TCNCYH 25 (5) 2003 Thuốc chống viêm ức chế lipooxygenase và cyclooxygenase dùng dự phòng và điều trị ung th (LOX an COX - inhibitors as adjunctive therapies in the prevention and treatment of cancer) GS.TSKH. Hoàng Tích Huyền* Chữ viết tắt: LOX = lipooxygenase; COX = cyclooxygenase; LT = leucotrien; PG = prostaglandin; IL = interleukin; NSAID = Thuốc chống viêm không steroid; TX = thromboxan Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh có mối liên quan chặt chẽ giữa sự tăng sinh các tế bào ung th với sự sản xuất các eicosanoid tiền viêm (nh PGE 2 và các PG khác). Dùng thuốc ức chế COX hoặc ức chế LOX có thể có hiệu lực chống ung th in vitro và cả in vivo. Những thuốc theo cơ chế trên hứa hẹn một phơng pháp bổ trợ trong phòng ngừa và điều trị ung th. Dùng NSAID (nh aspirin, indomethacin, naproxen, piroxicam) và các NSAID ức chế đặc hiệu COX 2 đã chứng tỏ có hiệu lực làm giảm sự tăng sinh của nhiều dòng tế bào ung th, ngừng chu kỳ sinh sản tế bào, tăng tỷ số tế bào ở pha G 0 /G 1 , làm giảm tỷ số tế bào ở pha G 2 /M và S và làm chết tế bào theo chơng trình (apoptosis). Phân tích miễn dịch - mô hoá học cho thấy biểu hiện tăng lên của COX 2 trong phần lớn các ung th biểu mô của ngời (nh ở đầu, cổ, phế quản, ruột kết, thực quản, bàng quang, tuyến tiền liệt, cổ tử cung, tuỵ tạng, vú, dạ dày, não, ruột thẳng, phổi), u hắc tố, bệnh bạch cầu. Biểu hiện của COX 2 còn ăn khớp với tính xâm phạm của khối u trong ung th ruột kết và luôn luôn gặp COX 2 trong tế bào viêm và các nguyên bào sợi kề bên các tổn thơng tiền tân sinh, các mô tân sinh, trong những mạch máu nằm sát với tổn thơng tăng sinh, kể cả ở mô lành kề bên tổn thơng ung th cũng giàu COX 2 . Trong phần lớn các biểu mô lành tính ở ngời, thì hàm lợng COX 2 không có hoặc rất thấp. Nhng ngợc lại, khi có nguy cơ ung th ở đâu (nhất là ung th biểu mô), thì COX 2 đợc gây cảm ứng, mức COX 2 tăng vọt. Hiện tợng này đợc nhận thấy rất rõ trong các u tuyến hình ống có nhung mao của ruột kết, trong các tổn thơng tăng sản, dị sản, loạn sản ở thực quản, trong ung th biểu mô tại chỗ của bàng quang, chứng dày sừng quang hoá, trong chứng loạn sản miệng và một số dạng ung th vú, những tổn thơng mô học này là tổn thơng tiền ung th hoặc ung th tiến triển phần lớn sang dạng ung th xâm lấn và khi đó, có thể mức COX 2 tăng mạnh có thể góp phần làm xấu thêm tình trạng bệnh lý. Những kết quả nghiên cứu trên đây giúp ta hiểu vai trò của các thuốc ức chế đặc hiệu COX 2 (nh các coxib) là rất có ích cho ngời bệnh giúp ngăn ngừa ung th biểu mô, làm giảm đáp ứng tạo mạch tân sinh và phối hợp với các phơng pháp khác để điều trị ung th. Đã thấy celecoxib, rofecoxib hỗ trợ cho X quang liệu pháp do làm tăng tính nhạy cảm của tế bào u với chiếu tia. Hiện nay, đang thử nghiệm pha I + II lâm sàng chống ung th của celecoxib (Celebrex). Sơ đồ cấu tạo LT, PG và tác dụng xúc tác của các enzym