14:41, 21/10/2022 Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C Mở đầu Nhiễm virus viêm gan C (HCV) nguyên nhân gây bệnh gan mạn tính khắp giới Tác động lâu dài đến gan nhiễm HCV biến thiên lớn, từ thay đổi nhỏ gan đến viêm gan mạn tính, xơ hóa mở rộng xơ gan có khơng có ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Số trường hợp bị nhiễm virus mạn tính khắp giới vượt 200 triệu người, hầu hết bệnh nhân khơng có kiến thức nhiễm virus tình trạng gan sau Điều trị lâm sàng bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến HCV có tiến đáng kể hai thập kỷ qua, kết nâng cao hiểu biết chế bệnh, phát triển đáng kể quy trình chẩn đốn tiến cách tiếp cận điều trị phòng ngừa Tuy nhiên, nhiều phương diện khác chưa giải hoàn toàn       Các hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) EASL nhằm giúp cho bác sĩ nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe khác bệnh nhân người quan tâm trình định lâm sàng cách mô tả việc quản lý tối ưu bệnh nhân nhiễm HCV cấp mạn tính Những hướng dẫn áp dụng liệu pháp chấp thuận vào thời điểm chúng công bố Một số lựa chọn điều trị hoàn tất việc phát triển phase III bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype chờ đợi cấp phép chấp thuận châu Âu Mỹ Vì vậy, hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL việc quản lý bệnh nhân nhiễm HCV cập nhật thường xuyên dựa chấp thuận liệu pháp bổ sung Bối cảnh 2.1 Dịch tễ học gánh nặng y tế cơng cộng Ước tính khoảng 130 – 210 triệu người, nghĩa 3% dân số giới bị nhiễm HCV mạn tính Tỷ lệ mắc thay đổi rõ rệt từ vùng địa lý đến vùng địa lý khác phạm vi nhóm dân số đánh giá Ở Tây Âu, tỷ lệ mắc HCV khoảng 0,4% - 3% Tỷ lệ mắc HCV cao Đông Âu Trung Đông vùng có số lượng chưa biết xác Ai Cập có tỷ lệ mắc cao giới, với 9% nông thôn đến 50% số vùng nông thôn chế nhiễm virus www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 1/37 14:41, 21/10/2022 Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C đặc hiệu] Trước thập niên 1990, đường lây nhiễm HCV qua truyền máu, quy trình tiêm khơng an toàn sử dụng thuốc đường tĩnh mạch Các cách thức lây nhiễm ước đốn giải thích cho khoảng 70% trường hợp nước công nghiêp Việc sàng lọc sản phẩm máu tìm HCV thử nghiệm miễn dịch enzyme số nước châu Âu thử nghiệm acid nucleic tiệt trừ viêm gan C lây nhiễm qua truyền máu Hiện nay, trường hợp nhiễm HCV chủ yếu việc sử dụng thuốc qua đường tĩnh mạch đường mũi, mức độ thấp thủ thuật y khoa thủ thuật ngoại khoa khơng an tồn Lây nhiễm qua đường tiêm qua xăm châm cứu với vật liệu khơng an tồn có liên quan số trường hợp Nguy việc lây truyền từ mẹ sang qua quan hệ tình dục khác giới thấp liệu gần cho thấy sinh hoạt tình dục đồng giới nam bừa bãi có liên quan với nhiễm HCV Sáu genotype HCV đánh số từ đến số lớn type phụ mơ tả Chúng có nguồn gốc từ vùng khác châu Phi châu Á số lan rộng khắp giới Genotype (type phụ 1a 1b) genotype phổ biến khắp giới nay, với phổ biến cao type phụ 1b châu Âu type phụ 1a Mỹ Genotype 3a phổ biến người sử dụng thuốc đường tĩnh mạch châu Âu Hiện nay, nhóm có tăng tỷ lệ mắc tỷ lệ mắc HCV liên quan đến genotype Genotype tìm thấy cụm vùng Địa Trung Hải, genotype tìm thấy   2.2 Tiền sử tự nhiên Nhiễm HCV cấp tính khơng có triệu chứng chiếm từ 50 – 90% trường hợp Việc không tiệt trừ nhiễm virus cách tự nhiên xảy 50 – 90% theo đường lây truyền, diện