14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? CÁC ĐIỂM CHÚ Ý - Việc phòng ngừa điều trị kháng thuốc vấn đề lâm sàng quan trọng xử trí nhiễm viêm gan B - Sự gia tăng kháng thuốc phụ thuộc vào tác động lẫn virus, vật chủ yếu tố thuốc kháng virus kháng thuốc dự báo trước, việc áp dụng có lợi giúp bác sĩ - Con đường chung điều trị phác thảo trước lựa chọn điều trị bổ sung - Không tuân thủ điều trị yếu tố nguy xuất kháng thuốc, điều dẫn đến xuất trở lại virus huyết diễn tiến lâm sàng bệnh - Tư vấn giáo dục bệnh nhân thường xuyên phần quan trọng xử trí viêm gan virus B mạn tính   TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG GIẢ ĐỊNH gan HBeAg (-) xơ gan tiến triển trêm mơ học Ơng T người gốc Á 57 tuổi có bệnh Ơng bắt đầu điều trị với lamivudine năm đạt đáp ứng sinh học virus học theo mục tiêu điều trị, với men gan ALT trở bình thường hàm lượng virus HBV không xác định Tuy nhiên, ông T không uống lamivudine tháng gần du lịch nước ngoài, thời gian ông cảm thấy không khỏe với bệnh cảnh không rõ ràng Sau trở bắt đầu lại liệu pháp lamivudine, ông T liền xuất bệnh cảnh xơ gan bù nặng  trình điều trị Lượng virus huyết tăng trở lại chủng kháng lamivudine xác nhận, điều trị hỗ trợ tích cực, bao gồm nỗ lực thêm vào thuốc kháng virus khác để giải cứu, ông T qua khỏi tử vong.                                                                             GIỚI THIỆU Trong suốt thập kỷ qua, phát triển đồng phân nucleoside (NA) đường uống an tồn tiện lợi có bước tiến vượt bậc Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng với thuốc lamivudine (LMV), adefovir dipivoxil telbivudine đề cao vấn đề trội kháng thuốc Dự phòng điều trị kháng thuốc vấn đề lâm sàng quan trọng xử trí viêm gan B mạn tính Tác động lâm sàng kháng thuốc kèm với nhiều thất bại điều trị, bao gồm bệnh gan tiến triển tăng nguy ung thư gan , ghép mô thất bại bệnh nhân sau ghép, giảm tỷ lệ chuyển đổi huyết HBeAg, mối quan tâm y tế công cộng bao gồm tiềm tạo vaccine có khả khỏi đột biến lây truyền virus đa kháng thuốc Trong thử nghiệm lâm sàng liệu pháp HBV mạn, không tuân thủ điều trị chiếm 30% số trường hợp tái phát virus huyết Tần suất theo dõi rõ ràng chặt chẽ www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html 1/6 14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? nhiều thử nghiệm lâm sàng, có liệu hành cơng bố tác động không tuân thủ điều trị điều trị viêm gan B mạn thực hành lâm sàng hàng ngày Hơn nữa, thử nghiệm lâm sàng thường sử dụng 80% dung nạp nguyên tắc chuẩn liều thuốc tập hợp chấp nhận trong  phân tích liệu cuối (mục đích điều trị so với đánh giá ngồi protocol), tính ứng dụng vấn đề giai đoạn sau đăng ký thường ngày điều trị viêm gan B mạn tính khơng rõ ràng Trong tình lâm sàng giả định ông T đưa phổ nặng nề biến chứng tiềm năng, gia tăng đột biến kháng thuốc diễn biến lâm sàng xấu bệnh nhân không tuân thủ điều trị, tìm thấy rõ ràng thực hành lâm sàng thường ngày KHÁNG THUỐC Sự phát triển kháng thuốc phụ thuộc ảnh hưởng lẫn nhiều yếu tố yếu tố liên quan đến virus (tốc độ nhân đôi, men dịch mã ngược