14:39, 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T… Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN TỰ? Virus HBV có tính biến đổi cao với thuốc có rào cản di truyền thấp để đề kháng, liệu pháp phối hợp quan trọng để ngăn ngừa kháng thuốc phát triển tenofovir có rào cản di Đối với thuốc entecavir hay truyền cao đề kháng, không rõ liệu pháp phối hợp có cần thiết hay khơng từ lúc bắt đầu sau theo dõi kỹ lưỡng đưa vào thuốc thứ hai khơng có đáp ứng virus học xác Nhìn chung có cơng nhận bệnh nhân có nguy đề kháng cao, liệu pháp kết hợp nên xem xét từ bắt đầu liệu pháp     I.GIỚI THIỆU Liệu pháp phối hợp điều trị viêm gan B mạn đơn nhiễm tranh luận sôi từ lamivudine chứng nhận giúp mở rộng công thức điều trị HBV dựa interferon alpha Các nghiên cứu sớm xem xét việc kết hợp pegINF lamivudine khơng có giá trị rõ ràng liệu pháp kết hợp so với đơn liệu pháp Từ đó, thuốc chứng nhận sử dụng lâm sàng (adefovir, telbivudine, clevudine, tenofovir, entecavir, emtricitabine), hữu dụng việc phối hợp tiếp tục xem xét lâm sàng Ví dụ, tiếp nối xuất đề kháng với lamivudine, nghiên cứu Ý ưu việt kết hợp lamivudine với adefovir sử dụng adefovir đơn độc Chương phác thảo vấn đề liên quan liệu pháp kết hợp tổng kết tranh luận thuận nghịch việc sử dụng từ đầu với việc đưa vào thuốc kháng virus Cuộc tranh luận thông tin chứng sinh học đề kháng virus, xem xét kinh tế y tế học từ xử trí bệnh truyền nhiễm khác lao HIV II.MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ Đối với nhiễm viêm gan B mạn, kết điều trị lý tưởng loại bỏ virus HBV, nhiên chuyển đổi huyết học kháng nguyên bề mặt  (liên quan với đào thải virus) Do mục tiêu hữu dụng liệu pháp điều khiển nhân lên virus phịng ngừa (và chữa trị) biến chứng viêm gan B mạn, thu nhỏ tối đa tác dụng phụ liệu pháp tránh xuất đề www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html 1/5 14:39, 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T… kháng liệu pháp virus Sự xuất loài kháng thuốc kèm với đợt viêm gan cấp chu kỳ bù, lâu dài tiến triển viêm bệnh gan mạn dẫn đến ung thư gan Việc sử dụng thuật ngữ “điều trị thất bại” để mô tả xuất chủng kháng thuốc khơng phải khơng có lý Chìa khóa vấn đề chỗ đinh cần điều tị bắt đầu, lợi ích thu tối đa bệnh nhân có nguy bệnh tiến triển (nam giới, gốc Phi, tuổi, tiền sử gia đình, bệnh tiến triển) mà nhiễm trùng pha hoạt động thoát miễn dịch Tuy nhiên, định điều trị đưa ra, chiến lược điều trị nên thiết kế để giảm thiểu hậu kháng virus lâu dài III.CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ Do enzyme HBV polymerase  khơng có khả sửa mã lượng virion tạo hàng ngày lớn nên yếu tố quan trọng việc xuất lan truyền gen kháng thuốc Chân lý “khơng có nhân đơi tương ứng với không đề kháng” củng cố lại chiến lược rằng, điều trị với thuốc hay kết hợp nhiều thuốc, sư giảm nhanh HBV DNA đến mức không xác định mục tiêu cốt lõi Một điều trị đưa ra, việc theo dõi thường xuyên cần thiết để phát sớm thất bại điều trị Sự gia tăng gấp đôi trị giá bình thường ALT điều trị sau chuẩn hóa