viêm gan có triệu chứng theo độ tuổi bị nhiễm virus Ở châu Âu, nhiễm HCV chịu trách nhiệm khoảng 10% số trường hợp viêm gan cấp tính Tỷ lệ nhiễm HCV cấp tính giảm xuống khoảng 1/100.000 người/năm, số có lẽ chưa đánh giá mức khơng bao gồm trường hợp nhiễm virus khơng có triệu chứng Nhiễm virus mạn tính liên quan với mức độ thay đổi viêm gan tiến triển xơ hóa, genotype HCV tải lượng virus Chỉ trường hợp ngoại lệ nhiễm virus qua cách tự nhiên Sự tiến triển bệnh gan diễn qua nhiều thập kỷ tăng lên diện đồng yếu tố uống rượu, bệnh đái tháo đường (đối với yếu tố tự thân HCV dường làm dễ cho tiến triển bệnh), tuổi lây nhiễm cao hơn, đồng nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch người (HIV) đồng nhiễm virus hướng gan khác Tùy thuộc vào diện đồng yếu tố, khoảng 10% 40% bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính phát triển thành xơ gan [10] Tử vong liên quan đến biến chứng xơ gan xảy ra, với tỷ lệ khoảng 4% năm, ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC) xảy nhóm dân số với tỷ lệ mắc ước tính từ – 5% năm Những bệnh nhân chẩn đốn bị ung thư biểu mơ tế bào gan có xác suất tử vong năm 33% www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 2/37 14:41, 21/10/2022 Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C      Nhiễm HCV trở thành nguyên nhân hàng đầu gây ung thư gan nguyên phát châu Âu Dựa mơ hình từ Pháp để dự đốn tỷ lệ tử vong ung thư biểu mô tế bào gan liên quan đến HCV, tỷ lệ tử vong cao liên quan đến nhiễm HCV phía trước chúng ta  có liệu pháp dự kiến có tác động vừa phải lên tỷ lệ tử vong Những kết áp dụng cho hầu khác châu Âu Những biểu gan bao gồm cryoglobulin huyết, liken phẳng, rối loạn chuyển hóa porphyrin biểu da muộn, viêm tuyến nước bọt thâm nhiễm tế bào lympho viêm cầu thận màng xảy Có kết hợp u lympho không Hodgkin nhiễm virus viêm gan C 2.3 Các cơng cụ có để chẩn đoán, đánh giá độ nặng bệnh theo dõi 2.3.1 Cơng cụ virus học Chẩn đốn nhiễm HCV mạn tính dựa diện kháng thể kháng HCV, phát thử nghiệm miễn dịch enzyme - HCV RNA, phát xét nghiệm phân tử Xét nghiệm HCV DNA cần thiết để quản lý việc điều trị HCV Các thử nghiệm gần dựa việc sử dụng phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực (PCR) Những thử nghiệm phát lượng nhỏ HCV RNA (xuống đến 10 đơn vị quốc tế (IU)/ml) định lượng xác nồng độ HCV RNA lên đến khoảng 107 IU/ml Phạm vi định lượng động lực học bao gồm đầy đủ nhu cầu lâm sàng để chẩn đốn theo dõi Khi có thuốc thuốc chống virus tác động trực tiếp, nồng độ nhạy cảm cao trở nên có tầm quan trọng việc mơ tả đặc điểm đáp ứng virus, định điều trị cần thiết để xác định lại kết HCV DNA phạm vi thấp báo cáo    Genotype type phụ HCV xác định qua phương pháp khác nhau, bao gồm phân tích trình tự trực tiếp, lai ngược, phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực đặc hiệu genotype Các thử nghiệm sản phẩm thương mại có đưa để xác định xác genotype HCV Tuy nhiên, thử nghiệm nhắm đến vùng 5’ khơng mã hóa genome HCV không phân biệt type phụ 1a 1b HCV tỷ lệ bệnh nhân đáng kể Tầm quan trọng việc xác định type phụ tăng lên có thuốc kháng virus tác động trực tiếp, địi hỏi phương pháp dựa phép lai ngược trình tự chuỗi nhắm đến đoạn khác vùng 5’ khơng mã hóa 2.3.2 Đánh giá độ nặng bệnh gan Đánh giá độ nặng xơ hóa gan điều quan trọng việc đưa định điều trị tiên lượng bệnh viêm