bằng phương pháp khoảng tin cậy 90%, đơn liều Bảng 3.11: So sánh AUC 0-∞ bằng phương pháp khoảng tin cậy 90%, đơn liều Bảng 3.12: So sánh Tmax bằng phương pháp thống kê phi tham số, đơn liều Bảng 3.13: So sánh Cmax bằng phương pháp khoảng tin cậy 90%, đa liều Bảng 3.14: So sánh AUCss bằng phương pháp khoảng tin cậy 90%, đa liều Bảng 3.15: So sánh Tmax bằng phương pháp thống kê phi tham số, đa liều Bảng 3.16: Thông số dược động học trung bình sau khi uống viên Gliclazid MR Bảng 3.17: Lượng Ketoprofen thấm qua da từ chế phẩm thử tích lũy theo thời gian Bảng 3.18: Lượng Ketoprofen thấm qua da từ chế phẩm chứng tích lũy theo thời gian Bảng 3.19- Tập hợp hệ số flux của chế phẩm thử chứng Bảng 3.20. Phân tích một số Hướng dẫn đã tham khảo DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ - ĐỒ THỊ Hình 2.1. Quá trình tuyển chọn, kiểm tra sức khỏe, uống thuốc, lấy mẫu, xử lý phân tích Hình 2.2. Thiết bị xác định độ thấm qua da Hình 2.3. Qui trình chuẩn bị miếng da làm thsi nghiệm Hình 3.1: Đường cong nồng độ thuốc trung bình – thời gian khi thử đơn liều Hình 3.2: Đường cong nồng độ thuốc trung bình – thời gian khi thử đa liều Hình 3.3: Lượng Ketoprofen từ chế phẩm thử thấm qua da tích lũy theo thời gian Hình 3.4: Lượng Ketoprofen từ chế phẩm chứng thấm qua da tích lũy theo thời gian DANH MỤC CÁC SẢN PHẨM: SẢN PHẨM 1 SẢN PHẨM 3 - Qui trình đánh giá tương đương sinh học viên nén Gliclazid tác dụng kéo dài - Qui trình đánh giá tương đương hệ điều trị qua da Ketoprofen SẢN PHẨM 4 - Hướng dẫn đánh giá tương đương thuốc tác dụng kéo dài - Hướng dẫn đánh giá tương đương hệ điều trị qua da CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nội dung ASEAN Hiệp hội các nước khu vực đông nam châu Á AUC Diện tích dưới đường cong AUC 0-t Diện tích dưới đường cong từ thời điểm 0 đến t AUC 0-∞ Diện tích dưới đường cong từ thời điểm 0 đến vô cùng BCS Hệ thống phân loại sinh dược Cmax Nồng độ thuốc tối đa CV Hệ số biến thiên ĐHT Độ hoà tan FDA Cơ quan Quản lý thuốc - thực phẩm Mỹ GCP Thực hành lâm sàng tốt GLP Thực hành phòng thí nghiệm tốt MeCN Acetonitril MeOH Methanol MR Thuốc phóng thích biến đổi (Modified release) NTN Người tình nguyện SD Độ lệch chuẩn SKD Sinh khả dụng T 1/2 Thời gian bán thải TB Trung bình TĐSH Tương đương sinh học Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa TW Trung ương USP Dược điển Mỹ VKNTTW Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương WHO Tổ chức y tế thế giới 1 LỜI MỞ ĐẦU Nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học đã được áp dụng trong phát triển thuốc mới thuốc generic ở các nước có nền công nghiệp dược tiên tiến từ mấy thập kỷ trước. Thuốc mới được đưa ra thị trường phải có đầy đủ các dữ liệu nghiên cứu về hóa học, tiền lâm sàng, lâm sàng, các thông số về dược động học. Thuốc generic được lưu hành phả i có đủ bằng chứng tương đương sinh học với thuốc phát minh. Hầu hết các quốc gia đều ban hành qui chế trong cấp phép lưu hành thuốc cũng như các hướng dẫn cụ thể cho việc thực hiện nghiên cứu. Chính vì vậy, thuốc của các nước tiên tiến được đảm bảo chất lượng có uy tín cao. Trong khi đó, Việt Nam các nước trong khu vực mới tiếp cận các nghiên cứu này triển khai trong vài năm trở lạ i đây. Một số nước khối ASEAN đã có qui chế các hướng dẫn nghiên cứu cho các loại thuốc thông thường. Cho đến nay, cơ quan quản lý ngành chưa ban hành một qui chế hoặc hướng dẫn nào về việc cấp phép lưu hành liên quan tới bằng chứng sinh khả dụng tương đương sinh học. Trước tình trạng thị trường thuốc Việt Nam đang quá nhiều chủng loại, qui chế đăng ký thuốc hiện hành chưa đủ các tiêu chí để đánh giá chất lượng thuốc một cách đích thực, việc áp dụng qui định về sinh khả dụng tương đương sinh học trong xét cấp phép lưu hành sẽ góp phần đảm bảo chất lượng thuốc dùng trong điều trị. Đặc biệt với các thuốctác dụng kéo dài (dạng tác dụng kéo dài), quá trình phóng thích dược chất đã được thay đổi bằng tác động kỹ thuật theo ý muốn củ a con người, nên cần thiết xây dựng