TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 Những tổn thơng không phải là u ở tuyến ức trong chứng nhợc cơ Nguyễn Vợng, Lê Trung Thọ, Mai Văn Viện và cộng sự Dựa trên nghiên cứu 184 bệnh nhân (1997 - 2002) có biểu hiện lâm sàng chứng nhợc cơ và đợc điều trị phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức tại khoa phẫu thuật lồng ngực, bệnh viện 103 (chẩn đoán mô học bệnh phẩm phẫu thuật đợc tiến hành tại Bộ môn - Khoa Giải phẫu bệnh trờng Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Bạch Mai), các tác giả đã phát hiện 113 trờng hợp (61,41%) tổn thơng tuyến ức không phải là u. Chẩn đoán mô học và tần xuất các tổn thơng đợc tóm tắt nh sau: quá sản nang lympho: 53 (46,90%); quá sản thực thụ: 22 (19,47%); thu teo: 18 (15,93%); viêm (tự miễn): 15 (13,27%); trong giới hạn bình thờng: 5 (4,42%). Chẩn đoán mô bệnh học và một số đối chiếu lâm sàng - giải phẫu bệnh đã đợc bàn luận. I. Đặt vấn đề Đã từ lâu, ngời ta đã biết bệnh học tuyến ức có liên quan chứng nhợc cơ và ngợc lại [2, 3, 4, 7, 8]. Hơn nữa, những tế bào lympho của tuyến ức có vai trò nhất định trong bảo vệ miễn dịch, nên ngoài nhợc cơ đợc coi là bệnh tự miễn [2, 3, 4, 6, 7, 8], bệnh học tuyến ức còn liên quan đến nhiều bệnh và/hoặc hội chứng hệ thống có biểu hiện rối loạn miễn dịch nh bệnh tạo keo, vô gammaglobulin máu, tăng gammaglobulin máu, bất sản hồng cầu, viêm da cơ, lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa cơ, viêm đa khớp dạng thấp, hội chứng Cushing, viêm cơ tim hạt mà cơ chế còn cha đợc xác định rõ [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. ở một công trình khác [1], chúng tôi đã giới thiệu về u tuyến ức có nhợc cơ. ở tài liệu này, chúng tôi nghiên cứu về nhợc cơ không có biểu hiện u tuyến ức nhằm mục đích: 1. Xác định tần xuất và các tổn thơng vi thể khác nhau ngoài u ở tuyến ức có biểu hiện nhợc cơ trên lâm sàng. 2. Tìm hiểu một số yếu tố có liên quan qua đối chiếu lâm sàng - mô bệnh học. II. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu Trong 5 năm 10 tháng (2/1997 đến hết 11/2002), 184 bệnh nhân có hội chứng nhợc cơ đã đợc cắt bỏ tuyến ức tại khoa Phẫu thuật lồng ngực, Bệnh viện 103, Học viện Quân y và đợc gửi đến Bộ môn - Khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào bệnh học Đại học Y Hà Nội và bệnh viện Bạch Mai để xét nghiệm mô bệnh học theo kỹ thuật thông lệ. Bệnh phẩm đợc cân nặng, mô tả đại thể, cắt từ 3 - 5 mảnh mô bệnh hoặc nghi có tổn thơng để làm tiêu bản vi thể. Những hình ảnh điển hình, đại diện cho từng loại tổn thơng đợc chụp ảnh vi thể mầu, làm phim dơng bản, lu đĩa mềm. Những bệnh phẩm không xác định đợc tổn thơng thờng đợc cắt mảnh thêm để kiểm tra. III. Kết quả 1. Tần xuất các tổn thơng Trong số 184 bệnh nhân đã nêu, chúng tôi đã xác định đ ợc 71 bệnh nhân có các loại u tuyến ức khác nhau, chiếm tỷ lệ (38,58%); số còn lại: 113 bệnh nhân, có những tổn thơng tuyến ức không phải u, chiếm tỷ lệ 61,41% và bao gồm những loại tổn thơng nh sau (nêu ở bảng 1): 117 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 Bảng 1. Phân loại mô bệnh học những tổn thơng không u ở tuyến ức có hội chứng nhợc cơ Loại tổn thơng mô