gan C mạn tính Sinh thiết gan xem phương pháp tham chiếu để đánh giá mức độ viêm giai đoạn xơ hóa Những www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 3/37 14:41, 21/10/2022 Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C nhược điểm phương pháp sinh thiết nêu bật năm gần phương pháp không xâm lấn thay phát triển đánh giá rộng rãi bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính Các phương pháp bao gồm điểm huyết đo độ đàn hồi tạm thời Hiệu chúng, sử dụng đơn độc kết hợp với báo cáo tương đương với sinh thiết gan Cả hai phương pháp không xâm lấn   đưa để xác định xác bệnh nhân bị xơ hóa xơ gan nhẹ Chúng có khả phân biệt xơ hóa trung bình nặng 2.3.3 Đặc điểm di truyền vật chủ Một số nghiên cứu độc lập liên quan đến toàn genome chứng minh đa hình vật chủ nằm thượng nguồn gen IL28B (interferon lambda 3) có liên quan với đáp ứng virus kéo dài việc điều trị pegylated interferon alpha kết hợp với ribavirin Tính đa hình liên quan với làm cách tự nhiên trường hợp nhiễm HCV cấp tính, đặc biệt bệnh nhân khơng có triệu chứng Sự phân bổ đa hình IL28B thay đổi nhóm dân số khắp giới giúp giải thích tính khơng đồng đáp ứng với điều trị dựa interferon nhóm chủng tộc sắc tộc khác Việc xác định đa hình IL28B hữu ích để xác định khả đáp ứng bệnh nhân việc điều trị pegylated interferon alpha ribavirin; nhiên, giá trị dự đoán thấp Các biến thể di truyền khác có tương quan với tiến triển bệnh đáp ứng với điều trị 2.4 Điều trị chuẩn liệu pháp phát triển Mục tiêu việc điều trị HCV chữa trị nhiễm virus, dẫn đến loại trừ HCV tuần hồn phát sau ngừng điều trị Đáp ứng virus kéo dài (SVR) định nghĩa nồng độ RNA HCV không phát ( 80-90%) đáp ứng, nguy bệnh mạn tính cao Điều trị kết hợp với ribavirin không làm tăng tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài bối cảnh xem xét bệnh nhân mà chẩn đốn phân biệt viêm gan cấp tính so với mạn tính khơng chắn Yếu tố định quan trọng thiếu đáp ứng trường hợp không tuân thủ bệnh nhân bị viêm gan C cấp tính       Người ta đề nghị theo dõi bệnh nhân cách định lượng HCV RNA tuần điều trị người cịn dương tính lúc 12 tuần sau điều trị ban đầu Một số bác sĩ lâm sàng thích điều trị khởi đầu sớm HCV RNA cao không giảm Điều trị viêm gan C cấp tính thơng thường nên dựa đơn trị liệu pegylated IFN-α, tức pegylated IFN-α2a, 180 μg/tuần, pegylated IFN-α2b, 1,5 μg/kg/tuần 24 tuần Hiện khơng có định dùng www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 35/37 14:41, 21/10/2022 Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C IFN-α dạng dự phịng sau phơi nhiễm khơng có lây truyền HCV chứng minh tài liệu    Khuyến cáo (1)  Đơn trị liệu pegylated IFN-α (pegylated IFN-α2a, 180 μg/tuần, pegylated IFN-α2b, 1,5 μg/kg/tuần 24 tuần) khuyến cáo bệnh nhân bị viêm gan cấp tính đạt tiệt trừ virus > 90% bệnh nhân (B2) (2)  Những bệnh nhân không đáp ứng nên tái điều trị theo điều trị chuẩn viêm gan C mạn tính (C2) 4.18.  