phospholipase A 2 , COX và LOX. Cơ chế của thuốc chống viêm không steroid (NSAID). * Nguyên trởng Bộ môn Dợc lý, trờng Đại học Y Hà Nội 96 TCNCYH 25 (5) 2003 Dới đây, xin điểm qua một số chất nguồn gốc thiên nhiên có tác dụng ức chế COX và LOX, do đó cũng có triển vọng trong điều trị ung th, bổ trợ cho các phơng pháp kinh điển. 1. Curcumin Là sắc tố màu vàng, hoạt chất của củ nghệ (Curcuma longa L.; Zingiberaceae), chiếm 1 - 5% thành phần trong củ nghệ, dùng từ lâu trong dân gian ấn Độ để chống viêm. Curcumin còn chống oxy hoá mạnh, mạnh hơn cả vitamin E để ngăn ngừa sự peroxy hoá lipid in vitro. Curcumin ức chế cả COX và LOX, làm giảm tổng hợp PGE 2 , LTB 4 và 5-HPETE. Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy curcumin chống đợc viêm trên động vật. Thật bất ngờ, khi cho động vật bị gây ung th ruột kết và đợc cho ăn curcumin, sẽ có giảm đợc 50% hoạt tính phospholipase A 2 và giảm khoảng 40% hàm lợng PGE 2 ở niêm mạc và ở khối u ruột kết. Bệnh nhân bị ung th ruột thẳng - ruột kết ăn đều 36 - 180mg curcuminoid mỗi ngày, sẽ có giảm hoạt tính của COX 2 , giảm sản xuất PGE 2 . Bệnh nhân bị viêm sau mổ, viêm khớp dạng thấp đợc uống curcumin sẽ có đáp ứng chống viêm ngang với uống thuốc chống viêm không steroid. Gần đây, có chú ý nhiều đến tác dụng chống ung th của curcumin. In vitro, với nồng độ 3 - 20 microM (có khi 50 microM), thấy curcumin chống tăng sinh ở nhiều dòng ung th ở ngời, bao gồm ung th vú (phụ thuộc và không phụ thuộc strogen), tuyến tiền liệt (cả 2 dòng tế bào phụ thuộc và không phụ thuộc hormon), ruột kết, ung th biểu mô có vảy ở miệng, u hắc tố, u lymphô bào và dòng tế bào bệnh bạch cầu. Curcumin có nhiều ảnh hởng đến sinh lý bệnh học tế bào ung th: in vitro, curcumin làm ngừng chu kỳ tế bào u, thúc đẩy sự chết theo chơng trình (apoptosis). Tuy nghiên cứu còn hạn chế, nhng cũng đã thấy curcumin có tác dụng chống tạo mạch. Trên động vật, curcumin làm tăng thời gian Gluco - corticoid Li p omodulin p hos p holi p id p hos p holi p ase (+) (-) Acid arachidonic (AA) li p oox yg enase AA c y cloox yg enasse NSAID 5-HPETE PG endo p erox y d H 2 [ G 2 ] Prostacyclin- synthetase PG-s y nthetase TX s y nthetase (-) leucotrien A leucotrien B leucotrien C leucotrien D prostacyclin (PGl 2 ) PG sơ cấp (PGE 2 , D 2 , P 2 ) TX A 2 A 2 TX B 2 97 TCNCYH 25 (5) 2003 sống của động vật gặm nhấm mà có ghép mảnh u ác, ức chế sự phát triển khối u, ngăn cản di căn. Bớc đầu, thấy curcumin có tác dụng hiệp đồng với các thuốc hoá học liệu pháp chống ung th và còn bảo vệ chống đợc nhiều tác dụng độc của hoá liệu pháp (nh phối hợp với bleomycin, cyclophosphamid, cisplatin). Trên ngời, cho tới nay mới thấy một kết quả rõ rệt khi bôi thuốc mỡ curcumin làm giảm những triệu chứng ở ngời ung th biểu mô có vảy ở da và loét miệng, mà trớc đó cha có đáp ứng với thuốc kinh điển chống ung th. 2. Quercetin Là flavomoid của cây cỏ ở khắp