14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG  ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN (Hiệp hội  nghiên cứu bệnh gan Châu Âu) Giới thiệu Hiểu biết diễn tiến tự nhiên nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV) khả điều trị bệnh  cải thiện Nhiều tư liệu thuốc chống virus có hiệu đánh giá cơng nhận hội nghị Gan Mật Châu Âu  (EASL) viêm gan virus B tổ chức năm 2002 Mục tiêu hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL này  nhằm để cập nhật khuyến cáo việc điều trị  tối ưu bệnh viêm gan virus B mạn (CHB: chromic hepatitis B).  Nhiều khó khăn cịn việc hình thành khung điều trị cho CHB; có điều chưa chắn tồn Tại thời điểm tại, nhà lâm sàng, bệnh nhân cán sức khỏe cộng đồng phải tiếp tục lựa chọn dựa yếu tố mà chưa có đầy đủ yếu tố Nội dung 2.1 Dịch tể học gánh nặng sức khỏe cộng đồng Xấp xỉ 1/3 dân số giới có chứng huyết học việc nhiễm HBV khứ hay 350 triệu người bị nhiễm mạn tính Hình ảnh bệnh diễn tiến tự nhiên việc nhiễm HBV mạn tính biến thiên khác nhau, xếp từ tình trạng người mang virus máu không hoạt động mức thấp đến viêm gan mạn tiến triển, tình trạng dẫn đến xơ gan ung thư gan (HCC) HCC hay bệnh gan giai đoạn cuối liên quan đến HBV chịu trách nhiệm cho triệu người chết năm thể 5- 10% trường hợp ghép gan Ký chủ yếu tố virus, đồng nhiễm với virus khác, đặc biệt viêm gan viru C (HCV), viêm gan virus D (HDV), hay virus gây khiếm khuyết miễn dịch người (HIV) với bệnh tật đồng thời khác lạm dụng rượu cân, ảnh hưởng đến trình tự nhiên việc nhiễm HBV hiệu kế hoạch chống virus CHB biểu viêm gan B với kháng nguyên e (HBeAg) dương tính hay CHB với HBeAg âm tính CHB với HBeAg dương tính tương xứng với gọi HBV “type hoang dại” Nó biểu điển hình giai đoạn sớm việc www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 1/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN nhiễm HBV mạn tính CHB với HBeAg âm tính tương xứng với việc chép thay đổi HBV xảy tự nhiên thay nucleotide vùng tổ chức lõi và/ hay trước lõi   gen đặc trưng giai đoạn muộn nhiễm HBV mạn tính Tỉ lệ lưu hành   HBsAg âm tính bệnh gia tăng nhiều thập niên cuối hậu lứa tuổi dân số nhiễm HBV, biểu số lượng lớn trường hợp nhiều vùng, bao gồm Châu Âu Tình trạng bệnh tật tử vong CHB liên quan đến việc tồn kéo dài chép virus việc tiến triển đến xơ gan HCC Những nghiên cứu theo chiều dọc bệnh nhân CHB rằng, sau chẩn đoán, tỉ lệ tích lũy năm việc phát triển đến xơ gan từ đến 20% Tỉ lệ tích lũy năm gan bù xấp xỉ 20% với khả sống năm xấp xỉ 80- 86% bệnh nhân bị xơ gan bù Những bệnh nhân bị xơ gan bù có tiên lượng xấu với khả sống năm 14- 35% Tỉ lệ HCC giới tăng, hầu hết nhiễm HBV HCV; ung thư đứng thứ 5, chiếm khoảng 5% tất loại ung thư Tỉ lệ mắc năm HCC liên quan đến HBV bệnh nhân CHB cao, thay đổi khoảng 2- 5% xơ gan có Tuy nhiên, tỉ lệ mắc HCC liên quan đến HBV xuất thay đổi theo địa lý có tương quan với giai đoạn bệnh gan Những di chuyển dân số cư trú thay đổi tỉ lệ lưu hành tỉ lệ mắc bệnh nhiều nước tính địa phương thấp châu Âu nơi khác Kinh phí chăm sóc sức khỏe lớn cần thiết cho việc điều khiển gánh nặng bệnh tật toàn giới 2.2 Diễn tiến tự nhiên Viêm gan B mạn trình động Diễn tiến tự nhiên CHB chia dạng biểu đồ thành giai đoạn, mà khơng cần liên tiếp Giai đoạn “dung nạp miễn dịch” biểu dương tính HBeAg, chép HBV giới hạn cao (được phản ánh giá trị cao HBV DNA huyết thanh), aminotransferase mức bình thường hay thấp, viêm hoại tử gan khơng có nhẹ q trình xơ hóa khơng có hay thấp Trong suốt giai đoạn này, tỉ lệ HBeAg tự nhiên thấp Giai đoạn thường gặp kéo dài lâu cá thể bị nhiễm trước sanh hay năm đời Bởi mức virus cao máu nên bệnh nhân nguy lây nhiễm cao “Giai đoạn đáp ứng miễn dịch” đặc trưng HBeAg dương tính, chép mức thấp (được phản ánh mức HBV DNA huyết thấp hơn), aminotransferase có giá trị tăng hay dao động, viêm hoạt tử gan mức độ trung bình hay nặng q trình xơ hóa so sánh nhanh giai đoạn trước Điều kéo dài vài tuần đến vài năm Thêm vào đó, tỉ lệ HBeAg tự nhiên tăng Giai đoạn xảy sau vài năm dung nạp miễn dịch thường tìm thấy cá thể bị nhiễm lúc trưởng thành www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 2/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN “Tình trạng mang HBV khơng hoạt động” theo sau chuyển đổi huyết từ HBeAg  thành kháng thể anti- HBe Tình trạng đặc trưng mức huyết HBV DNA không phát thấp aminotrasferase bình thường Do kết việc kiểm soát miễn dịch việc nhiễm nên tình trạng đem lại kết lâu dài có lợi với nguy thấp bị xơ gan hay HCC số lớn bệnh nhân Việc HBsAg chuyển đổi huyết thành kháng thể anti- HBs xảy tự nhiên 1- 3% trường hợp năm, thông thường sau vài năm với HBV DNA không phát tồn lâu dài “CHB với HBeAg âm tính” chuyển đổi huyết từ HBeAg thành kháng thể anti- HBe giai đoạn đáp ứng miễn dịch biểu giai đoạn muộn diễn tiến tự nhiên CHB Nó đặc trưng tác động giai đoạn trước với nhiều mức thay đổi HBV DNA, aminotransferase viêm gan hoạt động Những bệnh nhân có HBeAg âm tính, thay đổi HBV ẩn náu thay nucleotide vùng tổ chức lõi và/ hay trước lõi yếu để biểu hay biểu mức thấp HBeAg CHB với HBeAg âm tính liên quan đến tỉ lệ thấp thuyên giảm bệnh cách tự nhiên thời gian dài Điều quan trọng xảy khó khăn để phân biệt với người mang HBV không hoạt động thật với bệnh nhân CHB HBeAg âm tính giai đoạn thuyên giảm bệnh tự nhiên Những bệnh nhân trước có tiên lượng tốt với nguy thấp biến chứng, bệnh nhân sau có bệnh gan hoạt động với nguy cao tiến đến xơ hóa gan tiến triển, xơ gan biến chứng xơ gan bù HCC Một đánh giá cẩn thận bệnh nhân cần thiết theo dõi tối thiểu năm với alanine aminotransferase huyết lượng HBV DNA tháng thường chấp nhận để phát nhữnghoạt động thay đổi bệnh nhân CHB có HBeAg âm tính hoạt động Ở “giai đoạn HBsAg âm tính” sau HBsAg, chép HBV mức thấp tồn với HBV DNA phát gan Nói cách