dễ bị lỗi transcriptase/polymerase, khả nhân đôi virus tương đương), vật chủ (dung nạp điều trị, qua điều trị thuốc trước đó, yếu tố di truyền chuyển hóa thuốc thành bán phân hoạt động), thuốc (tiềm lực thuốc kháng virus, hàng rào di truyền thuốc kháng virus, tính chất dược lý học) tế bào gan (các khoảng trống để virus nhân lên) Hơn nữa, liệu pháp kháng virus không đạt đến chỗ tập trung nhiều virus nhân lên, khơng thể loại bỏ hóa trị DNA dạng vịng kín, thứ quan trọng trung gian nhân lên HBV bên tế bào gan CÁC PHƯƠNG THỨC KHÁNG CỤ THỂ ĐỐI VỚI ĐỒNG PHÂN NUCLEOTIDE (NA) ĐƯỜNG UỐNG Đề kháng thuốc diễn phát triển đột biến thích ứng áp lực chọn lọc liệu pháp kháng virus, với hậu dẫn đến giảm tính dễ bị tổn thương đột biến virus với khả ức chế thuốc Các NA hành xếp tùy theo cấu trúc hóa học: đồng phân L-nucleoside LMV, telbivudine, emtricitabine clevudine; acyclic phosphonate ADV tenofovir (TDF); nhóm có vịng cyclopentane entecavir (ETV) Sự xếp hóa học NA đường uống có ích phương thức kháng thuốc dự báo nhìn chung có đặc hiệu cấu trúc 4.PHƯƠNG THỨC L-NUCLEOSIDE LMV L-nucleoside điển hình kèm với 80% tỷ lệ kiểu gen kháng thuốc sau năm sử dụng Điều trị với LMV dẫn đến đột biến kháng rtM204V/I/S (được tìm thấy vị trí YMDD vùng C chuỗi HBV polymerase) có khơng rtL180M (vùng B) Các đột biến dẫn đến kháng LMV giảm độ nhạy in vitro LMV từ 1001000 lần Một kháng virus xuất với L-nucleoside xuất hiện, tác dụng liệu pháp giải www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html 2/6 14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? cứu “chuyển đổi” với thuốc khác nhóm bị giảm kháng chéo, lý tưởng không nên sử dụng Hơn nữa, liệu pháp kết hợp thuốc bên nhóm khơng khuyến nghị, thuốc cạnh tranh với chế hoạt động tế bào mục tiêu virus Cũng cần ghi nhận đột biến rtM204V/I có làm giảm tính dễ bị thương tổn ETV Trong số trường hợp, kháng thuốc LMV tiên phát quan sát với xuất rtA181T CON ĐƯỜNG ACYCLIC PHOSPHONATE Tỷ lệ kháng kiểu gen với ADV xuất thường xuyên so với kháng LMV Điều trị với ADV lựa rtN236T (vùng D) có khơng rtA181T/V (vùng B) TDF đồng phân nucleotide có cấu trúc tương đồng với ADV TDF có tiềm lực lớn nhiều so với ADV, phần sử dggg liều cao nhiều độc cho thận Kháng chéo tồn ADV TDF in vitro, nghiên cứu lâu dài với TDF cần thiết để xác định đột biến khác xuất tình lâm sàng Bảng Các đường kháng virus nhiễm HBV mạn tính Bảng Tỷ lệ kháng thuốc hàng năm thuốc đường uống nhiễm HBV mạn tính www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html 3/6 14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? CON ĐƯỜNG CHUNG Phần lớn bệnh nhân với kháng thuốc LMV có rtM204V/I, lựa chọn giải cứu thêm vào liệu pháp ADV Tuy nhiên, đường chung lựa chọn rt181T/V đưa đến kháng acyclic phosphonates (ví dụ ADV), kháng phần với LMV rtA181T/V tìm thấy 40% số ca thất bại với điều trị ADV 5% ca điều trị thất bại với LMV Sự phát triển rtA181T/V tìm thấy có khả ức chế nhiều chủng hoang dã tiết virion, dẫn đến thách thức định nghĩa truyền thông đợt bùng phát virus (tăng ≥ 1.0 log10 IU/mL so với mức nền) CON ĐƯỜNG