14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi khơng? Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ   Viêm gan B chữa khỏi khơng?   I Giới thiệu Viêm gan B mạn tính cịn vấn đề y tế quan trọng toàn cầu Sự tiến triển đến xơ gan, bệnh gan bù ung thư biểu mô tế bào gan hậu bất lợi bệnh chưa điều trị Vì vậy, mục tiêu trị liệu để dự phịng biến chứng nhằm ngăn ngừa kết tử vong sớm viêm gan B mạn tính Hiện có thuốc chấp thuận để điều trị viêm gan B mạn tính Mỹ là: interferon alfa-2b, peginterferon alfa2a, lamivudine, adefovir, entecavir , telbivudine, tenofovir Các chất tương tự nucleos(t)ide kiểm soát    sự chép virus tốt, với nồng độ thay đổi độ bền lâu dài         Tuy nhiên, chép virus điển hình trở lại nồng độ phát sau ngừng trị liệu nuleos(t)ide, bệnh nhân ban đầu có kháng nguyên e   viêm gan B (HBeAg) dương tính, bị HBeAg phát triển kháng thể kháng HBeAg - chuyển đổi huyết HBeAg - người kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) thời gian điều trị Vì vậy, thuốc kiểm sốt nhiễm virus viêm gan B mạn tính chúng - có, chữa khỏi bệnh Sự giải thích có dạng virus gọi “DNA vịng đóng đồng hóa trị (cccDNA)” đóng vai trị then chốt tồn kéo dài virus tái hoạt động virus sau ngừng điều trị Tài liệu nêu bật vai trò then chốt cccDNA tiến trình nhiễm virus viêm gan B (HBV) tự nhiên điều trị II.cccDNA gì? cccDNA virus viêm gan B tạo thành dạng genome DNA virus ổn định cccDNA nằm nhân tế bào gan bị nhiễm dạng nhiễm sắc thể nhỏ episome khơng tích hợp, hoạt động khuôn mẫu để phiên mã gen virus Số (copies) cccDNA có tế bào gan bị nhiễm biến thiên mạnh thường khoảng từ 10-50 tế bào gan cccDNA sản xuất trì nào? cccDNA sản xuất trình chép virus Mặc dù virus viêm gan B (HBV) virus DNA chuỗi kép khơng hồn chỉnh, chép qua trung gian RNA cách sử dụng polymerase virus có hoạt tính transcriptase ngược Sự chép HBV xảy chủ yếu tế bào gan Khi vào tế bào, virus lột lớp vỏ protein nó, genome chuỗi kép lỏng lẻo, khơng hồn chỉnh vận chuyển vào nhân Ở nhân, polymerase vật chủ virus sửa chữa genome vịng lỏng lẻo, khơng hồn chỉnh www.drthuthuy.com/reseach/HBV_CoTheDieuTri.html 1/13 14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi khơng? thành genome vịng đóng đồng hóa trị, có chuỗi kép hồn chỉnh, cccDNA (Hình1) cccDNA hoạt động khuôn mẫu cho phiên mã tất RNA thông tin (mRNA) virus.  mRNA virus gồm 1) RNA pregenome, hoạt động khuôn mẫu cho phiên mã ngược, tổng hợp protein lõi enzyme polymerase; 2) 3RNA subgenome cần cho dịch mã protein lớp vỏ ngoài; 3) protein X, chức protein chưa hiểu rõ Một tổng hợp, RNA virus vận chuyển đến bào tương nơi dịch mã protein virus, lắp ráp nucleocapsid, chép virus xảy Sự chép xảy nucleocapsid virus gồm có protein lõi, RNA pregenome polymerase Sự hình thành nucleocapsid cần gắn kết phối hợp polymerase với cấu trúc