xem đề kháng mặt hóa sinh học; nhiên, điều sau đợt bùng phát virus, mà virus máu tăng cao nhiều logs, nhiều tuần trước xuất đề kháng hóa sinh rõ ràng Điều trị thất bại tiên phát định nghĩa thất bại việc giảm virus máu 1log IU/mL sau tháng thất bại thứ phát có tái xuất log IU/mL từ mức qua lần đo khác cách tháng Đột biến virus kèm với đề kháng với thuốc nghiên cứu phát lâm sàng Kiến thức gọi đề kháng kiểu gen chìa khóa để chọn lựa chiến lược điều trị thích hợp nhiều biện luận cho trình tự HBV DNA tất trường hợp trước điều trị, giá trị lợi ích giá cách tiếp cận chưa làm rõ Các chiến lược giảm thiểu nguy kháng thuốc bao gồm liệu pháp Interferon (mà chưa bị kháng virus) thuốc kháng virus đường uống tác dụng trực tiếp có khả ức chế hiệu nhân lên virus có rào cản di truyền lớn kháng thuốc Để đạt mục tiêu có nhiều ý kiến đưa việc sử dụng liều phối hợp từ đầu, nhiên, biện pháp thường sử dụng dùng đơn liệu pháp thêm vào loại thuốc thứ sau điều trị có dấu hiệu thất bại Tính logic việc kết hợp thuốc kháng virus phụ thuộc nhiều sinh học phân tử loại thuốc, đột biến virus đưa đến kháng nucleotide đồng phân giúp kháng lại thuốc nhóm đó, khơng giúp kháng đồng phân nucleoside Do đột biến kháng thuốc xảy thuốc nhóm, loại thuốc nhóm khác (bổ sung) nên sử dụng liệu pháp kết hợp sử dụng từ đầu, loại thuốc nên bổ sung theo lý www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html 2/5 14:39, 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T… IV.LIỆU PHÁP PHỐI HỢP THEO TUẦN TỰ HAY NGAY TỪ ĐẦU? Việc đưa vào nhóm thuốc kháng virus trực tiếp hỗ trợ lượng lớn chứng, tính an tồn hiệu so với giải pháp điều trị hành Không ngạc nhiên phần lớn nghiên cứu tài trợ hãng dược để hướng đến vấn đề điều tiết, đó, thử nghiệm cơng bố liệu sau năm gia hạn đến năm Những liệu đưa thông tin cho lựa chọn điều trị khơng trả lời câu hỏi liệu pháp nên bắt đầu với đơn trị liệu hay đa trị liệu Với việc số lượng lớn hãng dược tham gia tỷ lệ kháng thấp với thuốc hành, phải cần tích lũy qua thử nghiệm lớn thời gian dài, nghiên cứu cần thiết để đánh giá liệu pháp kết hợp nên bắt đầu lúc từ đầu hay theo chưa tiến hành Trong thời đại y học chứng, vắng mặt liệu thông qua thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng để hỗ trợ chiến lược điều trị đơi xem chứng cho khơng hiệu nó, nhiên thực khơng phải Có lập luận chặt chẽ phương diện kinh tế virus học cho việc bắt đầu liệu pháp với thuốc thêm thuốc bổ sung điều trị thất bại xuất hiện, hè 2007, lamivudine adefovir loại thuốc uống hành, hai kèm với tỷ lệ kháng cao sau năm (khoảng 80% 29% theo thứ tự) Tuy nhiên, việc thêm thuốc adefovir vào bệnh nhân kháng với lamivudine dẫn đến việc ức chế có hiệu nồng độ kháng virus đến mức không xác định khoảng 72% bệnh nhân sau năm Chiến lược đưa đến tỷ lệ đột biến thấp adefovir (4% sau 42 tháng) cách tiếp cận cho việc đưa thêm vào thuốc sau không chế virus với đơn liệu pháp không thành công giai đoạn sớm Khái niệm dựa thực tế tỷ lệ kháng thuốc cao, điều trị thất bại luôn xảy phần lớn chứng việc thêm vào đồng phân