KHÁNG ENTECAVIR SỬ DỤNG LẦN ĐẦU ETV thuốc kháng virus đường uống hiệu nhất, với nghiên cứu in vitro 100-300 lần hiệu so với LMV Kháng ETV ghi nhận lần đầu bệnh nhân có kháng LMV trước Bùng phát virus với entecavir cần thay thế, bao gồm đột biến kháng lamivudine (rtM204V rtL180M), thêm vào thay rtS2021, rt184G và/hoặc rtM250V Do đó, bệnh nhân điều trị lần đầu, ETV có rào cản di truyền đề kháng lớn hơn, tỷ lệ tích lũy đề kháng kiểu gen năm 1.2% (bảng 33.2) 8.CÁC HẬU QUẢ LÂM SÀNG CỦA KHÔNG TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỀ KHÁNG THUỐC Tác động việc không tuân thủ điều trị viêm gan B mạn chăm sóc sức khỏe khó để lượng giá Tuy nhiên, nguyên nhân quan trọng việc sử dụng thêm tài nguyên chăm sóc sức khỏe, bao gồm tăng số lần đến khám, yêu cầu thêm điều tra thay đổi phác đồ điều trị Hơn nữa, không tuân thủ điều www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html 4/6 14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? trị thúc đẩy xuất đề kháng virus Sự phát triển đề kháng virus dẫn đến đợt bùng phát virus, giảm tỷ lệ chuyển đổi huyết HBeAg bệnh nhân HBeAg (+), tái phát viêm gan ngưng điều trị, tiến triển mô học bệnh, bệnh gan bù PHỊNG NGỪA KHÁNG VIRUS Có nhiều yếu tố liên quan đến phòng ngừa đề kháng virus thuốc đường uống Giáo dục tư vấn bệnh nhân tiến trình tự nhiên nhiễm HBV, biến chứng tiềm tàng, định dùng liệu pháp kháng virus quan trọng (theo phác đồ xuất AASLD, EASL APASL) Hơn nữa,với khả điều trị kéo dài vơ hạn bối cảnh bệnh gan HBeAg (-) xơ gan, việc khuyến khích tuân thủ điều trị việc làm cấp bách để hạn chế tối đa xuất kháng thuốc Trong bệnh lý viêm gan B mạn tính, việc đánh giá trực tiếp khả tuân thủ liệu trình điều trị cách đo lường nồng độ thuốc huyết nước tiểu điều Hơn nữa, việc đo vừa rắc rối vừa tốn nhiều tiền Do đó, phương pháp chung giúp cải thiện khả tuân thủ điều trị có tham gia y tá chuyên bệnh lý gan, có giáo dục thường xuyên cho bệnh nhân gia đình, cung cấp thêm thông tin dạng tài liệu viết tay, khuyến khích bệnh nhân tự làm chủ liệu trình điều trị mình, theo dõi số viên thuốc, phát triển mối liên hệ mặt điều trị tốt bác sĩ điều trị với bệnh nhân/gia đình Một việc điều trị định bệnh nhân chưa điều trị lần nào, vấn đề yêu cầu việc lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân phải tiến hành cẩn thận Các thuốc mạnh với khả đề kháng thấp nên sử dụng sớm tốt Có nhiều vấn đề quan tâm đặt xung quanh liệu trình điều trị kết hợp cho bệnh nhân bị nhiễm HBV, tương tự liệu trình HAART sử dụng điều trị HIV Một cách lý tưởng, việc kết hợp liệu trình điều trị với thuốc có tính hợp đồng tăng mức với chế vị trí hoạt động khác nên áp dụng Tuy nhiên, thuốc đường uống sử dụng để điều trị nhiễm HBV tất có chế hoạt động tương tự Thêm vào đó, việc kết hợp thuốc có tính điều hịa miễn dịch interferon với thuốc đường uống chứng minh khơng có lợi nhiều so với liệu trình đơn trị liệu Vào năm 2008, chưa có đủ số liệu để khuyến cáo việc sử dụng liệu trình điều trị kết hợp từ ban đầu việc điều trị bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính sử dụng loại thuốc kháng virus hệ mạnh ETV TDF Việc theo dõi trình điều trị bao gồm việc kiểm tra men gan định lượng HBV huyết tháng Việc kiểm tra định kỳ tháng giúp đánh giá hiệu liệu trình kháng virus dựa đáp ứng, tính ổn định tăng tải lượng virus Nếu tải lượng virus tăng lên trình điều trị, việc tuân thủ cần đánh giá, bệnh nhân tuân thủ liệu trình điều trị tăng tải lượng virus thường tương đương với đề kháng với liệu trình điều trị kháng www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html 5/6 14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? virus Tại thời điểm này, test đánh giá genotype virus cần tiến hành để khẳng định tình trạng đề kháng xác định đột biến liên quan đến đề kháng virus (Bảng 33.1) Điều sau cho phép việc bắt đầu bổ sung liệu trình điều trị bổ sung với việc phối hợp thêm thuốc (gọi salvage therapy), dựa hiểu biết đường đề kháng virus Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy liệu trình điều trị với việc phối hợp thêm loại thuốc (salvage therapy) có hiệu nhiều so với việc tiến hành liệu trình đơn trị liệu nối tiếp nhau.  Một điều cần nhấn mạnh để đạt ức chế trình nhân lên virus cách tối ưu, liệu trình điều trị cần phải điều trị sớm tốt phát tình trạng đề kháng Rõ ràng, muộn để phải chờ đến có dấu hiệu tình trạng đề kháng thuốc đợt cấp suy gan, đặc biệt ở  bệnh nhân mà tình trạng suy gan bên nặng nề Một câu hỏi quan trọng đặt ngưỡng tải lượng virus tình trạng đề kháng không xuất Một cách tối ưu, tốt nên ức chế hoàn toàn virus xuống ngưỡng không phát được, điều lúc đạt thực hành lâm sàng Trên thực tế, ức chế nhân lên virus cách ổn định kéo dài 3log10 copies/mL (tương đương với xấp xỉ 2.2 log10 IU/mL) ngưỡng virus chấp nhận để hạn chế tối thiểu xuất tình trạng đề kháng, đặt tình bệnh nhân sử dụng loại thuốc kháng virus mạnh 10 KẾT LUẬN Sự xuất tình trạng đề kháng virus điều trị nhiễm HBV mạn tính khơng biểu tăng nồng độ virus xét nghiệm sinh hóa, mà cịn dẫn đến tiến triển mặt mô học, suy gan chí tử vong Việc có q thuốc điều trị kết hợp yêu cầu cần thiết phải điều trị thời gian dài làm cho vấn đề kháng thuốc trở thành thách thức lớn lâm sàng Việc tuân thủ điều trị vấn đề quan trọng việc ngăn ngừa đề kháng virus Các chiến lược nhằm hạn chế tối thiểu đề kháng virus bao gồm việc giáo dục hỗ trợ bệnh nhân từ bác sĩ lẫn điều dưỡng chuyên khoa gan,  lựa chọn cẩn thận liệu trình điều trị đầu tiên, theo dõi đặn tải lượng virus, hiểu đường đề kháng virus để lựa chọn liệu trình phù hợp     Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/HBV_KemDungNap.html 6/6 ... hiện, tác dụng liệu pháp giải www.drthuthuy.com/reseach /HBV_ KemDungNap.html 2/6 14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? cứu “chuyển... KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? CON ĐƯỜNG CHUNG Phần lớn bệnh nhân với kháng thuốc LMV có rtM204V/I, lựa chọn giải cứu thêm vào liệu pháp ADV Tuy nhiên, đường. .. kháng với liệu trình điều trị kháng www.drthuthuy.com/reseach /HBV_ KemDungNap.html 5/6 14:38, 21/10/2022 HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ? virus