RNA vòng thân gọi epsilon vị trí đầu 5’ RNA pregenome - q trình tạo capsid hóa hạt lõi Polymerase gắn kết epsilon hoạt động protein mồi để tổng hợp DNA, với epsilon hoạt động khuôn mẫu cho phản ứng Sau sợi khơng mã hóa DNA tổng hợp hồn tồn, RNA làm thối biến RNase H virus phần polymerase Tiếp theo tổng hợp sợi mã hóa tạo vịng genome virus Một chép hoàn tất, nucleocapsid virus tương tác với protein lớp vỏ lưới nội bào tương để tạo thành virion trưởng thành tiết từ tế bào Các nucleocapsid virus vận chuyển ngược trở lại nhân, đại diện cho đường quan trọng để trì cccDNA tế bào gan Con đường cho điều hòa protein lớn bề mặt   Hình Vịng đời virus viêm gan B (HBV) www.drthuthuy.com/reseach/HBV_CoTheDieuTri.html 2/13 14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi khơng? ER: lưới nội bào tương; HbcAg: kháng nguyên lõi viêm gan B; pgRNA: RNA pregenome;                           Pol: polymerase cccDNA đào thải nào? Đáp ứng miễn dịch đóng vai trị thải virus làm trung gian bệnh Vì vậy, có lợi xem xét đáp ứng miễn dịch nhiễm virus viêm gan B (HBV) để hiểu chép virus kiểm sốt Việc kiểm sốt thành cơng HBV tùy thuộc vào tác động lẫn phức tạp đáp ứng bẩm sinh, tế bào thể dịch nhiễm virus (Hình 2) Tuy nhiên, vai trị xác  của đáp ứng bẩm sinh trường hợp nhiễm HBV cấp tính chưa rõ Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu bao gồm sản xuất interferon, hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên, hoạt hóa tế bào Kupffer, tất điều giúp kiểm soát chép virus hạn chế lan rộng virus giai đoạn sớm nhiễm virus Vai trò đáp ứng tế bào thể dịch xác định tốt Đáp ứng tế bào T nhiễm HBV cấp tính, tự giới hạn, đặc trưng đáp ứng mạnh, đa clon, độc tế bào đa đặc hiệu tế bào T hỗ trợ Ngược lại, đáp ứng miễn dịch người mang virus mạn tính khơng rõ không  phát Tế bào lympho T hỗ trợ CD4+ nhận biết kháng nguyên virus xử lý, trình diện phân tử phức hợp tương hợp mơ nhóm II Có nhóm phụ tế bào T hỗ trợ CD4+ Đầu tiên tế bào T hỗ trợ type tiết interferon gamma, interleukin (IL)-2, yếu tố hoại tử khối u alpha làm tế bào gan bị nhiễm HBV qua chế tiêu tế bào không tiêu tế bào Thứ hai tế bào T hỗ trợ type II tiết IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 dẫn đến sản xuất kháng thể tế bào B cần để trung hòa hạt virus tự phòng ngừa tái nhiễm tế bào gan Hệ thống miễn dịch cho đào thải cccDNA chế có: 1) chế tiêu tế bào tế bào gan nhiễm virus bị hủy diệt thay tế bào không bị nhiễm 2) chế không tiêu tế bào cytokin kháng virus điều hịa giảm biểu gene HBV đào thải HBV khỏi tế bào gan mà không gây chết tế bào.Các tế bào gan có thời gian bán thải dài; việc thải trừ cccDNA luân chuyển tế bào gan biện pháp thải chính, ngoại trừ thời gian ln chuyển tế bào nhanh, thời gian nhiễm viêm gan cấp tính Việc quan sát thấy cccDNA tồn kéo dài bệnh nhân có chứng