khái quát, HBV DNA không bị phát huyết kháng thể anti- HBc không với anti- HBs phát Việc HBsAg liên quan đến kết chứng minh giảm nguy cơ  xơ gan, bù HCC Liên quan đến lâm sàng nhiễm HBV bị che lấp (HBV DNA phát gan với mức thấp [< 200 IU/ml] HBV DNA máu) khơng rõ ràng Sự ức chế miễn dịch dẫn đến hoạt động lại bệnh nhân Phương pháp EASL với CPGs (Clinical Practice Guidelines: hướng dẫn thực hành lâm sàng) phát triển thành bảng CPG chuyên gia lựa chọn Ủy ban quản lý EASL; đề nghị bình luận, xem xét lại đồng thời chuyên gia bên công nhận Ủy ban quan lý EASL CPGs www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 3/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN dựa chừng mực vào chứng từ xuất có, chí chứng chưa có hiệu lực, quan điểm kinh nghiệm cá nhân chuyên gia Những thảo tóm tắt hội nghị quan trọng xuất trước tháng 8/2008 đánh giá Bằng cớ khuyến cáo hướng dẫn xếp theo nấc hệ thống tiên đoán mở rộng dự đoán khuyến cáo (GRADE: Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation) Vì sức mạnh đề nghị phản ánh chất lượng chứng sở Những nguyên tắc hệ thống GRADE đề Chất lượng chứng CPGs phân loại vào mức: cao (A), trung bình (B) hay thấp (C) Hệ thống GRADE cung cấp hai mức độ khuyến cáo: mạnh (1) hay yếu (2) (Bảng 1) Vì CGPs cân nhắc chất lượng chứng cớ: khuyến cáo mạnh có khả xảy nhiều coi có chất lượng chứng cao hơn; khuyến cáo yếu xảy nhiều coi có biến thiên lớn giá trị ưu tiên, hay không rõ ràng lớn Những thành viên CPS cân nhắc theo câu hỏi sau: Bệnh gan nên đánh giá trước điều trị nào? Điều tiêu chuẩn điểm kết thúc điều trị? Điều qui định đáp ứng? Cái phương pháp tối ưu cho điều trị đầu tiên? Những điều dự đoán cho đáp ứng? Những giới hạn đề kháng nên áp dụng đề kháng kiểm soát nào? Việc điều trị nên theo dõi nào? Thời điểm việc điều trị dừng? Những nhóm bệnh đặc biệt nên điều trị nào? Những vấn đề chưa giải gì? Bảng Việc xếp chứng cớ khuyến cáo (được cập nhật từ hệ thống GRADE)   Những thích Ký hiệu Mức độ chứng cớ   Bằng chứng Nghiên cứu sau khơng có khả để thay đổi tin cậy chúng chất lượng cao tơi dự đốn hiệu A Bằng cớ chất lượng trung bình Nghiên cứu sau ảnh hưởng quan trọng đến tin tưởng chúng B tơi tiên đốn hiệu thay đổi dự đoán   www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html ấ ể 4/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN Chất lượng cớ thấy hay thấp Nghiên cứu sau ảnh hưởng đến tin tưởng chúng tối tiên đốn hiệu thay đổi tiên đốn Khơng có tiên đoán hiệu chắn C Mức độ khuyến cáo   Khuyến cáo Những yếu tố tác động đến độ mạnh khuyến cáo bao gồm chất lượng đảm bảo mạnh cớ, coi đem lại hiệu quan trọng cho bệnh nhân, có giá trị   Khuyến cáo yếu Sự khác ưu tiên giá trị, hay không chắn      nhiều hơn: khuyến cáo yếu xảy nhiều xác định Khuyến cáo tạo nên chắn; tốn nhiều hay sử dụng mang tính an ủi Những hướng dẫn 4.1 Đánh giá trước điều trị bệnh gan Như bước đầu tiên, mối liên quan nhân nhiễm HBV bệnh gan phải thiết lập đánh giá độ nặng bệnh gan cần thực Không phải tất bệnh nhân với CHB có gia tăng liên tục aminotransferase Những bệnh nhân giai đoạn dung nạp miễn dịch (immune tolerant phase) có giá trị ALT bình thường tỉ lệ bệnh nhân với CHB mà HBeAg âm tính có thể  có giá trị ALT bình thường đợt Vì vậy  việc theo dõi thời gian dài cách liên tục thích hợp quan trọng Đánh giá mức độ nặng bệnh gan nên bao gồm: marker hóa sinh, bao gồm aspartate aminotransferase (AST) ALT, gammaglutamyl transpeptidase (GGT), alkaline phosphatase, thời gian prothrombin albumin huyết thanh; công thức máu; siêu âm gan (A 1) thông thường mức ALT cao AST người Tuy nhiên, bệnh tiến triển đến xơ gan, tỉ lệ bị đảo lộn Một giảm dần nồng độ albumin huyế kéo dài thời giam prothrombin, thường đồng thời với sụt giảm số lượng tiểu cầu, xem đặc trưng sau xơ gan phát triển Sự phát HBV DNA việc đo mức độ HBV DNA quan trọng cho việc chẩn đoán, việc định điều trị việc theo dõi sau bệnh nhân (A 1) Việc theo dõi mà sử dụng xét nghiệm số lượng PCR xác, đặc hiệu, nhạy cảm xét nghiệm giá trị giới hạn chức chúng rộng (A 1) Tổ chức y tế giới (WHO) xác định tiêu chuẩn hóa quốc tế cho giới hạn nồng độ HBV DNA Giá trị HBV DNA huyết biểu diễn IU/ ml để dễ dàng so sánh; xét nghiệm dùng bệnh nhân để đánh giá hiệu chống virus (A1) www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 5/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN Những nguyên nhân khác bệnh gan mạn tính nên xem xét cách có hệ thống bao gồm đồng nhiễm với HDV, HCV và/ hay HIV Những bệnh tật kèm bệnh gan rượu, bệnh tự miễn, bệnh gan chuyển hóa với biểu thối hóa mỡ hay viêm gan nhiễm mỡ nên đánh giá (A1) Một sinh thiết gan đề nghị cho việc xác định mức độ viêm hoạt tử xơ hóa bệnh nhân tăng ALT hay HBV DNA > 2000 IU/ ml ( hai) hình thái học gan giúp ích chco việc định việc bắt đầu điều trị (A1) Sinh thiết hữu ích cho việc đánh giá nguyên nhân khác bệnh gan chứng nhiễm mỡ hay viêm gan nhiễm mỡ Mặc dù sinh thiết gan thủ thuật xâm lấn, mà nguy biến chứng trầm trọng thấp (1/4,000- 10,000) Điều quan trọng kích thước mẫu sinh thiết kim phải đủ lớn để phân tích xác mức độ tổn thương gan việc xơ hóa (A1) Sinh thiết gan thường khơng yêu cầu bệnh nhân với chứng lâm sàng xơ gan hay bệnh nhân định điều trị bất chấp giai đoạn hoạt động hay giai đoạn xơ hóa (A1) Đang có phát triển thú vị việc sử dụng phương pháp không xâm lấn, bao gồm marker huyết đo độ đàn hồi gan (transient elastography) để đánh giá xơ hóa gan nhằm hỗ trợ hay tránh việc sinh thiết gan 4.2 Khung điều trị Khung điều trị viêm gan B nhằm để cải thiện sống sống chung bệnh với việc ngăn ngừa tiến triển bệnh dẫn đến xơ gan, xơ gan bù, giai đoạn cuối bệnh gan, HCC chết Khung điều trị đạt việc chép HBV bị ức chế theo cách liên tục, việc giảm đồng thời hoạt động mô học việc viêm gan mạn tính làm giảm nguy xơ gan giảm nguy