bệnh học Số BN Tỷ lệ% trong nhóm không u Tỷ lệ% chung (trên tổng số BN) 1. Quá sản nang lympho tuyến ức 53 46,90% 28,80% 2. Quá sản thực thụ tuyến ức 22 19,47% 11,95% 3. Thu teo tuyến ức 18 15,93% 9,78% 4. Viêm (tự miễn) tuyến ức 15 13,27% 8,15% 5. Trong giới hạn bình thờng 5 4,42% 2,72% Tổng 113 99,99% 61,41% Nh vậy, nếu đánh giá kết quả nghiên cứu chung trên toàn bộ 184 bệnh nhân có hội chứng nhợc cơ đợc phẫu thuật thì tổn thơng không phải u (61,41%) chiếm u thế rõ so với tổn thơng u (38,58%) [9] và chúng tôi đã phát hiện 7 nhóm bệnh chính ở tuyến ức có hội chứng nhợc cơ theo trình tự phổ biến lần lợt nh sau: u lành tính (33,70%); quá sản nang lympho (28,80%); quá sản thực thụ (11,96%); thu teo (9,78%); viêm (tự miễn) (8,15%); ung th (4,89%) và trong giới hạn bình thờng (2,72%). Qua bảng 1, đối với tổn thơng không phải u trong chứng nhợc cơ, tần suất các tổn thơng trong nhóm này lần lợt nh sau: Quá sản nang lympho (46,90%); quá sản thực thụ (19,47%); thu teo (15,93%), viêm (tự miễn) (13,27%); trong giới hạn bình thờng (4,42%). 2. Mô bệnh học Để xác định đợc 5 nhóm tổn thơng trên, ngoài mô bệnh học, cần đối chiếu đại thể (hình thái, mật độ và đặc biệt trọng lợng tuyến ức so với tuổi). 2.1. Quá sản nang lympho tuyến ức ở bội số nhỏ (phóng đại 40 lần), đều thấy có tăng sinh rõ nang lympho với tâm mầm sáng nằm ở khoảng quanh mạch và vùng tuỷ. Có ảnh còn thấy 3 tiểu thể Hassal (H) và 2 mạch xung huyết mạnh song ở ảnh 2, không nhận đợc thể Hassal. Nh vậy, hiện tợng quá sản rõ rệt nang lympho với tâm mầm sáng trên các mảnh cắt ở cả vùng quanh mạch lẫn vùng tuỷ là tổn thơng đặc trng trong chứng nhợc cơ song hình ảnh này thực sự chỉ gặp trong 40/53 (75,47%) trờng hợp quá sản nang lympho của tuyến ức. Số còn lại, chúng tôi gọi là quá sản nang lympho cục bộ của tuyến ức, cũng chiếm một tỷ lệ không nhỏ: 13/53 (24,53%). ở trờng hợp này, nang lympho quá sản cũng có tâm mầm sáng điển hình song trên các mảnh cắt, hiện tợng này chỉ thấy ở từng vùng nhỏ mô ức, mật độ nang lympho quá sản th a thớt, thờng dới 1 trên một vi trờng ở bội số nhỏ (độ phóng đại 40) và cá biệt, trên tất cả các mảnh cắt chỉ thấy 1 - 2 sang lympho quá sản có tâm mẫn sáng rõ. 2.2. Quá sản thực thụ (hay đơn thuần) tuyến ức Tổn thơng có đặc điểm là mô ức chiếm phần lớn mảnh cắt (trên 80% diện tích), vẫn phân biệt đợc vùng vỏ, vùng tuỷ, nhng không phát hiện đợc các nang lympho có tâm mầm sáng, không thấy hoặc thấy các tiểu thể Hassal và tế bào mỡ. Đáng lu ý là sự phát triển của mô ức luôn không tơng xứng với tuổi, bao giờ cũng quá mức. Ngoài ra, không nhận đợc tổn thơng nào khác. 2.3. Thu teo tuyến ức Trái với tổn thơng quá sản, ở đây mô ức bị thu hẹp, mô mỡ - liên kết thờng chiếm tới trên 80% diện tích mảnh cắt với cân nặng tuyến ức không tơng ứng với tuổi, trong mô ức thu teo, vẫn còn nhận đợc các tiểu thể Hassal thoái hoá và các 118 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 mạch xung huyết rõ. Lympho bào cũng giảm rõ cả về tổng thể lẫn trong mô ức ngoài mô mỡ. 2.4. Viêm tuyến ức Thực chất, tổn thơng viêm mang tính chất bệnh tự miễn: các tế bào tuyến ức tha thớt, nghèo tế bào, đặc biệt lympho bào. Nhiều mạch