huyết học thải virus nêu bật vai trò quan trọng đáp ứng miễn dịch việc kiểm soát chép virus đưa quan điểm cách tiếp cận tiềm mặt virus học việc điều trị viêm gan B mạn tính   Hình Sự kiểm sốt HBV hệ thống miễn dịch www.drthuthuy.com/reseach/HBV_CoTheDieuTri.html 3/13 14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi không? TH: tê bào T hỗ trợ III cccDNA đích điều trị cccDNA HBV đích điều trị hấp dẫn vai trị then chốt chép tồn kéo dài virus Các chất tương tự nucleos(t)ide ức chế polymerase virus không ức chế đường tái sinh nội bào bổ sung cccDNA Kết chép virus thường quay trở lại nồng độ trước điều trị sau ngừng sử dụng chất Việc sử dụng nhiều kỹ thuật phân tử khác nhau, nghiên cứu kiểm tra thay đổi cccDNA bệnh nhân điều trị chất tương tự nucleos(t)ide đơn độc phối hợp với peginterferon, cho thấy giảm 1,0-2,4 log10 (copies)/tế bào nồng độ cccDNA, không triệt tiêu, so với dạng DNA chép HBV khác gan Dựa liệu này, mơ hình tốn học dự đốn phải lâu 14 năm để làm hoàn toàn cccDNA nội bào gan người nhiễm HBV mạn tính Các ảnh hưởng lâm sàng phát chỗ phải dùng chất tương tự nucleos(t)ide khoảng thời gian cực dài, khơng nói vô thời hạn Mục tiêu việc “chữa khỏi” viêm gan B mạn tính với thuốc dùng đường uống có khơng thể khơng thể sử dụng thuốc cách hiệu với thời gian dài vậy, chúng khơng có hiệu làm triệt tiêu cccDNA từ gan Gần đây, cách tiếp cận khác thăm dò cccDNA đích Trong nghiên cứu, tế bào T gây độc tế bào biến đổi mặt di truyền mang thụ thể tế bào-T chimera trực tiếp chống lại protein bề mặt HBV trình diện tế bào nhiễm HBV phát triển sử dụng để cung cấp tế bào T người sơ cấp có tính đặc hiệu kháng thể Khi ủ với tế bào gan người sơ cấp bị nhiễm HBV, tế bào T đặc hiệu kháng nguyên theo kỹ thuật di truyền đào thải chọn lọc tế bào bị nhiễm HBV tế bào đích có cccDNA Tuy nhiên, việc tìm hệ thống chuyển giao phương thức điều trị rủi ro tiềm ẩn tổn thương gan làm hạn chế cách tiếp cận Một nghiên cứu khác in vitro sử dụng RNA can thiệp nhỏ nhắm chống lại tín hiệu khu trú nhân protein lõi HBV quan sát thấy tác nhân ức chế rõ rệt khuyếch đại cccDNA Dựa kết này, www.drthuthuy.com/reseach/HBV_CoTheDieuTri.html 4/13 14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi khơng? nghiên cứu thêm mơ hình động vật nhóm tác nhân bảo đảm rõ ràng IV Có phải cccDNA đóng vai trị dự đốn đáp ứng trị liệu kháng virus? cccDNA cho có vai trị chép bền bĩ virus nên việc định lượng cccDNA có ích lợi mặt lâm sàng Các nghiên cứu cho thấy tương quan cccDNA nồng độ HBV DNA gan; nhiên, không thực tế đo cccDNA sinh thiết gan thực hành lâm sàng thường quy Vì vậy, điểm thay nồng độ cccDNA công cụ hữu ích để theo dõi hoạt tính bệnh gan liên quan với HBV cccDNA cho khn mẫu để phiên mã dịch mã kháng nguyên virus, kể HBsAg, thay đổi nồng độ HBsAg huyết sử dụng điểm thay thay đổi