HCC bệnh nhân chưa xơ gan có thể, với mức độ bệnh nhân xơ gan (B1) Tuy nhiên, việc nhiễm HBV hoàn toàn bị loại trừ tiếp tục tồn cccDNA nhân tế bào gan bị nhiễm 4.3  Điểm kết thúc điều trị Điều trị phải giảm HBV DNA xuống mức thấp có thể, mức thấp lý tưởng mức phát xét nghiệm real- time PCR (10- 15IU/ ml), để đảm bảo mức ức chế virus mà đem lại thuyên giảm giá trị sinh hóa, cải thiện mơ học ngăn ngừa biến chứng việc điều trị interferon alpha hay chất tương tự nucleoside/ nucleotide (NUC)- đưa đến việc giảm HBV DNA đến giới hạn thấp mà có liên quan đến việc thuyên giảm bệnh Việc giảm HBV DNA trì giới hạn khơng phát cần thiết để giảm nguy việc đề kháng với NUC Nó làm gia tăng hội đảo ngược huyết HBe bệnh nhân có HBeAg dương tính gia tăng khả HBsAg thời giam trung bình hay dài người có HBeAg dương tính âm tính Nếu www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 6/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN real- time PCR là  khơng có khả năng, HBV DNA nên đo xét nghiệm nhạy Ở bệnh nhân HBsAg dương tính HBeAg âm tính, thời điểm lý tưởng kết thúc điều trị việc HBsAg trì với hay khơng  có đảo ngược huyết anti- HBs Điều liên quan đến thuyên giảm hoàn toàn xác định hoạt động viêm gan virus B mạn kết lâu dài chứng minh (A1) Ở bệnh nhân HBeAg dương tính, việc đảo ngược huyết HBe lâu dài  kết thúc thỏa đáng điều chứng minh có liên quan đến dự hậu cải thiện (A1) Ở bệnh nhân HBeAg dương tính mà khơng đạt đảo ngược huyết thanh, bệnh nhân HBeAg âm tính, việc giá trị HBV DNA ngưỡng phát trì điều trị với NUC hay giá trị HBV DNA mức phát kéo dài liên tục sau điều trị interferon điểm kết thúc đáng ao ước (A1) 4.4 Những tiêu chuẩn việc đáp ứng Có hai nhóm thuốc khác dùng để điều trị CHB: interferon alpha chất thay mucleoside/ mucleotide đề cập cách chọn lọc NUC tài liệu Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị chống virus thay đổi theo loại điều trị (1)Đối với điều trị interferon alpha: Không đáp ứng từ đầu xác định log10 IU/ ml giảm giá trị HBV DNA thời điểm so với tháng sau điều trị Đáp ứng virus học xác định nồng độ HBV DNA thấp 2000 IU/ ml thời điểm 24 tuần điều trị   Đáp ứng huyết xác định đảo ngược huyết HBe bệnh nhân có CHB HBeAg dương tính (2)Đối với điều trị NUC: Không đáp ứng từ đầu xác định giảm log10 IU/ ml giá trị HBV DNA thời điểm so với tháng sau điều trị Đáp ứng virus học xác định HBV DNA không bị phát xét nghiệm real- time PCR khoảng thời gian 48 tuần điều trị Đáp ứng virus học phần xác định việc giảm HBV DNA nhiều log10 IU/ ml HBV DNA phát xét nghiệm real- time PCR Một đáp ứng virus học phần nên định để thay đổi điều trị tuần 24 đợt điều trị với thuốc hiệu vừa phải hay thuốc mà vấn đề đáng ngại đề kháng liên quan đến gen thấp (lamivudine telbivudine) tuần 48 điều trị cho thuốc hiệu lực cao, www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 7/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN thuốc mà vấn đề đáng ngại đề kháng liên quan đến gen cao hay thuốc với biểu muộn đề kháng (emtecavir, adefovir tenofovir) Sự bùng phát virus xác định có gia tăng giá trị HBV DNA log10 IU/ ml so với giá trị thấp HBV DNA q trình điều trị; thường trước nấc bùng phát sinh hóa, mà đặc trưng gia tăng giá trị ALT Những nguyên nhân bùng phát virus điều trị NUC tôn trọng việc điều trị lựa chọn thuốc- khác đề kháng HBV (vấn đề đề kháng thuốc) (A1) Việc đề kháng HBV NUC chọn lọc biến đối HBV thay amino acid mà đưa đến giảm nhạy cảm việc sử dụng NUC Việc đề kháng gây nên thất bại điều trị từ đầu hay bùng phát virus trình điều trị (A1)   4.5 Những kết điều trị Hiện nay, bảy thuốc có khả điều trị viêm gan B mạn: chúng bao gồm interferon alpha thông thường, interferon alpha pegylated NUC Những NUC dùng cho điều trị HBV thuộc nhóm: L- nucleoside (lamivudine, telbivudine, entricitabine), chất tương tự deoxyguanosine (entecavir) acyclic mucleoside phosphonate (adefovir tenofovir) Lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine tenofovir công nhận Châu Âu cho việc điều trị HBV, phối hợp tenofovir emtricitabine viên thuốc chấp nhận cho điều trị nhiễm HBV Hiệu lực thuốc đánh giá thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm sốt năm (hai năm telbivudine) Những kết thời gian dài (trên năm) có lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine tenofovir nhóm nhỏ bệnh nhân Hình trình bày tỉ lệ đáp ứng thuốc từ nghiên cứu khác Những nghiên cứu dung xét nghiệm HBV DNA khác người ta không so sánh tương đương (head- to- head comparisions) cho tất thuốc  Ở bệnh nhân HBeAg dương tính, tỉ lệ đáp ứng virus học thời điểm năm (được xác định nhiều thay đổi nghiên cứu khác khác hướng dẫn tại) 24%, 36- 39%, 21%, 67%, 60% 74% với riêng biệt thuốc interferon alpha 2a/2b pegylated, lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine tenofovir (hình 1) Những tỉ lệ đảo ngược huyết HBe khoảng 30% với interferon alpha thường pegylated xấp xỉ 20% NUC Những tỉ lệ đảo ngược huyết HBe tăng với việc điều trị NUC tiếp tục, chúng có tác dụng khơng mong muốn đề kháng xảy (B1) Tỉ lệ HBsAg sau năm 3- 4% với www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 8/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN interferon alpha pegylated, 0% với lamivudine, adefovir, entecavir teblivudine, 3% với tenofovir   Ở bệnh nhân HBeAg âm tính, tỉ lệ đáp ứng virus học năm thứ (được xác định thay đổi nghiên cứu khác có khác hướng dẫn nay) 63%, 72%, 51%, 90%, 88% 91% với thuốc riêng biệt interferon alpha- 2a pegylated, lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine tenofovir (hình 2) Tỉ lệ âm tính HBsAg sau năm 3% với interferon alpha pegylated 0% với lamivudine, adefovir, entecavir, teblivudine hay tenofovir 4.6 Những định điều trị Nói chung, định điều trị giống CHB HBeAg dương tính âm tính Điều dựa vào chủ yếu phối hợp ba yếu tố: Mức HBV DNA huyết Mức aminotransferase huyết Mức độ (grade) giai đoạn (stage) mô học Các bệnh nhân nên cân nhắc điều trị mức HBV DNA 2000 IU/ml (tức xấp xỉ 10,000 copies/ ml) và/ hay mức ALT huyết giới hạn cao khoảng bình thường (ULN: upper limit of mormal) phòng xét nghiệm, sinh thiết gan (hay marker không xâm lấn mà công nhận bệnh nhân nhiễm HBV) cho thấy hoạt động viêm hoạt tử và/ hay xơ hóa mức độ trung bình hay nặng cách sử dụng hệ thống tính điểm chuẩn hóa (ví dụ mức độ A2 hay giai đoạn F2 thang điểm METAVIR) (A1) Những định điều trị phải đưa vào việc tính tốn tuổi, tình trạng sức khỏe, khả yếu tố chống virus quốc gia riêng biệt Những nhóm bệnh nhân đặc biệt sau nên cân nhắc: Những bệnh nhân có dung nạp miễn dịch: hầu hết bệnh nhân 30 tuổi với mức ALT bình thường liên tục mức HBV NDA cao (thường 107 IU/ ml), mà khơng có nghi ngờ bệnh gan khơng có tiền sử gia đình bị HCC hay xơ gan khơng u cầu sinh thiết gan hay điều trị Cịn lại bắt buộc (B1) Những bệnh nhân với CHB nhẹ: bệnh nhân với ALT tăng nhẹ (ít lần so với ULN) tổn thương mơ học nhẹ (ít A2F2 với thang điểm METAVIR) khơng u cầu điều trị Cịn lại bắt buộc (B1) Những bệnh nhân với xơ gan cịn bù HBV DNA dương tính điều trị mức ALT bình thường và/ hay mức HBV DNA 2000 IU/ml (tức xấp xỉ 10,000 copies/ ml) (B1) Những bệnh nhân xơ gan bù yêu cầu điều trị chống virus khẩn Ức chế virus hồn tồn, nhanh chóng ngăn ngừa hậu việc đề kháng là  cần thiết cách đặc biệt nhóm Việc cải thiện lâm sàng có ý nghĩa liên quan đến việc kiểm soát chép virus, bệnh nhân với www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 9/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN bệnh gan tiến triển  có thể khơng ln ln tốt việc điều trị giai đoạn trễ nên cân nhắc ghép gan (A1) Hình Tỉ lệ đảo ngược huyết thanh, HBV DNA ngưỡng phát giá trị ALT bình thường sau năm điều trị với interferon alpha- 2a pegylated (PEG-IFN), lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) tenofovir (TDF) bệnh nhân HBeAg dương tính với CHB nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên Những nghiên cứu sử dụng xét nghiệm HBV DNA khác chúng so sánh tương đương cho tất thuốc Hình Tỉ lệ HBV DNA dưỡng ngưỡng phát ALT bình thường thời điểm năm điều trị với interferon alpha- 2a pegylated (PEG-IFN), lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) tenofovir (TDF) bệnh nhân HBeAg âm tính với CHB nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên Những nghiên cứu sử dụng xét nghiệm HBV DNA khác chúng so sánh tương đương cho tất thuốc 4.7 Dự đoán đáp ứng Điểm khái quát ước đoán điều trị đáp ứng phổ biến xác định Những tiên lượng việc đáp ứng điều trị chống virus thật thời điểm khác thay đổi chất khác Đối với việc điều trị interferon alpha: Những yếu tố trước điều trị ước đoán cho việc đảo ngược huyết HBe số lượng virus thấp (HBV DNA 107 IU/ ml), giá trị ALT huyết cao (trên www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 10/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN lần ULN), sinh thiết gan điểm hoạt động cao (ít A2) - (B2) Trong trình điều trị, việc HBV DNA giảm 20,000 IU/ ml thời điểm tuần 12 liên quan đến hội 50% chuyển đổi huyết HBe bệnh nhân HBeAg dương tính với hội 50% đáp ứng bền vững bệnh nhân HBeAg âm tính Trong q trình điều trị, HBeAg giảm tuần 24 dự đoán chuyển đổi huyết HBe (B2) Những nghiên cứu tới cần thiết để xác định vai trò số lượng HBsAg việc ước đoán đáp ứng virus học kéo dài việc HBsAg HBV genotype A B cho thấy có liên quan với đáp ứng tốt interferon alpha so với genotype C D Tuy nhiên, HBV genotype có giá trị ước đốn riêng biệt cách ỏi genotype khơng nên dung đơn độc cho việc lựa chọn điều trị (B2) Đối với điều trị NUC: Những yếu tố trước điều trị tiên đoán chuyển đổi huyết HBe số lượng virus thấp (HBV DNA 107 IU/ ml), giá trị ALT huyết cao (trên lần ULN), sinh thiết gan điểm hoạt động cao (ít A2) (B2) Trong suốt trình điều trị với lamivudine, adefovir hay telbivudine, đáp ứng virus học tuần 24 hay 48 (HBV DNA không phát thấy xét nghiệm PCR real- time  ) liên quan tới mức độ đề kháng thấp hơn, ví dụ khả đáp ứng virus học kéo dài, chuyển đổi huyết bệnh nhân HBeAg dương tính (B1) HBV genotype khơng ảnh hưởng đến đáp ứng NUC 4.8 Kế hoạch điều trị: Thế điều trị Những thuận lợi mặt lý thuyết chủ yếu interferon alpha (thường hay pegylated) khơng có đề kháng khả ngăn chặn miễn dịch trung gian việc nhiễm HBV với hội đạt đáp ứng miễn dịch kéo dài không điều trị khả HBsAg bệnh nhân có trì HBV DNA ngưỡng phát Những tác dụng ý muốn thường xuyên việc tiêm da bất lợi việc điều trị interferon alpha Interferon alpha chống định bệnh nhân bị xơ gan bù liên quan đến HBV hay bệnh tự miễn người trầm cảm hay rối loạn tâm thần nặng khơng kiểm sốt (A1) Entecavir tenofovir ức chế HBV hiệu chúng có rào cản cao đề kháng Vì chúng dùng cách tự tin đơn trị liệu đầu tay (A1) Vai trò trình đơn trị liệu với entecavir hay tenofovir thay đổi tỉ lệ đề kháng xuất cách rõ ràng cao với việc điều trị lâu dài Adefovir đắt tenofovir, hiệu hơn, gây tỉ lệ đề kháng cao (A1) Telbivudine có khả ức chế HBV hang rào cản di truyền đề kháng thấp, nên tỉ lệ đề kháng cáo ghi nhận bệnh nhân với mức chép ban đầu cao bệnh nhân HBV DNA phát sau 24 tuần điều trị (A1) Lamivudine thuốc không đắt, đưa đến tỉ lệ cao việc đề kháng với đơn trị liệu (A1) www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 11/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN Nhiều quan điểm điều trị dành cho bệnh nhân riêng biệt khiến cho chọn lựa chừng mực điều trị hay thứ hai thật khó khăn Hai kế hoạch điều trị khác phù hợp cho bệnh nhân CHB HBeAg dương tính âm tính: điều trị có giới hạn với interferon alpha pegylated hay NUC điều trị thời gian dài NUC Điều trị có giới hạn interferon alpha pegylated hay NUC Vấn đề mong muốn