phù, xung huyết, chảy máu. Tế bào biểu mô có xu hớng kéo dài, hình thoi, đôi khi xếp thành hình giả hoa hồng nhỏ. Lác đác, có ít tế bào viêm. 2.5. Tuyến ức trong giới hạn bình thờng Ngoài trọng lợng mô ức tơng ứng với tuổi, nh ở ảnh 8, về vi thể, tỷ lệ mô ức trên diện cắt tơng ứng với tuổi và không nhận đợc tổn thơng. IV. Bàn luận 1. Về chẩn đoán và phân loại mô bệnh học Trớc hết, cần loại trừ các tổn thơng u đợc nêu trong tài liệu trớc [1]. Cần chú ý đến đặc điểm mô xơ chia cắt mô ức thành các đám, đảo, ổ, giải, trong đó cấu trúc của mô ức bị xáo trộn (u lành) với hiện tợng đảo lộn cấu trúc rõ, xâm lẫn mô u vào vùng vỏ xơ hay mạch là quan trọng hơn tính chất ác tính của tế bào (u ác). Những tổn thơng không phải u nh ở tài liệu này thờng không nhận đợc u khi quan sát hoặc sờ nắn tuyến ức về đại thể, kể cả khi tuyến ức to so với tuổi (xem bảng 2) và vì thế, tổn thơng chủ yếu mang tính chất lan toả. Bảng 2. Cân nặng (hay trọng lợng) tuyến ức theo tuổi [6] Tuổi Trọng lợng tuyến ức (gam) Tuổi Trọng lợng tuyến ức (gam) Sơ sinh 7,3 - 25,5 26 - 30 8,3 - 51,5 1 - 5 8 - 48 31 - 35 9 - 37 5 - 10 13 - 48 36 - 43 5,9 - 36 10 - 15 19 - 43,3 47 - 55 6 - 45 15 - 20 15,9 - 49,7 56 - 65 2,1 - 27 21 - 25 9,5 - 51 66 - 90 3 - 31 Chúng tôi sử dụng bảng này theo Rosai F và cộng sự năm 1976 [7] vì những thống kê của Bộ môn và Khoa về cân đo tuyến ức đầu thập niên 60 (thế kỷ 20) đã thất lạc. Bảng 2 cũng cho thấy sự dao động về trọng lợng tuyến ức trong giới hạn bình thờng theo tuổi là khá lớn. Tất cả những bệnh nhân nêu ở tài liệu này đều có chứng nhợc cơ đợc xác định về lâm sàng và miễn dịch học nên chẩn đoán là không nghi ngờ vì tất cả những ngời này đều đợc phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức. Song qua xét nghiệm và phân loại tổn thơng mô bệnh học nh nêu ở bảng 1, không phải bao giờ cũng xác định đợc tổn thơng và hoặc tổn thơng đặc trng. Tổn thơng điển hình đợc các tác giả thống nhất từ lâu là đặc trng cho nhợc cơ về vi thể bằng quá sản nang lympho tuyến ức lại đợc Damjanov L và cộng sự [3] gọi là viêm tuyến ức nang lympho vì muốn nhấn mạnh bản chất của quá trình là viêm tự miễn và phân biệt với quá sản tuyến ức thực thụ, tuyến ức to so với tuổi nhng không có nang quá sản với tâm mầm sang. Tỷ lệ 46,90% quá sản nang lympho ở tài liệu này chỉ ở mức thấp so với y văn: 50 - 70% [3]; 65% [8]; 75 - 85% [7]. Đối lập với quá sản nang lympho, tổn thơng thu teo tuyến ức về vi thể, đợc đa số tác giả thống thất về thuật ngữ cũng nh mô bệnh học [2, 5, 6, 7, 8, 9]. Với tốn thơng quá sản tuyến ức thực thụ nh đã nêu ở 2.2, y văn cũng thống nhất có tăng kích thớc, trọng lợng tuyến ức với hình ảnh vi thể bình thờng song điều chúng tôi muốn nhấn mạnh (vì không nêu cụ thể trong y văn) là mô liên kết mỡ, lẽ ra phát triển nhiều ngợc lại với tuổi thì ở đây, lại bị thu hẹp và vì thế mô ức thực thụ thờng chiếm trên 80% diện tích mảnh cắt. Ngoài những tổn thơng trên, một số tác giả có nêu tổn thơng loạn sản tuyến ức (thuật ngữ loạn sản không thực sự chuẩn về mô bệnh học) [2, 7, 8, 119 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 9] nh một bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát, với