nucleotide thường giúp thoát khỏi đợt bùng phát virus hóa sinh Việc sữ dụng nhiều thuốc theo chuỗi kết hợp giúp giảm nguy xuất tác dụng có hại, có xuất việc xác định thuốc gây dễ Mặc dù khái niệm dẫn đường hút lý thuyết, chưa nghiên cứu qua thử nghiệm sau định nghĩa điều trị thất bại không rõ ràng Lý lẽ hỗ trợ việc sử dụng kết hợp thuốc từ đầu là: liệu pháp kết hợp giúp đạt mục tiêu điều trị hữu hiệu so với đơn trị liệu; đặc biệt, liệu pháp kết hợp dự báo để giảm nguy kháng thuốc lâu dài Tuy nhiên khơng có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để kiểm tra giả thuyết Do chứng đó, nhiều người chuyển sang học thu từ thuốc kháng HIV 25 năm qua, việc xử trí bệnh lao 50 năm qua Các kháng thuốc HIV xuất nhanh hiệu rõ rệt liệu pháp phối hợp so với đơn liệu pháp thiết lập sớm sau thuốc ban hành Tuy nhiên, kháng thuốc HBV xuất tương đối chậm (nhiều năm tháng so với nhiều ngày tuần HIV) chưa quan sát thấy tỷ lệ kháng thuốc Kết nghiên cứu sau năm so sánh đơn liệu pháp lamivudine với liệu pháp kết www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html 3/5 14:39, 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T… hợp lamivudine adefovir nhóm đối tượng bệnh xơ gan điều trị lần đầu, chủ yếu gốc Á, bệnh nhân đưa vượt bậc đa liệu pháp so với đơn liệu pháp không nhấn mạnh đủ độ tin cậy mà đáng mong chờ liệu pháp kết hợp Mức HBV DNA không phát sau năm điều trị bệnh nhân đa liệu pháp 26%, so với 14% bệnh nhân dùng lamivudine đơn độc, ALT bình thường 45% 34% Tuy nhiên, sau 52 tuần, nhiều bệnh nhân nhóm đơn liệu pháp có chức gan bình thường nhóm đa liệu pháp (70% so với 47%) Đợt virus bùng phát quan sát thấy thường xuyên nhóm đơn liệu pháp (44%) nhóm đa liệu pháp (19%) Mặc cho đa liệu pháp, đột biến rtM204 phát 9% 15% sau 52 104 tuần Đồng phân nucleotide tenofovir đồng phân nucleoside có tác dụng tương tự entecavir thay đổi mặt kỳ vọng vè liệu pháp kháng HBV Ức chế HBV DNA đến mức khơng phát nhóm nhỏ bệnh nhân (26% nghiên cứu trên) khơng cịn xem mức phù hợp để đối chứng hệ thuốc thứ ba có tỷ lệ ức chế 80% virus hai bệnh nhân HBeAg âm tính dương tính Và loại thuốc có tỷ lệ kháng trung hạn thấp  (dưới 5% sau nhiều năm) Và lập luận dùng liệu pháp phối hợp bị giảm với xuất thuốc hữu hiệu cao này.  Tuy nhiên, tỷ lệ kháng thuốc lâu dài với thuốc không rõ ràng yếu tố dự báo kháng thuốc chưa biết đến V.HẬU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ THẤT BẠI Các ích lợi liệu pháp kết hợp theo tuần tự- xác định tác dụng phụ, giá liệu pháp cá nhân hóa – bị chống lại hậu gây việc kháng thuốc số xuất hiện; hay nói cách khác, có phải dự trữ vấn đề cho tương lai? Các lập luận thuận chống lại việc sử dụng đa liệu pháp dựa phép ngoại suy từ liệu từ nghiên cứu thuốc qua1,2, năm Lịch sử tự nhiên theo biết việc nhiễm HBV mạn có khơng có điều trị cần xem xét qua hàng thập niên vài năm việc điều trị phải thời gian dự kiến Do tính bền vững thuốc cần xem xét qua chu kỳ thời gian Đột biến virus dẫn đến kháng thuốc thường dẫn đến kháng chéo với thuốc khác nhóm Do việc sử dụng lamivudine loại trừ cách hữu hiệu việc sử dụng telbivudine sau đó.  