DUNG THỨ MIỄN DỊCH PGS.TS. TRẦN THỊ MINH DIỄM Định nghĩa dung thứ miễn dịch DTMD: DTMD là tình trạng không đáp ứng với một kháng nguyên (KN) khi tế bào lympho chưa trưởng thành (immature lymphocytes) hoặc trưởng thành (mature lymphocytes) có thụ thể kháng nguyên đặc hiệu tiếp xúc với KN này. Tolerogens: KN gây dung thứ miễn dịch Immunogens: KN sinh miễn dịch Self- Tolerance: dung thứ với KN bản thân 1.SỐ PHẬN CỦA CÁC TẾ BÀO LYMPHO SAU KHI TIẾP XÚC VỚI KHÁNG NGUYÊN Trong trường hợp đáp ứng miễn dịch bình thường vi khuẩn hoạt hóa, tăng sinh, và biệt hóa các tế bào lympho đặc hiệu. Các tự kháng nguyên không gây ra đáp ứng chức năng, hoặc đi vào quá trình apoptosis, hoặc thay đổi tính đặc hiệu của thụ thể, làm cho các tế bào này không phản ứng với các kháng nguyên bản thân. Một số KN không bị nhận diện (lờ đi), nhưng có thể bị phản ứng trong lần tiếp xúc sau . Những nguyên tắc trên xảy ra cho cả hai loại tế bào T và B 2.CƠ CHẾ DUNG THỨ MIỄN DỊCH 2.1. DTMD do nh n bi t KN b ng nh ng t bào lympho   c hi u -Peter Medawar và cs (1950s): m n c m t bào máu c a chu t B cho chu t A trong th i k s sinh, khi tr  ng thành thì có th ghép    c da c a chu t B cho chu t A (chu t A    c g i là microchimerism) 2.2. DTMD do các t bào lympho ch a tr  ng thành  c quan lympho trung   ng (DT trung   ng) và do các t bào lympho tr  ng thành  ngo i vi (h ch lympho, lách, t ch c lympho niêm m c) g i là DT ngo i vi. 2.3.Các con    ng dung th Dung thứ trung ương:Các tế bào lympho chưa trưởng thành đặc hiệu với các tự KN có thể tiếp xúc với các tự KN ở các tổ chức lympho trung ương và bị loại bỏ, hoặc thay đổi tính đặc hiệu với tự KN (chỉ với tế bào B), hoặc phát triển thành những tế bào lympho Treg (regulatory T cells) đối với TCD4+ Dung thứ ngoại vi: một số tế bào lympho tự phản ứng có thể trưởng thành và đi vào tổ chức ngoại vi, có thể bị bất hoạt, hay bị loại bỏ khi tiếp xúc với các tự KN của tổ chức, hoặc bị ức chế bởi tế bào Treg (DT ngoại vi) 2.4. Vai trò c a DTMD 2.4.1.Bảo đảm lượng tế bào lympho trưởng thành không thể nhận diện tự KN hiện diện ở cơ quan lympho trung ương (TU đối với tế bào T và TX đối với tế bào B). 2.4.2. DTTU diễn ra trong suốt quá trình trưởng thành ở cơ quan lympho. Các tế bào lympho tiếp xúc với tự KN và quá trình chọn lọc kép xảy ra, các tế bào có hại sẽ chết đi hoặc thay đổi thụ thể KN hoặc thay đổi chức năng. Ở đây tế bào lympho tiếp xúc và trưởng thành với nồng độ cao của tự KN và chọn lọc dòng. Tuy nhiên cơ chế này không thực hiện được với một số kháng nguyên ở tổ chức ngoại vi (chỉ xảy ra ở hạch lympho, lách, MALTs). Các tế bào lympho có hại không chết thì được thay đổi thụ thể kháng nguyên để không đặc hiệu với các tự KN (receptor editing). Ngoài ra một số tế bào TCD4+ biệt hóa thành tế bào T regulatory ra ngoại vi và ngăn cản đáp ứng tự miễn đối với KN bản thân 2.4.3. DT ngoại vi xảy ra khi tế bào L trưởng thành có khả năng nhận biết tự KN trở nên không đáp ứng hoặc mất đi khả năng hoạt động hoặc có đời sống ngắn lại hoặc chết đi (apoptosis). DT ngoại vi quan trọng để duy trì sự dung thứ đối với các tự KN biểu lộ ở tổ chức ngoại vi đã không xảy ra ở trung ương và tiếp tục đối với tự KN trong suốt đời sống của cá thể sau khi tế bào lympho trưởng thành 2.4.4. Một số tự KN được dung thứ bằng cơ chế “lờ đi” “Ignorance” bởi hệ thống miễn dịch mà cơ chế vẫn chưa rõ DUNG THỨ MIỄN DỊCH BỞI TẾ BÀO T 1.Dung thứ ở tế bào TCD4+ và biện pháp hiệu quả ngăn ngừa phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên protein. Nhiều chiến lược điều trị được phát triển như gây dung thứ mảnh ghép 2.Dung thứ trung ương Nhiều tế bào lympho B non nhận diện tự KN đã bị loại bỏ ở tuyến ức trong suốt quá trình trưởng thành ở tuyến ức. Tế bào trình diện kháng nguyên ở tuyến ức trình diện các protein là những protein kết hợp với tế bào hoặc trong tuần hoàn. 2.1.Các tế bào T non hiện diện có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân ở TU có thụ thể đặc hiệu cho các KN này có ái tính cao nếu tiếp xúc với KN tại đây sẽ bị tiêu hủy bằng cơ chế apoptosis. Sự phá hủy xảy ra ở các tế bào TCD4+, CD8+ ở vỏ TU hoặc tế bào TCD4+ hoặc TCD8+ ở tủy. Quá trình này ảnh hưởng với cả tế bào T CD4+ và TCD8+. 2.2.Dung thứ quan trọng đối với cả tế bào TCD4+ và TCD8+ -Sự chọn lọc âm tính cho phép tế bào T trưởng thành rời tuyến ức và tập trung ở tổ chức lympho ngoại vi sẽ không đáp ứng với tự kháng nguyên. Bệnh tự miễn xảy ra khi sự chọn lọc âm tính thất bại. Dung thứ tế bào T tại tuyến ức (1) cơ chế chọn lọc dòng, (2) phát triển thành tế bào T reg ra ngoại vi [...]... hoặc phát triển tế bào T reg: đây là định nghĩa dung thư miễn dịch ở người DUNG THỨ MIỄN DỊCH Ở TẾ BÀO B Dung thứ miễn dịch ở tế bào B cần thiết để duy trì tình trạng không đáp ứng với các tự KN không phụ thuộc tuyến ức như polysaccharid và lipid Sự dung thứ cuarv tế bào b cũng có vai trò quan trọng ngăn ngừa đáp ứng kháng thể đối với KN protein 1 .Dung thứ trung ương ở tế bào B 1.1 Tế bào B chưa trưởng... bỏ tế bào B tự miễn thất bại Người ta kết luận về một số bệnh tự miễn do sự thất bại của dung thứ tế bào B, nhưng không rõ lắm về cơ chế thất bại Ở người bình thường không sản xuất kháng thể chống lại tự KN vì phá hủy hoặc dung thứ bởi các tế bào Th dầu khi tế bào B chức năng hiện diện Nói chung cơ chế dung thứ miễn dịch giữa tế bào T và B là tương tự nhau trong nhiều khía cạnh 3 .DUNG THỨ VỚI CÁC KHÁNG... hoặc tế bào ức chế sản xuất các cytokin như TGF-β ức chế đáp ứng miễn dịch Tuy nhiên cơ chế quan đường miệng cũng chưa rõ ràng đối với một số KN, như KN protein hòa tan ở lượng lớn sẽ dung thứ trong khi với một số KN khác như vaccine bại liệt giảm hoạt lực gây đáp ứng miễn dịch tế bào T và có ký ức miễn dịch lâu dài Tóm tắt 1 .Dung thứ miễn dịch là tình trạng không đáp ứng với kháng nguyên gây nên bởi... hiệu với kháng nguyên đó DTMD đối với tự KN là đặc tính cơ bản của đáp ứng miễn dịch sinh lý, và sự thất bại của dung thứ tự KN dẫn đến bệnh tự miễn KN đi vào bằng nhiều đường khác nhau có thể gây dung thứ thay vì đáp ứng miễn dịch Và điều này được khai thác để ngăn ngừa và điều trị thải ghép, bệnh tự miễn, và bệnh dị ứng 2 .Dung thứ trung ương hình thành ở cơ quan lympho trung ương khi tế bào lympho chưa... con đường có khuynh hướng tạo dung thứ hơn là đáp ứng miễn dịch KN pprotein đi vào dưới da hay trong da với tá chất thuận lợi cho đáp ứng miễn dịch, trong khi liều cao KN đi vào toàn thân không kèm tá chất khuynh hướng gây dung thứ Sở dĩ như vậy do tá chất gây đáp ứng miễn dịch tự nhiên và biểu lộ các yế tố hỗ trợ kích thích trên TBTDKN, và trong khi vắng mặt tín hiệu thứ hai, tế bào t có thể vô cảm... vô cảm hoặc chết đi khi tiếp xúc KN dung thứ cũng có thể hoạt hóa tế bào Treg tuy nhiên chưa rõ cơ chế Một số protein theo đường ăn uống cũng có thể ức chế đáp ứng miễn dịch toàn thân do mẫn cảm cùng loại KN Hiên tượng này gọi là dung thứ đường miệng Người ta cho rằng vấn đề quan trọng của dung thứ đường miệng là cơ chế phòng ngừa đáp ứng miễn dịch với dị nguyên thức ăn và vi khuẩn bình thường khu... hỗ trợ , phá vỡ dung thứ gây ra phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên tổ chức Sự quan tâm hiện nay trong việc điều khiển những đặc tính của tế bào tua như là cách thức tăng cường hay ức chế đáp ứng miễn dịch nhằm mục đích điều trị 3.1.1 4.Ức chế tế bào lympho tự phản ứng bằng tế bào T reg Tế bào T reg là dưới nhóm của tế bào CD4+ có chức năng ức chế đáp ứng miễn dịch và duy trì dung thứ tự kháng nguyên... chọn lựa phá hủy tế bào T hay là tế bào Treg là chưa rõ 3 Dung thứ tế bào T ở ngoại vi 3.1 Dung thứ tế bào T ở ngoại vi là cơ chế tế bào trưởng thành nhận biết các tự KN ở ngoại vi sẽ không đáp ứng với tự KN này Cơ chế này cũng xảy ra với một số dạng dung thứ khác như anergy, deletion, hoặc sự ức chế của tế bào Ts 3.1.1.Tình trạng tê liệt miễn dịch (Anergy) 3.1.1.1.Tế bào TCD4+ tiếp xúc KN nhưng không... triển bệnh tự miễn tương tự như bệnh lupus ban đỏ hệ thống Người ta chưa kết luận ở bệnh tự miễn do thiếu hụt Fas/FasL là vì thiếu hụt loại bỏ tế bào T CD4+ tự phản ứng hay tế bào b hoặc cả hai 3.1.2 Dung thứ ngoại vi đối với tế bào TCD8+ Cơ chế dung thứ ngoại vi với tế bào TCD8+ trưởng thành ít biết hơn Tế bào TCD8+ nhận biết phức hợp MHC-peptid không có yếu tố đồng kích thích, đáp ứng miễn dịch tự nhiên,... dung thứ ngoại vi ở tế bào T trưởng thành Ở tế bào TCD4+, vô cảm được hình thành do sự nhận biết KN mà không có đủ yếu tố đồng kích thích hay liên kết với thụ thể ức chế như CTLA-4 và PD-1 Tế bào Treg ức chế đáp ứng miễn dịch một phần do sản xuất IL-10 ức chế đáp ứng miễn dịch Các tế bào T tiếp xúc tự KN được kích thích lập lại nhiều lền sẽ chết bởi cơ chế apoptosis 5 DTMD đối với tế bào B, dung thứ . dung thứ bằng cơ chế “lờ đi” “Ignorance” bởi hệ thống miễn dịch mà cơ chế vẫn chưa rõ DUNG THỨ MIỄN DỊCH BỞI TẾ BÀO T 1 .Dung thứ ở tế bào TCD4+ và biện pháp hiệu quả ngăn ngừa phản ứng tự miễn. gây dung thứ miễn dịch Immunogens: KN sinh miễn dịch Self- Tolerance: dung thứ với KN bản thân 1.SỐ PHẬN CỦA CÁC TẾ BÀO LYMPHO SAU KHI TIẾP XÚC VỚI KHÁNG NGUYÊN Trong trường hợp đáp ứng miễn dịch. DUNG THỨ MIỄN DỊCH PGS.TS. TRẦN THỊ MINH DIỄM Định nghĩa dung thứ miễn dịch DTMD: DTMD là tình trạng không đáp ứng với một kháng nguyên