chuẩn mực chất lượng để đánh giá. Trong thời gian qua, một số nghiên cứu đã được thực hiện, nhưng hầu hết còn mang tính chất tự phát, nhằm tiếp cận các kỹ thuật phân tích đánh giá chất lượng sản phẩm. Hơn nữa, với các dạng thuốc đặc biệt, hiểu biết của các nhà quản lý về kỹ thuật bào chế yêu cầu chất lượng của dạng thuốc còn hạn chế. Cũng chính vì vậy, việc xem xét khi cấp phép cho các dạng thuốc này còn nhiều lúng túng, do chưa xây dựng được những tiêu chí chất lượng rõ ràng, đầy đủ. Trước xu thế toàn cầu hóa, khi mà yêu cầu về sinh khả dụng tương đương sinh học có thể coi như một tiêu chí kỹ thuật được hầu hết các nước trên thế giới 2 thừa nhận. Nếu quốc gia nào không áp dụng thì sẽ có những kẽ hở để thuốc kém chất lượng đưa vào thị trường, gây thiệt hại cho chất lượng điều trị nền kinh tế nói chung. Về trình độ kỹ thuật trang thiết bị của Việt Nam còn chênh lệch nhiều so với thế giới, khả năng đầu tư cho lĩnh vực này còn hạn chế, nên việc áp dụng nh ững qui chế, hướng dẫn của các nước tiên tiến trong điều kiện hiện tại đã gặp nhiều điều bất cập. Để dần dần nâng cao năng lực, có khả năng hòa hợp khu vực toàn cầu, việc xây dựng ban hành các Hướng dẫn qui trình thử nghiệm phù hợp với điều kiện trong nước là cần thiết. Khoa Dược, Trường Đại học Sung Kyun Kwan là một đơ n vị hợp tác với Việt Nam nói chung Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương nói riêng từ nhiều năm qua. Một số cán bộ của Viện đã được gửi đào tạo tốt nghiệp trên đại học tại Trường. Trên cơ sở đó, Viện đã đề xuất chương trình hợp tác nghiên cứu, trao đổi kinh nghiệm đào tạo với Trường dựa trên sự kế thừa các kinh nghi ệm thực tế, với mục tiêu chung của nhiệm vụ: xây dựng tài liệu đánh giá tương đương sinh học của thuốc tác dụng kéo dài hệ điều trị qua da phù hợp điều kiện Việt Nam. Các mục tiêu cụ thể như sau: - Xây dựng qui trình đánh giá tương đương sinh học của thuốc tác dụng kéo dài - Xây dựng qui trình đánh giá tương đương sinh học của hệ đi ều trị qua da. Đề cương nghiên cứu của nhiệm vụ đã được Hội đồng khoa học xem xét Bộ Khoa học-Công nghệ phê duyệt cho Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương thực hiện trong 2 năm với các nội dung như sau: - Nghiên cứu thực nghiệm đánh giá tương đương sinh học chế phẩm tác dụng kéo dài có chứa gliclazid - Nghiên cứu thực nghiệm đánh giá tương đương in vitro chế ph ẩm hệ điều trị qua da có chứa ketoprofen. - Xây dựng qui trình đánh giá tương đương cho 2 loại chế phẩm có chứa 2 dược chất đã nghiên cứu thực nghiệm. - Xây dựng hướng dẫn đánh giá tương đương cho 2 dạng bào chế tác dụng kéo dài hệ điều trị qua da. [...]... TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 1.1 Nghiên cứu sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học Sinh khả dụng (SKD) là đặc tính biểu thị tốc độ mức độ hấp thu của một dược chất hoặc nhóm chất có tác dụng vào tuần hoàn chung sẵn có ở nơi tác động Nghiên cứu sinh khả dụng là những nghiên cứu về khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa thải trừ của dược chất hay chất có tác dụng trong cơ thể Nghiên cứu có thể áp dụng. .. ổn định của thuốc thử thuốc chứng Đánh giá tương đương sinh học Nghiên cứu tiến hành so sánh sinh khả dụng tương đối của một thuốc thử là dạng phóng thích có kiểm soát với thuốc chứng là dạng tác dụng kéo dài khi dùng cùng một mức liều Do vậy, nghiên cứu nhằm đánh giá các thông số Cmax AUC trung bình xem có đáp ứng yêu cầu về tương đương sinh học so với thuốc chứng không - So sánh Cmax AUC:... như đánh giá chất lượng còn hạn chế Trên thực tế, chưa có chế phẩm nào được nghiên cứu sản xuất ở trong nước được phép lưu hành dựa trên những nghiên cứu, đánh giá chất lượng một cách đầy đủ 10 Hệ điều trị qua da là một dạng thuốc được bào chế dưới dạng thuốc dán trên da để dược chất được hấp thu qua da vào máu Bằng cách sử dụng hệ tá dược kết hợp với cấu trúc đặc biệt của da làm cho hệ điều trị qua da. .. một lần/ngày Trên thực tế, thuốc vừa có tác dụng tại chỗ, vừa có khả năng hấp thu qua da tác dụng toàn thân Mức độ hấp thu tùy thuộc vào từng chế phẩm do công thức kỹ thuật bào chế khác nhau 14 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đánh giá tương đương sinh học in vivo thuốc tác dụng kéo dài 2.1.1 Thuốc nghiên cứu, thiết bị, hóa chất, dung môi: Thuốc nghiên cứu Theo thỏa thuận về việc... Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học [3] Như vậy, nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học có thể có mục tiêu ý nghĩa khác nhau, nhưng phương pháp quá trình thực hiện là tương tự như nhau Nghiên cứu thường được thực hiện trên người tình nguyện (NTN) khỏe mạnh Sinh khả dụng được đánh giá dựa trên nồng độ thuốc theo thời gian từ khi thuốc được dùng cho tới khi thuốc thải... độ thấm qua da mong muốn - Nghiên cứu tương quan in vitro – in vivo để xác định được phương pháp thích hợp dùng trong đánh giá chất lượng trong quá trình sản xuất lưu hành Sinh khả dụng của hệ điều trị qua da chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố: - Đặc tính của dược chất, chủ yếu về tính thân dầu hay nước, hệ số khuếch tán của dược chất - Đặc điểm, cấu trúc của da (phụ thuộc vào loại da khô hay da dầu,... việc xây dựng tiêu chí đánh giá hướng dẫn nghiên cứu càng cấp thiết hơn 1.3 Tổng quan về hai dạng thuốc nghiên cứu 1.3.1 Thuốc tác dụng kéo dài Trong nghiên cứu phát triển dược phẩm, nghiên cứu bào chế làm thay đổi khả năng hoặc vị trí phóng thích dược chất ra khỏi dạng thuốc ngày càng được quan tâm Những nghiên cứu này có thể tạo ra các dạng bào chế đặc biệt nhằm cải thiện hiệu quả điều trị sử dụng. .. hướng dẫn chung nhất cho việc thực hiện đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học Các cuộc họp chủ yếu thảo luận các dạng thuốc uống thông thường, chưa đề cập tới dạng bào chế đặc biệt như tác dụng kéo dài hay hệ điều trị qua da Trên thực tế, nghiên cứu của các nước ASEAN cũng thực hiện với các chế phẩm qui ước, hiếm có nghiên cứu trên chế phẩm tác dụng kéo dài 1.2.2 Trong nước 5 Cho tới nay, Việt... nhạy cảm kích ứng trên da [7], [8] Để có thể đưa ra thị trường một sản phẩm hệ điều trị qua da đáp ứng yêu cầu có hiệu quả điều trị như mong muốn, cần thực hiện các nghiên cứu trong quá trình sản xuất như: - Nghiên cứu động học quá trình phóng thích dược chất, bằng phép thử độ hòa tan hoặc tính thấm qua da in vitro - Nghiên cứu quá trình thấm qua da người in vivo, điều chỉnh công thức kỹ thuật... động của Hội đồng theo chuẩn mực GCP hiện hành [4] Trong thời gian gần đây, trường đại học Dược đã thực hiện một số nghiên cứu dạng phóng thích kéo dài như: bào chế viên nén Nifedipin [5]; viên nén Salbutamol [11]; Nghiên cứu chất lượng viên Ketoprofen tác dụng kéo dài [1] Một số nghiên cứu khác về tương đương điều trị cũng đã bước đầu được đề cập đến như nghiên cứu đánh giá tương đương điều trị của . thuốc tác dụng kéo dài 61 4.1.3 Nghiên cứu in vitro hệ điều trị qua da 64 4.2 Nghiên cứu xây dựng qui trình 65 4.3 Nghiên cứu xây dựng hướng dẫn 65 4.4 Hiệu quả của sự hợp tác nghiên cứu. hệ điều trị qua da phù hợp điều kiện Việt Nam. Các mục tiêu cụ thể như sau: - Xây dựng qui trình đánh giá tương đương sinh học của thuốc tác dụng kéo dài - Xây dựng qui trình đánh giá tương. CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI VÀ HỆ ĐIỀU TRỊ QUA DA Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS. Nguyễn Văn Tựu Cơ quan chủ trì: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung
- Xem thêm -

Xem thêm: hợp tác nghiên cứu xây dựng quy trình đánh giá tương dương sinh học của thuốc tác dụng kéo dài và hệ điều trị qua da, hợp tác nghiên cứu xây dựng quy trình đánh giá tương dương sinh học của thuốc tác dụng kéo dài và hệ điều trị qua da, hợp tác nghiên cứu xây dựng quy trình đánh giá tương dương sinh học của thuốc tác dụng kéo dài và hệ điều trị qua da, Nghien cuu xay dung huong dan (san pham 4 cua hop dong)

Từ khóa liên quan

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn

Nhận lời giải ngay chưa đến 10 phút Đăng bài tập ngay