nồng độ cccDNA Một nghiên cứu khảo sát mối quan hệ tiềm nồng độ HBsAg huyết trước điều trị nồng độ HBV DNA cccDNA toàn phần bệnh nhân điều trị với peginterferon lamivudine phát tương quan nồng độ  HBsAg huyết nồng độ HBV DNA gan Những bệnh nhân có   nồng độ cccDNA, HBV DNA gan nồng độ HBsAg, mà nồng độ HBV DNA huyết thanh, thấp mức phát triển ức chế kéo dài mặt virus học Đã quan sát thấy kết tương tự bệnh nhân điều trị với peginterferon alfa adefovir.Những nghiên cứu cung cấp chứng sơ bộ, giải thích HBsAg tự phát điều trị điểm huyết mạnh ức chế kéo dài mặt virus học, phát cần xác nhận  bởi nghiên cứu khác bao gồm số lượng bệnh nhân lớn V.Tỷ lệ HbsAg với điều trị tại? Như đề cập trước đây, HBsAg điểm thay mạnh đáp ứng dài hạn trị liệu kháng virus Tỷ lệ HBsAg điều trị với đơn trị liệu chấp thuận, thuốc kháng HBV thực nghiệm chế độ điều trị trình bày Bảng Hiếm đạt HBsAg điều trị với chất tương tự nucleos(t)ide (≤1,0% đến 3,2%) Đã đạt kết tốt cận biên (3,0% đến 7,8%) với chế độ điều trị interferon alfa Sự kết hợp peginterferon alfa với lamivudine không đem lại lợi ích thêm thải HBsAg cao việc dùng peginterferon alfa đơn độc Những ảnh hưởng trị liệu kháng virus nồng độ cccDNA trình bày Bảng Bảng Tỷ lệ HBsAg thời điểm năm với đơn trị liệu chế độ điều trị phối hợp       Tỷ lệ HBsAg theo loại điều Bệnh nhân   HBsAg dương Bệnh nhân  HBsAg âm trị, % tính tính   1,8 100 IU/L     www.drthuthuy.com/reseach/HBV_CoTheDieuTri.html 8/13 14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi không? HBsAg Chuyển đổi huyết HBsAg (tái xuất HBsAg huyết ± âm kháng thể kháng HBs), kèm theo tăng nồng độ HBV DNA huyết tính               > log10 IU/mL so với mức tăng tuyệt đối HBV DNA > 104-5 IU/mL tăng nồng độ ALT huyết gấp lần vượt phạm vi tham chiếu tăng tuyệt đối ALT huyết > 100 IU/L Sự chuyển đổi huyết HBsAg mô tả sau dùng hóa liệu pháp, sử dụng steroid liều cao ghép tủy xương tế bào gốc tạo máu Ngoài ra, nhiễm HBV (de novo) sau ghép gan báo cáo người có HBsAg âm tính nhận gan từ người hiến tặng dương tính với kháng thể kháng HBc Những quan sát lâm sàng cung cấp chứng thuyết phục HBV tồn kéo dài sau khỏi mặt huyết việc kiểm soát dài hạn chép HBV phụ thuộc vào đáp ứng miễn dịch hồn tồn, có lẽ trì mồi liên tục từ số virus cịn lại Tỷ lệ tái hoạt động dùng hóa liệu pháp thấp bệnh nhân có HBsAg âm tính (đã khỏi mặt huyết học) so với bệnh nhân có HBsAg dương tính (người mang virus dạng bất hoạt) Khó xác định xác tỷ lệ chuyển đổi huyết số yếu tố: cỡ mẫu nhỏ, độ nhạy xét nghiệm sử dụng, thời gian theo dõi khác nhau, chế độ điều trị hóa liệu pháp khác nhóm nghiên cứu khác Dựa hàng loạt ca bệnh, tỷ lệ chuyển đổi huyết thay đổi từ 14% đến 30% bệnh nhân dùng hóa liệu pháp, 11% đến 50% bệnh nhân ghép tủy xương tế bào gốc, 50% đến 78% bệnh nhân có HBsAg âm tính ghép