Tương tự, việc sử dụng adefovir từ trước kèm với với giảm đáp ứng tenofovir Thú vị chỗ, entecavir có khác biệt cấu trúc đồng phân nucleoside đột biến vi khuẩn đề kháng lại đột biến đề kháng lại lamivudine telbivudine, việc sử dụng lamivudine từ trước ảnh hưởng bất lợi đến việc đáp ứng entecavir: sau năm điều trị với entecavir 39.5% bệnh nhân kháng lamivudine kháng entecavir Ở bệnh nhân qua điều trị với lamivudine mà có đột biến rtM240V, xuất đột biến đặc hiệu với entecavir rtM250V dẫn đến giảm tác dụng entecavir, đột biến kháng lamivudine rtM250V đơn độc có tác dụng tối thiểu Sự xuất đột biến bệnh nhân với HBV kiểm soát gần tối ưu www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html 4/5 14:39, 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T… dẫn đến phân nhánh rõ ràng cho liệu pháp tương lai hậu định điều trị sớm dẫn đến hậu lâu dài bệnh nhân Với việc ức chế nhân lên virus có lẽ yếu tố quan trọng việc xuất hiên chủng kháng thuốc, đề xuất liệu pháp kết hợp kiểu lập luận chiến lược xử trí phù hợp ức chế nồng độ virus sớm hiệu VI.KẾT LUẬN Các tranh luận hành mà chương tổng kết tiếp diễn bệnh nhân ngày định họ cần đưa lựa chọn điều trị Rõ ràng rằng  đối thoại chiều bệnh nhân khác bác sĩ họ, điều đưa đến kết luận khác Cách tiếp cận khuyến khích liệu pháp kết hợp với lamivudine tenofovir bệnh nhân HBeAg dương tính mà lựa chọn không điều trị với liệu pháp interferon thất bại điều trị Chúng sử dụng cách tiếp cận tỷ lệ bệnh nhân khơng hồn thành mục tiêu ức chế nhân lên virus với đơn liệu pháp Với bệnh nhân có HBeAg âm tính, liệu pháp kết hợp tương tự xem xét lập luận việc sử dụng giảm nhiều phần lớn bệnh nhân đạt nồng độ virus không xác định với đơn liệu pháp Đối với bệnh nhân thường sử dụng entecavir tenofovir trừ lo ngại việc đề kháng – mà sử dụng tenofovir lamivudine Đối với bệnh nhân khơng dung nạp liệu pháp phối hợp chúng tơi sử dụng đơn liệu pháp entecavir Vẫn không rõ ràng liệu cách tiếp cận có đưa đến ích lợi lâu dài hay không liệu vài năm tới định liệu cách tiếp cận cần thiết kê đơn thái quá.  Có thể liệu dài hạn kháng thuốc  xuất hiện, yếu tố tiền điều trị có nguy đưa đến thất bại điều trị lâu dài xuất lúc trở nên khả thi việc để dành riêng liệu pháp kết hợp cho bệnh nhân có định sử dụng rõ ràng   Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thơng tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html 5/5 ... www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html 3/5 14:39, 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T… hợp lamivudine adefovir nhóm đối tượng b? ??nh xơ gan điều trị lần đầu, ... 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T… kháng liệu pháp virus Sự xuất loài kháng thuốc kèm với đợt viêm gan cấp chu kỳ b? ?, lâu... dụng liệu pháp kết hợp sử dụng từ đầu, loại thuốc nên b? ?? sung theo lý www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html 2/5 14:39, 21/10/2022 LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN