NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA

89 343 3
  • Loading ...
1/89 trang

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 16/04/2014, 16:38

MỞ ĐẦU Bệnh Alzheimer (AD) hay đơn giản là Alzheimer là một chứng mất trí phổ biến nhất. Năm 1901, lần đầu tiên bác sĩ tâm thần và thần kinh học người Đức Alois Alzheimer trình bày một trường hợp của bệnh nhân tên Auguste D, 50 tuổi, bị mất trí.[55] Năm năm sau (1906), ông đã chính thức công bố về căn bệnh này như căn bệnh gây thoái hóa và gây tử vong nhưng không chữa được nó. Từ năm 1906 căn bệnh này được đặt theo tên ông. Những thập kỷ đầu thế kỷ 20, chữ "bệnh Alzheimer" thường chỉ dùng để định bệnh cho những người mất trí tuổi 45 đến 65 ("bị lẫn trước khi già", "lẫn sớm"). Những người lớn tuổi hơn mà bị mất trí được coi như là chuyện thông thường, do tuổi cao làm não bộ tê cứng. Nhưng trong những năm 1970 – 1985 khoa học nhận thấy người mất trí ở các lứa tuổi khác nhau lại có triệu chứng lâm sàng giống nhau, nên kết luận AD có ở nhiều lứa tuổi.[17] Bệnh AD thường xuất hiện ở người trên 65 tuổi, dạng AD sớm hơn 45 tuổi thường không phổ biến.[17] Năm 2006 có 26,6 triệu người mắc AD trên toàn thế giới. Dự đoán tỉ lệ mắc AD trên thế giới sẽ là 1 người/85 người vào năm 2050. Mặc dù các ca bệnh AD có đặc điểm riêng biệt đối với mỗi cá nhân, tuy nhiên có nhiều triệu chứng tương đồng xuất hiện sớm. Khi quan sát thường nhầm lẫn với các bệnh “liên quan đến tuổi già”, hoặc biểu hiện của stress.[100] Trong giai đoạn đầu, triệu chứng phổ biến nhất được công nhận là không có khả năng để nhớ được việc vừa xảy ra. Khi nghi ngờ mắc bệnh AD, chẩn đoán thường được thực hiện bằng cách đánh giá hành vi và kiểm tra nhận thức, có thể kèm theo chụp cắt lớp não ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN VĂN THẢO NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA LUẬN VĂN THẠC SĨ VẬT LÝ Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2012 i ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN VĂN THẢO NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA Chuyên ngành: Vật Lí Lý thuyết – Vật Lí Toán Mã số: 604401 LUẬN VĂN THẠC SĨ: VẬT LÍ LÝ THUYẾT - VẬT LÍ TOÁN NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TSKH MAI XUÂN LÝ Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2012 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn thạc sĩ Vật lý lí thuyết – Vật lý toán có tên đề tài: “NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA” là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi dưới sự hướng dẫn của GS TSKH Mai Xuân Lý sự cộng tác của một số người như trong nội dung luận văn có trình bày chi tiết. Các kết quả số liệu thu được trong luận văn là hoàn toàn trung thực. Tp Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012 Trần Văn Thảo Học viên cao học khóa 19 iii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa i Lời cam đoan ii Mục lục iii Danh sách các ký hiệu các chữ viết tắt vi Danh sách các bảng viii Danh sách các hình ix MỞ ĐẦU 1 Chƣơng 1 – TỔNG QUAN 5 1.1. Một số nghiên cứu về AD 5 1.2. Nguyên nhân AD 7 1.3. Cấu trúc sợi amyloid beta 8 1.4. Cơ chế hình các sợi amyloid beta mảng amyloid 9 1.5. Vitamin K (VK) các dẫn xuất Vitamin K3 (VK3) đối với bệnh AD 11 1.6. Giới thiệu Curcumin 13 1.7. Các phƣơng pháp nghiên cứu 14 1.7.1. Phương pháp docking 14 iv 1.7.2. Phương pháp động lực học phân tử 19 1.7.3. Phương pháp MM – PBSA 22 1.7.4. Các phương pháp thực nghiệm 24 1.8. Phần mềm sử dụng 25 1.9. Các đại lƣợng dùng phân tích kết quả 26 1.9.1. Hệ số tương quan 26 1.9.2. Liên kết hydro liên kết nhánh phụ 26 Chƣơng 2 - ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 28 2.1. Phối tử 28 2.1.1. Các dẫn xuất VK3 28 2.1.2. Curcumin 29 2.2 Mục tiêu gắn kết 29 2.2.1 Cấu trúc đơn của Aβ42 Aβ40 trong môi trường nước- micelle 29 2.2.2 Cấu trúc đơn của Aβ40 trong nước. 30 2.2.3 Cấu trúc sợi nhị xứng 12Aβ 9-40 tam xứng 18Aβ 9-40 32 2.2.4 Cấu trúc sợi nhị xứng 5Aβ17-42 32 Chƣơng 3 - KẾT QUẢ NHẬN XÉT 34 3.1. So sánh năng lƣợng liên kết các mục tiêu gắn kết khác nhau 34 3.2. So sánh về năng lƣợng liên kết giữa các dẫn xuất VK3 37 v 3.3. Vùng gắn kết của các mục tiêu gắn kết 38 3.4. Tƣơng quan về năng lƣợng liên kết của curcumin dẫn xuất VK3 40 3.4.1. So sánh Curcumin các dẫn xuất VK3 40 3.4.2. Tương quan năng lượng liên kết giữa Curcumin các dẫn xuất VK3 43 3.5. Liên kết Hydro không đóng vai trò quyết định khả năng liên kết 44 3.6. Năng lƣợng tự do liên kết của VK3-9 VK3-10 thu đƣợc từ phƣơng pháp MM-PBSA 47 3.7. So sánh kết quả lý thuyết thực nghiệm 51 3.7.1. VK3-9 có khả năng chống lại độc tính gây ra bởi Aβ40 tốt nhất 51 3.7.2. Khả năng ức chế sự kết tập của các dẫn xuất VK3 52 3.7.3. Các dẫn xuất VK3 làm suy yếu sự sinh ra gốc tự do bắt nguồn từ Aβ40 54 KẾT LUẬN 56 CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 vi DANH SÁCH CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT AD: Bệnh Alzheimer Aβ: Amyloid beta APP: Gen sản xuất protein tiền chất amyloid APOE4: Apolipoprotein E4, một yếu tố nguy cơ di truyền của bệnh Alzheimer N-APP: Một đoạn ở phía đầu amine của protein APP DR6: Một thụ thể thần kinh gọi là thụ thể chết 6 AFM: Atomic force microscope - Kính hiển vi lực nguyên tử TEM: Transmission electron microscopy – Kính hiển vi điện tử truyền qua MRI: Magnetic resonance imaging - hình ảnh chụp cộng hưởng Từ PET: Positron cắt lớp Aβ40: Monomer Amyloid beta 1-40 Aβ42: Monomer Amyloid beta 1-42 Aβ40-1BA4: PDB ID của Monomer Amyloid beta 40 trong môi trường micelle Aβ42-1Z0Q: PDB ID của Monomer Amyloid beta 42 trong môi trường micelle WT-Aβ40: Cấu trúc của Monomer Amyloid beta 40 trong môi trường nước vii 12Aβ 9-40 : Cấu trúc sợi trưởng thành (mature fibril) nhị xứng của 12 đoạn 9- 40 của Aβ40 18Aβ 9-40 : Cấu trúc sợi trưởng thành tam xứng của 18 đoạn 9-40 của Aβ40 5Aβ 17-42 : Cấu trúc sợi trưởng thành (mature fibril) của 5 đoạn 17-42 của Aβ42 NMR: Nuclear magnetic resonance – cộng hưởng từ hạt nhân GLY: Glyxin ALA: Alanin VAL: Valin SER: Serrin ASP: Aspactic axit GLU: Glutamic axit PHE: Phenylalanin LYS: Lysine HIS: Histidin LEU: Leucine ILE: Isoleucine TRP: Tryptophan PRO: Proline CYS: Cysteine viii ASN: Asparagine GLN: Glutamine TYR: Tyrosine ARG: Arginine MM-PBSA Molecular mechanics - Poisson Boltzmann surface area MD Molecular dynamics – động lực học phân tử SC contact Tiếp xúc với nhánh phụ DANH SÁCH CÁC BẢNG Bảng 1.1: Cấu trúc 3D của các dẫn xuất VK3 Bảng 2.1: Các dẫn xuất của VK3 tương ứng với các R 1 R 2 Bảng 3.1: Năng lượng liên kết kcal.mol -1 của các dẫn xuất VK3 với 6 mục tiêu gắn kết Bảng 3.2: Năng lượng liên kết trung bình kcal.mol -1 của các dẫn xuất VK3 với các mục tiêu gắn kết Aβ40-1BA4, Aβ42-1Z0Q, WT-Aβ40, 5Aβ 17- 42, 12Aβ9 -40 18Aβ 9-40 . Bảng 3.3: Năng lượng liên kết curcumin với 6 mục tiêu gắn kết thu được bằng phương pháp docking. ix Bảng 3.4: Năng lượng tự do liên kết, tương tác tĩnh điện, tương tác van-der- walls kcal.mol -1 của 5 dẫn xuất VK3 với myloid beta 1-40 peptid thu được bằng phương pháp MM-PBSA. DANH SÁCH CÁC HÌNH Hình 1.1: Enzime tác động lên APP (protein tiền chất của amyloid) cắt nó ra thành các mảnh. Mảnh amyloid beta đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các mảng lão hóa ở bệnh AD. Hình 1.2: Cấu trúc sợi amyloid beta. Mũi tên chỉ trục sợi vuông gốc với mặt phẳng chứa các sợi Hình 2.1: Curcumin dạng Keto cấu trúc 2D (A); Curcumin dạng enol cấu trúc 2D (B); Curcumin cấu trúc 3D (C). Hình 2.2: (A) Cấu trúc đơn của Aβ40 lấy từ ngân hàng protein có ID là 1BA4 được ký hiệu là Aβ40-1BA4; (B) Cấu trúc đơn của Aβ42 có ID là 1Z0Q được ký hiệu là Aβ42-1Z0Q. Hình 2.3: Năm cấu trúc cuộn ngẫu nhiên của Aβ40 theo thứ tự từ trên xuống, từ trái qua: WT-Aβ40-1, WT-Aβ40-2, WT-Aβ40-3, WT-Aβ40-4 WT-Aβ40-5. Hình cuối là tổ hợp của 5 cấu trúc. Hình 2.4: Hai cấu trúc sợi trưởng thành của Aβ40, nhị xứng 12Aβ 9-40 (A) tam xứng 18Aβ 9-40 (B). Hai cấu trúc này do nhóm thực nghiệm của GS Tycko (NIH, USA) cung cấp. Hình 2.5: Cấu trúc sợi trưởng thành 5Aβ 17-42 lấy từ ngân hàng protein có ID là 2BEG. [...]... 69 3 Luận văn này nghiên cứu khả năng của một số hợp chất trong việc ức chế bệnh AD, cụ thể là nghiên cứu 15 dẫn xuất của Vitamin K3 như được trình bày ở các chương sau Với những mục tiêu nghiên cứu cụ thể như sau: - Dùng phương pháp docking MM-PBSA để tính năng lương liên kết của các dẫn xuất VK3 với các cấu trúc đơn của amyloid peptid Aβ40, Aβ42 các cấu trúc sợi của chúng Các kết quả thu được... về khả năng phá hủy liên kết các đám rối Amyloid β peptid bởi các dẫn xuất VK3 Từ đó suy ra khả năng của các dẫn xuất VK3 trong việc chữa trị bệnh AD - Các tính toán bằng phương pháp MM-PBSA docking cho phép làm rõ đóng góp của các loại tương tác như tương tác van der Waal, tĩnh điện, liên kết hydro liên kết nhánh phụ vào năng lương liên kết giữa các phối tử mục tiêu gắn kết Từ đó chỉ ra thành... thành các đám rối amyloid beta peptid Giới thiệu về Vitamin K các dẫn xuất Vitamin K3 đối với bệnh AD trong những nghiên cứu gần đây Cuối cùng là trình bày các phương pháp các phần mềm tương ứng trong nghiên cứu Chƣơng 2 – Đối tƣợng nghiên cứu Trình bày chi tiết cách thức tổng hợp mười lăm dẫn xuất Vitamin K3 trên máy tính dùng làm phối tử trong nghiên cứu, bên cạnh đó để làm đối chứng cho các dẫn. .. năng lượng liên kết giữa các dẫn xuất VK3 3 Vùng gắn kết của các mục tiêu gắn kết 4 Tương quan về năng lượng liên kết của Curcumin các dẫn xuất VK3 5 Liên kết Hydro không đóng vai trò quyết định khả năng liên kết 6 Năng lương tự do liên kết thu được từ phương pháp MM-PBSA 7 So sánh kết quả lý thuyết kết quả thực nghiệm 5 Chƣơng 1 - TỔNG QUAN 1.1 Một số nghiên cứu về AD Những nghiên cứu cho thấy... VK3 đối với mục tiêu gắn kết 5Aβ17-42 Curcumin có màu xanh lá cây, VK3-10 đại diện dẫn xuất VK3 có màu vàng Hình 3.15: Tương tự các hình 3.11 – 3.14 vùng gắn kết của curcumin hầu như không khác so với vùng gắn kết của các dẫn xuất VK3 khi liên kết với mục tiêu gắn kết 12Aβ9-40 Curcumin có màu xanh lá cây, VK3-10 đại diện dẫn xuất VK3 có màu vàng Hình 3.16: Vùng gắn kết Curcumin so với vùng gắn kết các. .. khi liên kết với mục tiêu gắn kết Aβ42-1Z0Q Curcumin có màu xanh lá cây, VK3-10 đại diện dẫn xuất VK3 có màu vàng Hình 3.13: Vùng tập trung nhiều Curcumin vùng tập trung nhiều các dẫn xuất VK3 khi liên kết với mục tiêu gắn kết WT-Aβ40-5 là gần như nhau Curcumin có màu xanh lá cây, VK3-10 đại diện dẫn xuất VK3 có màu vàng Hình 3.14: Vùng gắn kết Curccumin không khác so với vùng gắn kết của các dẫn xuất. .. (R=0.96) Hình 3.21: Liên kết hydro của VK3-4 với WT-Aβ40-5; trên hình có chỉ ra hai liên kết hydro tạo bởi VK3-4 với hai acid amin GLN15 GLU11 của WT-Aβ40-5 Hình 3.22: Liên kết hydro của VK3-5 với Aβ40; trên hình có chỉ ra hai liên kết hydro tạo bởi VK3-5 với acid amin VAL40 của WT-Aβ40-5 Hình 3.23: Liên kết hydro của VK3-221 với Aβ40; trên hình có chỉ ra ba liên kết hydro tạo bởi VK3-221 ba acid amin... gắn kết 18Aβ9-40 , các dẫn xuất tập trung vị trí biên có độ phân tán nhỏ giống hình 3.9 Hình 3.11: Vùng gắn kết Curcumin không khác với vùng gắn kết của các dẫn xuất VK3 khi liên kết với mục tiêu gắn kết Aβ40-1BA4 Curcumin có màu xanh lá cây, VK3-10 đại diện dẫn xuất VK3 có màu vàng Hình 3.12: Tương tự như hình 3.11 vùng gắn kết Curcumin hầu như không khác nhau với vùng gắn kết của các dẫn xuất VK3... lượng liên kết của các dẫn xuất VK3 với các mục tiêu gắn kết Năng lượng liên kết của 12Aβ9-40 với các dẫn xuất VK3 là nhỏ nhất trong các mục tiêu gắn kết, kế tiếp là 18Aβ9-40 Hình 3.2: Cấu trúc không gian 12Aβ9-40 , vị trí liên kết nằm sâu hơn so với 18Aβ9-40 Vẽ đại diện với phối tử VK3-9 màu đỏ Hình 3.3: Cấu trúc không gian 18Aβ9-40, vị trí liên kết nằm ngoài biên hơn so với 12Aβ9-40 Vẽ đại diện với. .. vùng gắn kết các dẫn xuất VK3 đối với mục tiêu gắn kết 18Aβ9-40 khác nhau không nhiều Curcumin có màu xanh lá cây, VK3-10 đại diện dẫn xuất VK3 có màu vàng xii Hình 3.17: Biểu đồ tương quan năng lượng liên kết VK3-1, VK3-2, VK3-3, VK3-4 với Curcumin; hệ số tương quan của VK3-4 với Curcumin rất lớn (R=0.96) Hình 3.18: Biểu đồ tương quan năng lượng liên kết của VK3-5, VK3-6, VK38, VK3-9 với Curcumin; hệ . AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA Chuyên ngành: Vật Lí Lý thuyết – Vật Lí Toán Mã số: 604401 LUẬN VĂN THẠC SĨ: VẬT LÍ LÝ THUYẾT. THUYẾT - VẬT LÍ TOÁN NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TSKH MAI XUÂN LÝ Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2012 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn thạc sĩ Vật lý lí thuyết. WT-Aβ4 0-1 , WT-Aβ4 0-2 , WT-Aβ4 0-3 , WT-Aβ4 0-4 và WT-Aβ4 0-5 . Hình cuối là tổ hợp của 5 cấu trúc. Hình 2.4: Hai cấu trúc sợi trưởng thành của Aβ40, nhị xứng 12Aβ 9-4 0 (A) và tam xứng 18Aβ 9-4 0
- Xem thêm -

Xem thêm: NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA, NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA, NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA

Từ khóa liên quan

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn

Nhận lời giải ngay chưa đến 10 phút Đăng bài tập ngay