Triển vọng liệu pháp thuốc gồm PEG-interferon, ribavirin chất ức chế protease Tiến quan trọng thực việc phát triển phương pháp điều trị mới, đặc biệt chất ức chế đặc hiệu thuốc kháng virus trực tiếp có hoạt tính chống bệnh viêm gan C Một số lớn thử nghiệm nghiên cứu chất ức chế NS3 protease, NS5A NS5B polymerase, chất ức chế cyclophilin, dạng interferon mới, dẫn xuất ribavirin vacxin điều trị tiến hành Các nghiên cứu hầu hết hướng đến bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype    Các thử nghiệm lâm sàng phase III kết hợp pegylated IFN-α, ribavirin thuốc kháng virus tác động trực tiếp thuộc họ chất ức chế protease HCV (telaprevir bocoprevir) hoàn tất Những liệu có khả dẫn đến chấp thuận liệu pháp ba  thuốc bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype người chưa điều trị khơng đáp ứng với liệu trình pegylated IFN-α ribavirin trước Các thử nghiệm then chốt với telaprevir bocoprevir xác nhận tỷ lệ cao đáng kể bệnh nhân nhiễm virus có genotype chưa điều trị khơng đáp ứng có đáp ứng virus kéo dài, với điều trị dựa đáp ứng Trong tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng sớm tốt, việc điều trị rút ngắn đáng kể [41-44] Telaprevir dùng lần/ngày Boceprevir dùng lần/ngày sau giai đoạn đầu tuần dùng PEG-IFN-α cộng ribavirin đơn độc Ở bệnh nhân chưa điều trị, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài 27-31% cao dùng liệu pháp thuốc Điều trị dựa đáp ứng sử dụng; điều trị 24 tuần bệnh nhân có HCV RNA trở nên âm tính vào tuần thứ 12 (eRVR) (telaprevir) HCV RNA âm tính từ tuần điều trị thứ 8-24 (boceprevir), cần điều trị 48 tuần bệnh nhân không đạt eRVR Điều trị ngắn 50-66% bệnh nhân Những bệnh nhân tái phát trước cho thấy tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao 75-86%, tỷ lệ đáp ứng thấp người đáp ứng phần (giảm > log HCV RNA lúc 12 tuần liệu pháp trước đó) (50-60%) bệnh nhân khơng đáp ứng trước (33%, liệu telaprevir) Các yếu tố liên quan đến đáp ứng với liệu pháp thuốc xác định: xơ hóa tiến triển chủng tộc người Mỹ gốc Phi xác định yếu tố dự báo đáp ứng âm tính độc lập www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 36/37 14:41, 21/10/2022 Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C Các hướng dẫn cập nhật dạng kết hợp chấp thuận Ở bệnh nhân bị nhiễm HCV có genotype khác genotype 1, hướng dẫn hành áp dụng        Khuyến cáo Các thuốc kháng virus tác động trực tiếp nên sử dụng theo nhãn bao bì Cần xem xét thách thức tiềm sử dụng chất ức chế protease HCV kết hợp với pegylated IFN-α ribavirin: Sự xuất kháng thuốc nhanh chóng, đặc biệt bệnh nhân trước khơng đáp ứng, người khơng tn thủ hồn tồn với điều trị người khơng thể dung nạp liều tối ưu trị liệu PEG-IFN-α ribavirin Theo dõi nghiêm ngặt thường xuyên HCV RNA huyết Tỷ lệ đáp ứng thấp liệu pháp thuốc bệnh nhân có xơ hóa gan tiến triển Sự tuân thủ nguyên tắc ngừng thuốc khuyến cáo thuốc kháng virus và/hoặc toàn chế độ điều trị Các tác dụng phụ cộng thêm liên quan với việc điều trị chất ức chế protease     Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thơng tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 37/37 ... Hướng dẫn th? ?c hành lâm sàng Hiệp hội nghiên c? ??u bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C dẫn trư? ?c khuyến c? ?o th? ?c sinh thiết gan 3-5 năm Bằng phương pháp khơng xâm lấn, th? ?c sàng. .. kh? ?c.   www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 22/37 14:41, 21/10/2022 Hướng dẫn th? ?c hành lâm sàng Hiệp hội nghiên c? ??u bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C 4.11 C? ?c. .. 21/10/2022 Hướng dẫn th? ?c hành lâm sàng Hiệp hội nghiên c? ??u bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C (6) Viêm gan C mạn tính nên chứng minh diện kháng thể kháng HCV HCV RNA (A1)