gan có kháng thể kháng HBc dương tính Sự chuyển đổi huyết tái hoạt động HBsAg nồng độ thấp kéo dài cccDNA tế bào gan với tăng chép HBV gây ức chế miễn dịch.Chuyển đổi huyết tái hoạt động thường xảy muộn (6-52 tháng; trung bình: 19 tháng) so với tái hoạt động bệnh nhân có HBsAg dương tính Trong  trường hợp ghép tủy xương tế bào gốc loài dị gen, việc khơng có miễn dịch người hiến tặng đóng vai trị chuyển đổi huyết HBsAg Tái phát viêm gan lâm sàng qua trung gian độc tính tế bào nồng độ HBV DNA nội bào cao kiểm soát chép HBV qua trung gian miễn dịch với thải nhanh tế bào gan bị nhiễm virus dựa thiết lập đáp ứng miễn dịch   VIII.Bệnh HBsAg? nhân có nguy chuyển đổi huyết Chuyển đổi huyết HBsAg xảy sau thời gian ức chế miễn dịch Khó nhận dạng yếu tố nguy chuyển đổi huyết có số lượng nhỏ bệnh nhân bao gồm báo cáo công bố Một số yếu tố nguy nhận dạng sử dụng corticosteroid liều cao, sử dụng chế độ điều trị chứa rituximab corticosteroid, thiếu kháng thể kháng HBs người hiến tặng gan, phát triển bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ Nói chung, nguy chuyển đổi huyết HBsAg liên quan với mức độ thời gian ức chế miễn dịch, nồng độ HBV DNA phát trước ức chế miễn dịch Vì vậy, nguy chuyển đổi huyết www.drthuthuy.com/reseach/HBV_CoTheDieuTri.html 9/13 14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi khơng? HBsAg cao bệnh nhân ghép tủy xương tế bào gốc tạo máu bệnh nhân điều trị kháng thể đơn dòng đặc hiệu trực tiếp chống lại tế bào B tế bào T, rituximab alemtuzumab Độ nặng viêm gan sau chuyển đổi huyết HBsAg chịu ảnh hưởng giai đoạn bệnh gan Những bệnh nhân bị xơ gan có nguy cao bù suy gan sau chuyển đổi huyết HBsAg với tái hoạt động lâm sàng Nồng độ cccDNA cao so với mức bệnh nhân có HBsAg dương tính cho thấy yếu tố dự đoán chuyển đổi huyết HBsAg thời gian dùng hóa liệu pháp Tuy nhiên, định lượng cccDNA chiến lược thực tiễn để đánh giá nguy trường hợp điều trị lâm sàng nói chung Các yếu tố dự đoán chuyển đổi huyết nhận dạng nghiên cứu không đối chứng bao gồm giảm nồng độ kháng thể kháng HBs tăng HBV DNA huyết gấp 100 lần   IX.Biểu lâm sàng quản lý chuyển HBV HBsAg kèm tái hoạt động lâm sàng đổi huyết Biểu chuyển đổi huyết HBsAg tái hoạt động lâm sàng mức từ khơng có triệu chứng, tăng nhẹ nồng độ ALT huyết đến bù gan rõ rệt viêm gan tối cấp Tỷ lệ tử vong bệnh nhân viêm gan tối cấp cao, khoảng từ 5% đến 40%, có thiết lập trị liệu kháng virus Viêm gan liên quan với chuyển đổi huyết thường dẫn đến rối loạn chức gan nặng liên quan độc lập với nguy cao phát triển suy gan tối cấp Quản lý trường hợp viêm gan xác định bao gồm điều trị hỗ trợ tích cực ngừng hóa liệu pháp tức thì, thiết lập trị liệu kháng virus sớm với thuốc mạnh có sẵn Mục tiêu cần phải ức chế nồng độ HBV DNA nhanh tốt Một viêm gan phát triển lâm sàng, có tỷ lệ tử vong cao bắt đầu trị liệu kháng virus Điều nhấn mạnh cần thiết theo dõi bệnh nhân chặt chẽ cách theo dõi nồng độ HBV DNA, sử dụng xét nghiệm nhạy can thiệp trước phát triển viêm gan lâm sàng Một cách tiếp cận đề nghị theo dõi nồng độ HBV DNA 2-4 tuần tháng đầu sau ngừng hóa liệu pháp tháng sau Trong nghiên cứu, tăng nồng độ HBV DNA huyết gấp 100 lần xảy trước chuyển đổi huyết viêm gan lâm sàng tất bệnh nhân Cách tiếp cận cần đánh giá thử nghiệm theo thời gian khác     X.Có thể phịng ngừa chuyển đổi huyết HBsAg tái hoạt động khơng? Vì HBV DNA huyết tăng lên trước nồng độ ALT huyết tăng, trị liệu kháng virus khởi đầu trước bắt đầu hóa liệu pháp ghép làm giảm phòng ngừa viêm gan lâm sàng Thật vậy, điều chứng minh www.drthuthuy.com/reseach/HBV_CoTheDieuTri.html 10/13 14:42, 21/10/2022 Viêm gan B chữa khỏi khơng? người mang HBsAg dạng bất hoạt Trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 30 bệnh nhân u lymphơ dùng hóa liệu pháp có khơng có ghép tế bào gốc tạo huyết chọn ngẫu nhiên dùng khởi đầu lamivudine tức dạng điều trị dự phòng lamivudine sử dụng chậm - dựa chứng lâm sàng tái hoạt động HBV (như xác định trước đây) So sánh với lamivudine sử dụng chậm, lamivudine điều trị dự phòng làm giảm tỷ lệ tái hoạt động HBV có ý nghĩa thống kê (0% so với 53% tương ứng) cải thiện tỷ lệ sống cịn khơng bị viêm gan so với lamivudine sử dụng chậm Dựa vào điều này, nghiên cứu ngẫu nhiên khác, số báo cáo ca bệnh,các bác sĩ lâm sàng nên bắt đầu trị liệu kháng virus trước thiết lập hóa trị liệu tháng tiếp tục trị liệu kháng virus tháng sau phục hồi hệ thống miễn dịch bệnh nhân có nồng độ HBV DNA < 2000 IU/mL vô thời hạn đạt kết điều trị bệnh nhân có nồng độ HBV DNA > 2000 IU/mL Tỷ lệ chuyển đổi huyết tái hoạt động virus bệnh nhân HBsAg âm tính dùng hóa liệu pháp ghép tủy xương thấp (3,3%) so với bệnh nhân HBsAg dương tính (26,0%), chưa đủ liệu để khuyến cáo dự phòng thường quy Tuy nhiên, khơng dùng dự phịng, điều quan trọng theo dõi sát bệnh nhân có nồng độ HBV DNA hàng loạt xác định HBsAg để phát tái hoạt động chuyển đổi huyết Vấn đề cần giải có phải việc dự phịng thường quy nhiều có hiệu chi phí so với theo dõi tích cực Cho đến có liệu này, cách tiếp cận cá nhân khuyến cáo Ngược lại, tỷ lệ cao chuyển đổi huyết HBsAg sau ghép gan sử dụng gan người hiến tặng có kháng thể kháng HBc dương tính người nhận có huyết âm tính, nên điều trị dự phịng Các chiến lược sử dụng với thành công khác bao gồm globulin miễn dịch kháng viêm gan B đơn độc, lamivudine đơn độc, phối hợp loại Khơng khuyến cáo mạnh mẽ khơng có thử nghiệm có đối chứng Một cách tiếp cận đề nghị để quản lý người HBsAg dương tính HBsAg âm tính dùng hóa liệu pháp ghép tủy xương tế bào gốc cho thấy Hình Có thể dùng lamivudine telbivudine để dự phịng người HBsAg dương tính thời gian điều trị dự phòng ngắn (