đạt đáp ứng virus học kéo dài ngưng điều trị (A1) Việc điều trị thời gian có giới hạn với interferon alpha pegylated: đợt 48 tuần với interferon alpha pegylated đề nghị chủ chốt bệnh nhân HBeAg dương tính với hội tốt cho việc chuyển đổi huyết HBe Điều sử dụng bệnh nhân HBeAg âm tính, người có hội tốt đáp ứng kéo dài sau ngưng điều trị Trong hai nhóm, bệnh nhân với ALT mức cao (> lần ULN) HBV DNA x 106 IU/ ml (xấp xỉ 107 copies/ ml) hay 6,3 log10IU/ ml thời điểm ban đầu Thông tin đầy đủ thuận lợi, bất lợi bất tiện interferon alpha pegylated so với NUC (Bảng 2) nên cung cấp để bệnh nhân tham gia vào việc định (B2) Sự phối hợp interferon alpha pegylated với lamivudine cho thấy đáp ứng cao điều trị không cho thấy tỉ lệ cao đáp ứng kéo dài Có thơng tin giới hạn hiệu an toàn việc phối hợp interferon alpha với NUC khác kiểu phối hợp không đề nghị Một thời gian điều trị có giới hạn với NUC thực với bệnh nhân HBeAg dương tính, người mong muống đảo ngược huyết trình điều trị Tuy nhiên, khoảng thời gian khơng đốn trước điều trị phụ thuộc vào thời điểm đảo ngược huyết xảy Việc đảo ngược huyết thường xảy bệnh nhân với ALT ban đầu cao (> lần ULN) HBV DNA x 106 IU/ ml (xấp xỉ 107 copies/ ml) hay 6.3log10IU/ ml lúc ban đầu.(A1) Một đợt thử điều trị có hạn định nên sử dụng thuốc có hiệu lực với khả chống đề kháng cao (entecavir hay tenofovir) để giảm nhanh chóng số lượng virus máu đến mức khơng phát để tránh bùng phát lại đề kháng HBV.(A1) Telbivudine sử dụng bệnh nhân với tiên lượng đáp ứng tốt (HBV DNA < x106 IU/ ml, tương đương xấp xỉ 107 copies/ ml, hay 6.3log10 IU/ ml lúc ban đầu) với việc kiểm tra ức chế HBV DNA ngưỡng phát xét nghiệm PCR real-time tuần 24 Ngay đảo ngược huyết HBe xảy dung NUC, việc điều trị nên kéo dài thêm đến 12 tháng, đáp ứng kéo dài (tồn kháng thể chống HBe ngưng điều trị) mong mỏi 80% bệnh nhân (B1) Điều trị thời gian dài với NUC Kế hoạch cần cho bệnh nhân mà đạt đáp ứng virus học kéo dài không điều trị yêu cầu kéo dài điều trị, ví dụ: bệnh nhân HBeAg dương tính mà www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 12/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN không xảy đảo ngược huyết HBe bệnh nhân HBeAg âm tính   Kế hoạch đề nghị bệnh nhân xơ gan bất chấp tình trạng HBeAg hay việc đảo ngược huyết điều trị (A1) Những thuốc hiệu với khả đề kháng tối ưu tenofovir hay entecavir nên dùng đơn trị liệu (A1) Điều tốt trì ức chế HBV DNA để không phát HBV DNA xét nghiệm PCR real-time, dùng thuốc (B1) Những hiệu kéo dài, an toàn dung nạp entecavir tenofovir (như sau đến 10 năm) chưa biết Chưa có thơng tin thuận lợi việc điều trị phối hợp  với NUC bệnh nhân chưa kháng thuốc nhận entecavir tenofovir.(C1) Những thử nghiệm điều trị tiến hành Một vài chuyên gia đề nghị phương pháp điều trị phối hợp  để phòng ngừa khả đề kháng bệnh nhân với khả cao xảy đề kháng (mức HBV DNA ban đầu cao) hay người mà việc xảy đề kháng virus đe dọa sống điều kiện bệnh nhân (xơ gan) Tuy nhiên, an toàn lâu dài việc phối hợp NUC, riêng phối hợp entecavir tenofovir chưa biết phương pháp đắt tiền (B2) Tenofovir cộng với lamivudine, hay tenofovir cộng với emtricitabine viên thuốc, cân nhắc phối hợp điều trị bệnh nhân (C1) 4.8 Thất bại điều trị Điều quan trọng để phân biệt không đáp ứng nguyên phát (ít log10 giảm HBV DNA tuần 12), đáp ứng virus học phần (HBV DNA bị phát xét nghiệm PCR real-time trình tiếp tục điều trị) với đợt bùng phát (breakthrough) virus đề kháng thuốc chống virus Không đáp ứng nguyên phát dường phổ biến adefovir (xấp xỉ 10- 20% so với NUC khác liều gần tối đa Một thay đổi nhanh chóng đến tenofovir hay entecavir đề nghị (B1) Việc khơng đáp ứng ngun phát gặp lamivudine,, telbivudine, entecavir hay tenofovir Ở bệnh nhân có khơng đáp ứng ngun phát, điều quan trọng phải kiểm tra tuân thủ điều trị Ở bệnh nhân tuân thủ điều trị mà  không đáp ứng, việc xác định đột biến đề kháng HBV hình thành kế hoạch điều trị mà hợp lý, dựa vào thay đổi sớm thuốc hiệu mà thuốc chống lại hoạt động biến đổi HBV đề kháng (B1) Đáp ứng virus phần Đáp ứng virus phần gặp với tất NUC Điều quan trọng kiểm soát tuân thủ điều trị Ở bệnh nhân dùng lamivudine, adefovir hay telbivudine với đáp ứng phần tuần 24, có hai kế hoạch dùng: thay đổi thuốc có hiệu lực (entecavir hay telbivudine) hay dùng thêm thuốc có hiệu lực mà khơng có đề kháng chéo (cộng thêm tenofovir lamivudine hay telbivudine, hay cộng thêm entecavir adefovir) (A1) Ở bệnh nhân nhận entecavir hay tenofovir với đáp ứng virus phần tuần 48, vài chuyên gia đề nghị www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 13/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN nên phối hợp thêm thuốc khác để ngăn ngừa đề kháng thời gian dài (C1) Tuy nhiên, an toàn lâu dài tenofovir entecavir việc phối hợp chưa biết Hình Tỉ lệ cộng dồn đề kháng HBV lamivudine (LAM), entecavir (ETV), telbivudine (LdT), tenofovir (TDF) nghiên cứu chủ chốt bệnh nhân điều trị, dùng NUC Về phương pháp tính tốn, xem phần tham khảo Những nghiên cứu bao gồm nhóm dân số khác nhau, dùng tiêu chuẩn lại trừ khác kết sau khác Đợt bùng phát virus Việc bùng phát virus bệnh nhân tuân thủ điều trị liên quan đến việc đề kháng virus Tỉ lệ đề kháng thời điểm năm thuốc uống quan sát NUC khác hình Việc đề kháng liên hệ với điều trị trước với NUC (như lamuvidine, adefovir, telbivudine, emtriciabine) hay, bệnh nhân điều trị,  với giá trị HBV DNA lúc ban đầu cao, việc giảm chậm HBV DNA đáp ứng virus phần trình điều trị Việc đề kháng nên xác định sớm trước đợt bùng phát lâm sàng (ALT tăng) tức kiểm soát HBV DNA, chí xác định mẫu đột biến đề kháng có nên dùng thể kế hoạch điều trị cụ thể Thật vậy, nghiên cứu virus học lâm sàng chứng minh lợi ích việc thích ứng điều trị, số lượng virus tăng (A1) Trong trường hợp đề kháng, điều trị giải cứu thích hợp nên bắt đầu với việc thực chống virus hiệu nguy thấp gây nên chuỗi đề kháng đa thuốc Vì thế, dùng thêm thuốc thức hai khơng có đề kháng chéo kế hoạch hiệu Bảng trình bày thơng tin đề kháng chéo thay đổi HBV đề kháng thường gặp Sự an toàn vài phối hợp thời gian dài chưa biết Bảng Thông tin đề kháng chéo biến đổi HBV đề kháng thường gặp Sơ lược thay amino- acid thể cột bên trái mức nhạy cảm www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 14/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN thuốc: S (nhạy cảm), I (trung bình/ nhạy cảm), R (đề kháng) Thay đổi HBV Mức độ nhạy cảm Lamivudine Telbivudine Entecavir Adefovir Tenofovir Type hoang dại M204I L180M + M204V A181T/V N236T L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± M250V L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G S R R I S R R S R R S S R R S I/R I S S R R S S S R R S S S S S S I S S Đề kháng Lamivudine: cộng thêm tenofovir (cộng adefovir tenofovir chưa có khả năng) (B1) Đề kháng Adefovir: đề nghị chuyển sang tenofovir thêm thuốc thứ hai mà khơng có đề kháng chéo Nếu thay N236T diện, cộng thêm lamividine, entecavir hay telbivudine thay tenofovir phối hợp với emtricitabine (trong viên thuốc) (C1) Nếu thay vị trí A181T/V diện, cộng thêm entecavir (sự an tồn phối hợp tenofovir – entecavir chưa biết) hay thay tenofovir phối hợp với emtricitabine (B1) Sự đề kháng Telbivudine: cộng thêm tenofovir (cộng adefovir tenofovir chưa có khả năng) Sự an tồn thời gian dài phối hợp chưa biết (C1) Sự đề kháng Entecavir: cộng thêm tenofovir (sự an toàn phối hợp chưa biết) (C1) Sự đề kháng Tenofovir: đề kháng tenofovir mô tả nhiều Người ta đề nghị genotype kiểu hình thực phịng xét nghiệm chuyên khoa để xác định đề kháng chéo Entecavir, telbivudine, lamivudine hay emtricitabine phối hợp (sự an toàn cho phối hợp chưa biết) (B1) 4.10 Làm để theo dõi điều trị thời điểm dừng 4.10.1 Điều trị có giới hạn với interferon alpha pegylated Ở bệnh nhân điều trị với interferon alpha pegylated, công thức máu giá trị ALT huyết nên kiểm tra hàng tháng Giá trị HBV DNA huyết nên đánh giá vào tuần 12 24 để kiểm tra đáp ứng ban đầu/ nguyên phát Ở bệnh nhân HBeAg dương tính, HBeAg kháng thể anti-HBe nên kiểm tra tuần 24, 48 tuần 24 sau điều trị Việc chuyển đổi huyết HBe với bình thường hóa ALT HBV DNA 2000 IU/ml (xấp www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 15/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN xỉ 10,000 copies/ ml), tương đương 3.3 log10 IU/ml, hiệu mong muốn (A1) HBV DNA huyết không phát PCR real- time suốt trình sau hiệu tối ưu điều liên quan tới hội cao việc HBsAg Những bệnh nhân HBeAg dương tính người mong mỏi việc chuyển đổi huyết HBe với interferon pegylated hay NUC yêu cầu tiếp tục lâu dài khả chuyển đổi huyết HBe hay việc viêm gan B mạn HBeAg âm tính HBsAg nên kiểm tra khoảng thời gian tháng sau chuyển đổi huyết HBe HBV DNA ngưỡng bị phát Xét nghiệm định lượng HBsAg cịn cơng cụ tìm hiểu Trong trường hợp khơng đáp ứng ngun phát, ví thất bại việc đạt 1log10 giảm so với ban đầu tuần 12, việc điều trị interferon nên ngưng thay NUC (B1) Những bệnh nhân HBeAg âm tính nên theo dõi tương tự hiệu an toàn 48 tuần điều trị Một đáp ứng virus với HBV DNA < 2000 IU/ml (xấp xỉ 10,000 copies/ ml), tương đương 3.3 log10IU/ ml, nói chung liên quan đến việc thun giảm bệnh gan HBV DNA không bị phát PCR real- time với đáp ứng kéo dài sau ngưng điều trị điều mong muốn lý tưởng với khả cao việc HBsAg thời gian dài HBsAg nên kiểm tra khoảng thời gian tháng HBV DNA không bị phát (B1) Tất bệnh nhân điều trị interferon alpha pegylated nên theo dõi tác dụng phụ biết interferon 4.10.2 Việc dương tính điều trị có giới hạn với NUC bệnh nhân HBeAg Mục tiêu việc điều trị có giới hạn với NUC việc đảo ngược huyết HBe HBV DNA nên kiểm tra 12 tuần Việc ức chế HBV DNA đến giới hạn không phát PCR real- time việc đảo ngược huyết theo sau liên quan đến đáp ứng mơ học sinh hóa Những nghiên cứu cho thấy việc điều trị NUC ngưng 24 đến 48 tuần sau đảo ngược huyết HBe (B1) HBsAg nên kiểm tra khoảng tháng sau đảo ngược huyết HBe Tuy nhiên, HBsAg ghi nhận sau điều trị NUC 4.10.3 Điều trị thời gian dài với NUC Giá trị HBV DNA nên theo dõi tuần 12 đến lúc đáp ứng virus xác định sau 12 đến 24 tuần Việc giảm HBV DNA đến mức không phát PCR real- time (tức 10- 15 IU/ml) đạt cách lý tưởng để tránh đề kháng Vì việc kiểm tra HBV DNA chủ yếu để phát thất bại điều trị (A1) Ở bệnh nhân HBeAg dương tính, HBeAg kháng thể anti-HBe nên kiểm tra vào khoảng đến 12 tháng HBeAg âm tính Các NUC đào thải thận, việc điều chỉnh liều thích hợp đề nghị cho bệnh nhân mà độ thải creatinine giảm (A1) Nồng độ thuốc so sánh bệnh nhân với mức độ khác tổn thương gan điều www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 16/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN chưa nghiên cứu đầy đủ Việc gia tăng viêm gan B xảy yêu cầu theo dõi chặt chẽ (hàng tháng tháng đầu tiên) bệnh nhân xơ gan Sự bùng phát biến chứng bệnh nhân yêu cầu việc điều trị khẩn trương (B1) Việc tổn thương thận báo cáo bệnh nhân với việc nhiễm HIV nhận thuốc chống HBV, hay bệnh nhân nhận thuốc độc thận điều trị với tenofovir hay adefovir 10 mg/ ngày theo dõi cách thích hợp độ độc thận chỉnh liều cần thiết Việc giảm tỉ trọng khoáng xương báo cáo bệnh nhân HIV dương tính điều trị với tenofovir (B2) Nghiên cứu với thời gian dài cần thiết Việc theo dõi lâu dài chất sinh ung thư entecavir tiếp tục Bệnh báo cáo bệnh nhân CHB điều trị với telbivudine Bệnh thần kinh ngoại biên báo cáo bệnh nhân điều trị với interferon pegylaated telbivudine; việc phối hợp nên tránh (B1) 4.11 Điều trị với bệnh nhân mắc bệnh gan nặng 4.11.1 Điều trị với bệnh nhân xơ gan Điều trị bệnh nhân xơ gan khơng nên dựa vào mức ALT, xét nghiệm bình thường bệnh tiến triển Interferon alpha gia tăng nguy nhiễm trùng bù bệnh nhân bị xơ gan tiến triển Tuy nhiên, interferon dùng để điều trị cho xơ gan bù tốt (A1) Việc dùng NUC hiệu lực với nguy thấp có đề kháng, ví dụ tenofovir hay entecavir, phù hợp đặc biệt nhóm bệnh nhân (B1) Việc theo dõi sát giá trị HBV DNA quan trọng việc đề kháng phải ngăn ngừa bằng  cách bổ sung thuốc thứ hai mà khơng có đề kháng chéo HBV DNA bị phát tuần 48 điều trị Nếu lamivudine phải dùng (bởi sách địa phương) nên dùng phối hợp với adefovir hay tốt tenofovir (B1) Sự bù gan xảy với gia tăng bệnh mà phải phân biệt với không tuân thủ điều trị đề kháng Vì vậy, bệnh nhân xơ gan yêu cầu điều trị lâu dài phải theo dõi cẩn thận đề kháng bùng phát Những nghiên cứu lâm sàng việc ức chế cách thích hợp lâu dài HBV DNA làm ổn định bệnh nhân làm chậm lại hay chí loại bỏ cần thiết ghép (B1) Sự thối lui phần xơ hóa báo cáo 4.11.2 Điều trị bệnh nhân xơ gan bù Những bệnh nhân xơ gan bù nên điều trị đơn vị gan chuyên khoa, ứng dụng điều trị chống virus phức tạp, bệnh nhân ứng cử viên cho việc ghép gan Bệnh gan giai đoạn cuối nên điều trị vấn đề khẩn cấp Điều trị định chí HBV DNA giới hạn thấp để phòng ngừa phản ứng tái hoạt động thường xuyên Các NUC có hiệu lực với khả đề kháng (entecavir hay tenofovir) nên dùng Tuy nhiên, có thơng tin an tồn chất tình trạng xơ gan bù (B1) Những bệnh nhân cho thấy cải thiện lâm sàng chậm 3- tháng Tuy nhiên, vài bệnh nhân www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 17/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN với bệnh gan tiến triển với Child- Pugh hay điểm MELD cao tiến tới việc khơng thối lui, khơng có lợi, u cầu ghép Trong tình này, việc điều trị với NUC làm gỉm nguy tái phát thường HBV mảnh ghép 4.13 Ngăn ngừa viêm gan B tái nhiễm sau ghép gan Việc tái nhiễm HBV gan ghép trước vấn đề quan trọng Việc điều trị trước ghép với NUC hiệu với khả ngăn cản cao đề kháng đề nghị với tất bệnh nhân HBsAg dương tính phải ghép gan HCC hay bệnh gan giai đoạn cuối liên quan đến HBV, để đạt mức thấp trước ghép (A1) Đến nay, lamivudine và/ hay adefovir dùng su ghép việc phối hợp với globulin miễn dịch viêm gan B (HBIg) Cơng thức giảm nguy nhiễm mảnh ghép 10% Adefovir bổ sung đề kháng lamivudine Những đợt ngắn liều thấp HBIg phương thức khác việc phòng ngừa, bao gồm adefovir phối hợp với lamivudine entecavir, nghiên cứu Thông tin hiệu an toàn với NUC hiệu lực hơn, với tỉ lệ thấp đề kháng, ví dụ entecavir tenofovir, chưa công bố chất nên cân nhắc, ức chế nhiều tỉ lệ đề kháng thấp thuận lợi (B1) Điều trị chống virus cho việc phòng ngừa viêm gan B tái diễn yêu cầu việc tiếp tục điều trị  thời gian dài (B1) 4.13 Điều trị nhóm bệnh nhân đặc biệt   4.13.1 Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV Những bệnh nhân HIV dương tính với CHB có nguy cao xơ gan Việc điều trị HIV dẫn đến đợt bùng phát viêm gan B sự  phục hồi  miễn dịch Những định cho việc điều trị tương tự bệnh nhân HIV âm tính, dựa vào mức HBV DNA, giá trị ALT huyết tổn thương mô học Cùng đồng ý với hướng dẫn HIV gần đây, đề nghị hầu hết bệnh nhân đồng nhiễm điều trị lúc cảc HIV HBV Phối hợp Tenofovir emtricatabine (FTC), cộng thêm thuốc thứ ba hoạt động chống lại HIV, định (A1) Trong số lượng nhỏ bệnh nhân, HBV điều trị trước HIV; adefovir telbivudine, không chứng minh việc thành cơng việc chống HIV, nên thích hợp Lamivudine, entecavir tenofovir có hoạt động chống HIV HBV chống định chất dùng đơn độc viêm gan B bệnh nhân đồng nhiễm (A1) Tuy nhiên, thuốc với khả đề kháng thấp mà không đạt tiêu chuẩn điều trị HBV DNA không phát hiện, việc điều trị nhiễm HIV nên bàn tính 4.13.2 Những bệnh nhân đồng nhiễm HDV www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 18/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN Sự đồng nhiễm hoạt tính với HDV xác định diện HDV RNA phát hiện- mẫu mô hóa học miễn dịch kháng nguyên HDV, hay kháng thể  HDV IgM Interferon alpha (thông thường hay pegylated) thuốc hiệu chép HDV Hiệu việc điều trị interferon alpha nên đánh giá tuần 24 cách đo giá trị HDV RNA Hơn năm điều trị cần thiết, hiệu khơng chứng minh (B2) Một tỉ lệ bệnh nhân HDV RNA âm tính hay chí HBsAg âm tính với việc đồng thời cải thiện mô học Việc đơn điều trị NUC không thấy tác động lên chép HDV bệnh liên quan 4.13.3 Những bệnh nhân đồng nhiễm HCV Mức HBV DNA thường thấp hay khơng phát HCV chịu trách nhiệm cho hoạt động viêm gan mạn hầu hết bệnh nhân, điều thay đổi Vì bệnh nhân nên dùng interferon alpha pegylated phối hợp ribavirin thuốc dành cho HCV (B1) Tỉ lệ đáp ứng virus học kéo dài (SVR) HCV so sánh với bệnh nhân đơn nhiễm HCV Có nguy việc tái hoạt động HBV suốt trình hay sau HCV sau phải điều trị với NUC (B1) 4.13.4 Viêm gan cấp tính nặng Hơn 95- 99% người trưởng thành với việc nhiễm HBV cấp tính hồi phục tự nhiên chuyển đổi huyết sang anti- HBs mà không cần điều trị chống virus Tuy nhiên, vài bệnh nhân với viêm gan trầm trọng hay việc hủy mơ gan bán cấp kéo dài nặng nề tốt điều trị NUC Việc đề nghị kế hoạch tìm thấy số báo cáo nhỏ với lamivudine hiệu khơng chứng minh (B1) Bởi viêm gan mạn, thuốc có hiệu lực với khả đề kháng thấp entecavir hay tenofovir nên sử dụng Q trình điều trị khơng xác định Tuy nhiên, việc tiếp tục điều trị với thuốc chống virus tháng sau chuyển đổi huyết thành anti- HBs hay tháng sau chuyển đổi huyết HBe mà không HBsAg đề nghị (B2) Thỉnh thoảng, phân biệt viêm gan B cấp thật việc tái hoạt động viêm gan B mạn khó khăn, cần yêu cầu sinh thiết gan Tuy nhiên hai trường hợp, việc điều trị NUC điều trị chọn lựa 4.13.5 Trẻ em Viêm gan B mạn gây nên bệnh nhẹ hầu hết trẻ em Chỉ có interferon alpha thường, lamivudine adefovir đánh giá an toàn so sánh hiệu quả  người lớn Có nhiều nghiên cứu tiếp tục NUC khác trẻ em để xác định kế hoạch điều trị tốt cho trẻ em 4.13.6 Những nhân viên chăm sóc sức khỏe www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 19/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN Những nhân viên chăm sóc sức khỏe đặc biệt phẫu thuật viên, có liên quan đến thủ thuật , có HBsAg dương tính với HBV DNA ≥ 2000 IU/ml hay 3.3 log10 IU/ml nên điều trị với thuốc chống virus có hiệu với khả cản tốt đề kháng (ví dụ entecavir hay tenofovir), để giảm mức HBV DNA cách lý tưởng đến không phát < 2000 IU/ml trước tiếp tục lại thủ thuật xảy hở (B1) Sự an toàn, hiệu quả, biến chứng thời gian dài liên quan kinh tế đường lối nước khác khơng biết 4.13.7 Phụ nữ có thai Lamivudien, adefovir entecavir nằm danh mục FDA thuốc nhóm C phụ nữ mang thai, telbivudine, tenofovir xếp nhóm B Những phân loại dựa vào nguy gây quái thai việc đánh giá tiền lâm sàng Có nhóm lớn thơng tin an tồn phụ nữ có thai có HIV dương tính sử dụng tenofovir và/ hay lamivudine hay emtricitabine Những báo cáo gần đề nghị điều trị lamivudine tam cá nguyệt cuối thai kỳ phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính với mức virus máu cao để giảm nguy truyền HBV tử cung trước sanh có khơng bổ sung vắc xin chủ động bị động HBV HBIg  Tenofovir hay tenofovir với emtricitabine hay entecavir cân nhắc Mặc dù nhìn thấy an toàn, dự thảo yêu cầu xác định tương lai (B2) Những phụ nữ nhiễm HBV nên theo dõi sát sau sanh gia tăng viêm gan B mạn xảy 4.13.8 Điều trị dự phịng trước điều trị ức chế miễn dịch hóa chất Ở người mang HBV nhận điều trị hóa chất hay ức chế miễn dịch, nguy tái hoạt động cao, đặc biệt rituximab dùng đơn đột hay phối hợp với steroid Tất ứng cử viên cho điều trị hóa chất điều trị ức chế miễn dịch nên sàng lọc HBsAg kháng thể anti-HBc trước bắt đầu điều trị Vắc xin chống lại HBV bệnh nhân huyết âm tính đề nghị cao HBsAg dương tính ứng cử viên cho việc điều trị hóa chất ức chế miễn dịch nên kiểm tra mức độ HBV DNA dùng thuốc uống NUC  suốt q trình điều trị (khơng cần theo dõi mức HBV DNA) 12 tháng sau ngưng điều trị Hầu hết thử nghiệm với điều trị dự phòng với lamivudine, mà dùng cho bệnh nhân với mức HBV DNA thấp nguy thấp bị đề kháng Tuy nhiên, khuyến cáo bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân với mức HBV DNA cao, bảo vệ với NUC mà khả chống virus cao khả cản đề kháng cao, ví dụ entecavir hay tenofovir (A1) Những bệnh nhân HBsAg âm tính với kháng thể anti- HBc dương tin1h HBV DNA không phát huyết thanh, người nhận điều trị hóa chất và/ hay ức chế miễn dịch nên theo dõi cẩn thận giá trị ALT kiểm tra HBV DNA điều trị với NUC xác định việc tái hoạt động HBV trước gia tăng ALT Việc phòng ngừa NUC khuyến cáo bệnh nhân www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 20/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN nhận ghép tủy xương từ người cho không miễn dịch Những người nhận ghép mà mô ghép gan có anti-HBc dương tính nên nhận phòng ngừa NUC phối hợp với HBIg (A1) Khoảng tối ưu việc phối hợp phịng ngừa chưa biết 4.13.9 Những bệnh nhân ghép thận thẩm phân Hầu hết liệu nhóm thấy hiệu lực lamivudine; liều lamivudine nên ứng dụng tùy theo suy thận (A1) Có báo cáo xấu chức mảnh ghép thận bệnh nhân điều trị với adefovir Entecavir thuốc chọn lựa tối ưu cho bệnh nhân phải trải qua ghép thận Tenofovir nên dùng thận trọng thận (B1) 4.13.10 Bệnh gan Những bệnh nhân HBsAg dương tính với biểu ngồi gan việc chéo HBV hoạt động đáp ứng với điều trị chống virus Lamivudine sử dụng  rộng rãi Entecavir tenofovir mong mỏi có hiệu mạnh nhóm này; định điều trị không khác bệnh nhân khơng có biểu ngồi gan Hồng cầu đậm đặc dùng bổ sung điều trị NUC trường hợp đặc biệt (C2) Những vấn đề chưa giải yêu cầu không đạt Hiểu biết nhiều diễn tiến tự nhiên đặc biệt bệnh nhân dung nạp miễn dịch, với theo dõi tiếp tục thời gian dài cohort: nghiên cứu thực nghiệm để cung cấp nhiều thông tin xác định tiên lượng marker sinh học để xác định tiên lượng định điều trị Sự phát triển thẩm tra phương pháp điều trị mới, đặc biệt điều trị điều chỉnh miễm dịch  để làm gia tăng việc HBeAg HBsAg đảo ngược huyết sau Thẩm tra vai trị marker giám tiếp (huyết sinh lý) để đánh giá trầm trọng bệnh gan cho việc theo dõi bệnh nhân điều trị không điều trị Thẩm tra vai trò genotype HBV để xác định tiên lượng đáp ứng điều trị nguy đề kháng Đánh giá hiệu trình khác (24 tuần đến năm) liều thấp interferon alpha pegylated Đánh giá hiệu quả, an toàn đề kháng thời gian dài chất tương tự mới/ thuốc hệ sau  (entecavir, telbivudine tenofovir) Xác định tốt việc theo dõi : thời điểm đo HBV DNA với hệ NUC với vật cản mang tính di truyền đề kháng cao, vai trò xét nghiệm đề kháng genotype ứng dụng điều trị www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 21/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN Đánh giá vai trò phối hợp điều trị với hai NUC để giảm đề kháng Đánh giá hiệu việc phối hợp interferon alpha pegylated với NUC hiệu (entecavir hay tenofovir) để gia tăng tỉ lệ đảo ngược huyết HBe HBs Phát triển thuốc để kiểm soát đề kháng đa thuốc- đề kháng HBV dòng NUC Đánh giá tác dụng lâu dài điều trị phòng ngừa xơ gan biến chứng HCC Phát triển việc điều trị tối ưu hiệu cho việc đồng nhiễm HDV   Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 22/22 ... 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SIÊU VI B MẠN Những nguyên nhân khác b? ??nh gan mạn tính nên xem xét cách có hệ thống bao gồm đồng nhiễm với HDV, HCV và/ hay HIV Những b? ??nh...14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SIÊU VI B MẠN nhiễm HBV mạn tính CHB với HBeAg âm tính tương xứng với vi? ??c chép thay đổi HBV xảy tự nhiên thay nucleotide... virus, b? ??nh nhân với www.drthuthuy.com/reseach/EASLGan.html 9/22 14:44, 21/10/2022 NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SIÊU VI B MẠN b? ??nh gan tiến triển  có thể khơng ln tốt vi? ??c điều