nơi, nh ở hoa hoè. Quercetin ức chế hoạt tính phospholipase A 2 , phong bế cả 2 con đờng COX và LOX của chuyển hoá acid arachidomic. Quercetin ức chế mạnh hoạt tính của COX 2 gây ra bởi TGF - . Về tác dụng chống ung th in vitro, thấy quercetin làm thoái giáng sự đột biến của p53 - protein, làm ngừng chu kỳ tế bào ở giai đoạn G 1 , ức chế tyrosin - kinase, ngăn chặn hoạt tính của protein - ras. In vitro, quercetin ức chế tyrosin - kinase ở ngời ung th, ức chế sự phát triển khối u, làm tăng thời gian sống sót ở động vật mang u ác. Trên mô hình thực nghiệm, quercetin có hiệu lực ở một số dạng ung th, bao gồm ung th não, ung th biểu mô tế bào có vảy, tế bào phổi, ung th vú, buồng trứng, bàng quang, dạ dày, ruột kết. Nghiên cứu trên những dòng tế bào khác nhau, thấy quercetin làm tăng hiệu lực điều trị của cisplatin, adriamycin, busulfan, cyclophosphamid và làm tế bào ung th giảm đề kháng với gemcitabin và topotecan. 3. Bromelain Là hỗn hợp các protease chứa S, lấy từ thân cây dứa (Ananas conosus L.Merr, họ Bromeliaceae). Từ 1957, hàng trăm bài nghiên cứu đã công bố về áp dụng điều trị của bromelain, nh kìm hãm sự nhân lên của tế bào ung th, ức chế kết tập tiểu cầu, tiêu fibrin, chống viêm. Bromelain chống viêm trong viêm khớp, hoặc khi bị va đập do thể thao, do lao động, chấn thơng, sng tấy sau mổ. Bromelain kích thích sản xuất PGE 2 , ức chế tổng hợp yếu tố tiền viêm PGE 2 . Bromelain giảm rõ di căn ở chuột bị ung th phổi Levis. Cho bệnh nhân uống đều đặn bromelain đã cho kết quả tích cực làm kích thích đáp ứng miễn dịch ở ngời ung th vú. 4. Cây Boswellia Cây Boswellia serrata Roxb (họ Burseraceae) đã đợc dùng từ lâu đời để điều trị viêm khớp dạng thấp. Hoạt chất là acid boswellic có tác dụng chống viêm và giảm đau tốt, ức chế mạnh 5 - LOX, ngăn chặn sự hình thành những chất trung gian gây viêm, gây hiện tợng hoá ứng động, giảm tính thấm thành mạch, giảm phù nề. Trên động vật, acid boswellic làm giảm rõ sự lớn lên của khối u thần kinh đệm, làm tăng thời gian sống sót. Trên ngời, acid boswellic làm giảm khối lợng khối u ác ở nội sọ, giảm phù nề, cải thiện các triệu chứng lâm sàng. Acid boswellic giúp biệt hoá nhiều dòng tế bào bệnh bạch cầu. Với nồng độ thấp, đã làm tăng sự chết theo chơng trình (apoptosis) ở các dòng tế bào Glia (thần kinh đệm). 5. Một số thực vật khác đáng quan tâm Do ức chế đợc COX 2 và /hoặc làm giảm tổng hợp PGE 2 trên mô hình động vật, nên cần xem xét cả tác dụng chống ung th của: - Aloe vera L.Burin.f. (Liliaceae) - Gallat epigallocatechin của chè xanh. - Camellia sinensis Kuntze (Theaceae). - Allium species (tỏi). - Licorice, glycyrrhiza glabra L. (Fabaceae). 98 TCNCYH 25 (5) 2003 6. Mỡ cá Mỡ cá biển béo giàu eicosa - penta - en - oic acid (EPA) và decoxa - hexa - en - oic acid (DHA), còn gọi là các acid béo omega - 3. Omega - 3 gắn chặt vào phospholipid màng tế bào, từ đó có ảnh hởng tới chuyển hoá tế bào. Omega - 3 điều biến đợc sự tổng hợp eicosanoid. EPA (và một phần DHA) chống đợc viêm do đối kháng với acid arachidonic qua nhiều cơ chế, nh: - Đẩy acid arachidonic khỏi phospholipd màng. - ức chế tổng hợp acid arachidonic từ acid linoleic. - Cạnh tranh với acid arachidonic ở vị trí hoạt hoá của LOX và COX, sự cạnh tranh này hạn chế sự tổng hợp của prostanoid tiền viêm và của các leucotrien. - Mỡ cá ức chế đặc hiệu COX 2 . - Mỡ cá ức chế rõ rệt sự tổng hợp cytokin TNF - và IL - 1 ở ngời và chống viêm ở ngời rối loạn khớp. Nhiều nghiên cứu trên động vật cho thấy acid béo omega 3, đặc biệt là EPA, có tác dụng chống u. Mỡ cá 10 - 20% trong khẩu phân ăn làm chậm sự phát triển của một số dạng ung th, nh ở tuyến tiền liệt, vú, phổi hoặc ung th biểu mô ruột kết. Một số ít nghiên cứu về omega - 3 ở ngời ung th, trớc hết tập trung vào tác dụng điều biến miễn dịch và chống suy mòn, thấy có kết quả rõ với ung th tuỵ. Dùng để bổ trợ cho phơng pháp kinh điển chống ung th, thấy omega - 3 có lợi ích: trên động vật, EPA và DHA làm tăng hiệu lực chống ung th của các thuốc hoá học liệu pháp. 7. Dầu olive Một phát hiện gần đây trong thực nghiệm là squalen, một hoạt chất trong dầu olive, đã có tác dụng bảo vệ chống ung th ruột kết gây bởi azoxymethan trên chuột cống và chống ung th phổi gây bởi nitrosamin trên chuột nhắt. Bổ sung dầu olive trong thức ăn cho chuột nhắt cũng có hiệu lực nh squalen, là làm giảm số lợng những khối u ở phổi chuột, còn bảo vệ chống đợc ung th ruột kết và ung th vú ở động vật thực nghiệm. Nghiên cứu của dịch tễ học trên ngời bệnh cũng cho kết quả đáng khích lệ: dầu olive cho kết quả khả quan trên ngời, để điều trị ung th tuỵ tạng, tuyến tiền liệt, ung th vú, phổi, ruột kết - ruột thẳng. Cách giải thích là: dầu olive chứa squalen và nhiều polyphenol khác nhau đã điều biến đợc sự chuyển hoá của acidchidonic và sự tổng hợp PGE 2 , mà ngời ta đã công nhận tác hại của eicosanoid (từ acid arachidonic) trong gây ung th ruột kết ở ngời. Hơn nữa, chính PGE 2 in vitro cũng kích thích đợc sự tăng sinh các tế bào ác ở ruột kết và cản trở sự chết của tế bào ác theo chơng trình (apoptosis). Cũng có thể squalen còn làm giảm sự prenyl hoá của các protein gây ung th thuộc nhóm p21 Ras, điều này giải thích lợi ích của dầu olive trong điều trị các ung th vú, tuỵ tạng, ruột kết. Tài liệu tham khảo 1. Wallace, J.M: Integrative Cancer Therapies; tập 1; số 1; 3/2002; trang 3 - 37; SAGE Publications. 2. La Presse médicale; 17/3/2001/30/ số 10; trang 505 - 517 Drugs Quarterly; tập 4, số 2 (Summer), 2000. 99 . Thuốc chống viêm ức chế lipooxygenase và cyclooxygenase dùng dự phòng và điều trị ung th (LOX an COX - inhibitors as adjunctive therapies in the prevention. prostanoid tiền viêm và của các leucotrien. - Mỡ cá ức chế đặc hiệu COX 2 . - Mỡ cá ức chế rõ rệt sự tổng hợp cytokin TNF - và IL - 1 ở ngời và chống viêm