sự mất biệt hoá vùng vỏ và tuỷ, thiếu hoặc mất lympho bào, các tế bào biểu mô có xu hớng kéo dài, hình thành ống hay hình hoa hồng nhỏ không rõ lòng. Đó là loại viêm tuyến ức (tự miễn) chúng tôi đã nêu ở mục 2.4 với một vài chi tiết bổ sung (tế bào tuyến ức tha thớt, nhiều mạch phù, xung huyết; lác đác ít tế bào viêm). Chúng tôi nêu nhóm vi thể: trong giới hạn bình thờng (mục 2.5) là vì không phát hiện đợc tổn thơng cả về đại thể và vi thể. Tỷ lệ 4,42% ở tài liệu này thấp hơn của Damjanov L và cộng sự [3]: 10% - 20% và của Rosai F và cộng sự [7]: 16 - 25%. Tỷ lệ viêm tuyến ức ở đây là 13,27% cũng tơng tự tỷ lệ tơng ứng của Damjanov L và cộng sự [3]: 10% song tỷ lệ quá sản thực thụ tuyến ức (19,487%) lại cao hơn hẳn tỷ lệ tơng ứng của các tác giả trên [3]: < 1%. Rõ ràng là để hiểu rõ hơn về bệnh sinh của chứng nhợc cơ và tính đa dạng của tổn thơng về vi thể, cần có những nghiên cứu sâu hơn về bệnh học phân tử bao gồm cả siêu cấu trúc, hoá mô miễn dịch học, gen học và hàng loạt chất đánh dấu sinh học và đây là hớng nghiên cứu tơng lai của chúng tôi. 2. Về một số yếu tố có liên quan 2.1. Tiên lợng bệnh Số bệnh nhân đợc phẫu thuật và theo dõi là 100%, từ 1 - 7 năm sau mổ. Nhìn chung, bệnh nhân đều có tiến triển tốt và không có tái phát. Chỉ có 1/113 trờng hợp tử vong ở một bệnh nhân nữ 61 tuổi không do tuyến ức mà do tai biến mạch máu não. 2.2. Giới Số bệnh nhân nữ chiếm u thế rõ so với số bệnh nhân nam 79/113 (# 70%) và 34/113 (#30%) không chỉ trong nhợc cơ, không u nói chung mà còn trong cả từng typ tổn thơng của 5 nhóm nêu ở bảng 1; đáng chú ý ở các nhóm quá sản nang lympho: 71,70% so 28,30%; thu teo: 88,89% và 11,11%; trong giới hạn bình thờng: 80% và 20%. Còn ở 2 nhóm quá sản thực thụ và viêm tự miễn, sự chênh lệch ít hơn, lần lợt theo trình tự: 54,55% và 45,45%; 60% và 40%. 2.3. Tuổi Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi, lần lợt nh sau: 13 - 19 tuổi: 29,20%; 20 - 29: 23%; 30 - 39 = 15,93%; 40 - 49 = 21,24%; 50 - 59: 8,85%; 50: 1,77%. Trờng hợp trẻ nhất là 13 tuổi (viêm tự miễn) và nhiều tuổi nhất: 66. Tỷ lệ 29,20% ở nhóm tuổi 13 - 19 là cao nhất, riêng trẻ em (13 - 14 tuổi) cũng có đến 7 trờng hợp, chiếm tỷ lệ 6,19% cao hơn hẳn ở ng ời có tuổi (2 trờng hợp: 1,77%) song cũng không có sự khác biệt rõ với nhóm có u ở tuổi tơng ứng (6 trờng hợp: 8,45%) [1]. Nhóm tổn thơng nêu ở bảng 1 đều đợc thấy ở 6 độ tuổi vừa nêu là: quá sản nang lympho, quá sản thực thụ, viêm tự miễn và có xu hớng giảm dần theo tuổi, rõ nhất ở 2 nhóm quá sản nang lympho và quá sản thực thụ. Song ở nhóm thu teo, không gặp bệnh nhân ở độ tuổi 29 trở xuống, chủ yếu gặp ở tuổi từ 40 - 59 (77,78%). Trong khi ở nhóm trong giới hạn bình thờng, ngợc lại, không gặp bệnh nhân nào từ độ tuổi 30 trở lên, chỉ gặp ở tuổi 18 - 28. 2.4. Giai đoạn bệnh Tất cả 113 bệnh nhân đều có giai đoạn Masaoka O là phù hợp vì không có tổn thơng u. Tỷ lệ bệnh nhân đợc phẫu thuật ở giai đoạn II của Ossman là cao nhất (83,18%) ít hơn ở giai đoạn I (12,39%) và III (4,12%). v. Kết luận Chẩn đoán mô học và tần suất các tổn thơng của 113 trờng hợp (61,41%) tổn thơng tuyến ức không phải là u nh sau: quá sản nang lympho: 53 (46,90%); quá sản thực thụ: 22 (19,47%); thu teo: 18 (15,93%); viêm (tự miễn): 15 (13,27%); trong giới hạn bình thờng: 5 (4,42%). Số bệnh nhân nữ chiếm u thế rõ so với số bệnh nhân nam 79/113 (# 70%) và 34/113 (#30%). ở các nhóm quá sản nang lympho: 71,70% so 28,30%; thu teo: 88,89% và 11,11%; trong giới hạn bình thờng: 80% và 20%. Còn ở 2 nhóm quá sản thực thụ và viêm tự miễn, sự chênh lệch ít hơn, 120 TCNCYH phụ bản 32 (6) - 2004 lần lợt theo trình tự: 54,55% và 45,45%; 60% và 40%. Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi, lần lợt nh sau: 13 - 19 tuổi: 29,20%; 20 - 29: 23%; 30 - 39 = 15,93%; 40 - 49 = 21,24%; 50 - 59: 8,85%; 50: 1,77%. Trờng hợp trẻ nhất là 13 tuổi (viêm tự miễn) và nhiều tuổi nhất: 66. ở nhóm thu teo, không gặp bệnh nhân ở độ tuổi 29 trở xuống, chủ yếu gặp ở tuổi từ 40 - 59 (77,78%); nhóm trong giới hạn bình thờng chỉ gặp ở tuổi 18 - 28. Tài liệu tham khảo 1. Nguyễn Vợng, Mai Văn Viện, Lê Trung Thọ, Đặng Văn Dơng (2003). U tuyến ức có hội chứng nhợc cơ. In pres. 2. Cabanne F. et Bon Enfant F. L (1986). In: Anatomie pathologique: Thymus (678 - 682). 2 édition. Les presses de luniversité Laval. Québec Maloine SA édituer. Paris. (1490p). 3. Damjanov L., Linder F. (1996). In: Anderson Pathology vol. II Mosby. 4. Marino M, Hans Konrad Muller - Hermelink (1985), Thymoma and thymic carcinoma. Wirchow Arch (Pathol. Anat) 407 (119 - 149) 5. Miller Q, Kline A. L. Thymoma (Author information) 2003, Cofyright, Section 1 - 11, E Medicine, com. Inc 6. Robbins S. L, Cotran R. S, Kumar V (1994); In: Robbins pathologic basis of the disease Thymus (1105 - 1168). W. B Saunders company. 7. Rosai F., Levine G. D, (1976). In: Tumours of the thymus. Armed forces institute of Pathology. Washington DC. 222p 8. Rosai f, In (1989): Ackermans surgical pathology. vol 1. Thymus (348 - 390). Mosby company. 9. Rubin E., Farber f. L (1994); In: Pathology thymus (1144 - 1146), Second edition, F. B Lippincott company. Summary Non tumor lesions of the thymus in myasthenia gravis Based on a study from 184 patients (1997 - 2002) with clinical manifestations of myasthenia gravis and surgically treated by thymectomy at the department of thoracic susgery, 103 hospital (histologic diagnosis of surgical specimen were made at the departments of pathology and cytopatholy, Hanoi medical university and Bach Mai hospital), the authors have been revealed 113 cases (61,41%) of non tumor thymus lesions. Histologic diagnosis and pequency of these lesions were summarized as follows: lymphoid follicular hyperplasia: 53 (46,90%); true thymus heperplasia: 22 (19,47%); involution (thymus atrophy): 18 (15,93%); (autoimmune) thymustis: 15 (13,27%); within normal limits: 5 (4,42%). Histopathologic diagnosis and some correlations between clinical pathological studies were discussed. 121 . 2004 Những tổn thơng không phải là u ở tuyến ức trong chứng nhợc cơ Nguyễn Vợng, Lê Trung Thọ, Mai Văn Viện và cộng sự Dựa trên nghiên c u 184 bệnh. ở một công trình khác [1], chúng tôi đã giới thi u về u tuyến ức có nhợc cơ. ở tài li u này, chúng tôi nghiên c u về nhợc cơ không có bi u hiện u tuyến