14:48, 21/10/2022 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON Stefan Zeuzem, M.D.,1 Christoph Welsch, M.D.,1 and Eva Herrmann, Ph.D Tóm tắt:   Hai loại interferon cải tiến với polyethelene glycol (PEG) chấp thuận điều tri VGSV C mãn tính Các đặc tính dược động học pegylated interferon alfa-2a với chuỗi nhánh 40kDa khác với pegylated interferon alfa-2b dạng chuỗi thẳng 12kDa Thời gian bán hấp thu interferon alfa thông thường 2.3 giờ, thời gian bán hấp thu pegylated interferon alfa-2a alfa-2b tương ứng 50 4.6 Thể tích phân phối peginterferon alfa-2a thấp đáng kể, thể tích phân phối peginterferon alfa-2b lại thấp khoảng 30% so với interferon thơng thường Do kích thước lớn, peginterferon alfa-2a 40kDa có độ thải trừ thận giảm 100 lần so với interferon alfa thông thường Độ thải trừ peginterferon alfa-2b khoảng 1/10 độ thải trừ interferon alfa không cải tiến Mặc dù liệu chưa đầy đủ hai thuốc cho thấy có khác biệt tình trạng thuyên giảm virus ban đầu bệnh nhân VGSV C mãn tính Tuy nhiên, người ta chưa rõ liệu khác biệt có phản ánh khác biệt số đánh giá lâm sàng quan trọng đáp ứng virus kéo dài  Từ Khoá: Peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, Dược động học, Động học virus   Việc cải tiến phân tử trị liệu nhờ gắn kết phần chuỗi polyethylene glycol (PEG) (pegylation) phương thức phổ biến nhằm tối ưu hóa phân phối thuốc dùng ngồi đường tiêu hóa Việc gắn kết làm cải thiện đặc tính miễn dịch học, dược động học dược lực học protein trị liệu Interferon alfa họ protein nhỏ với nhiều đặc tính chống virus, chống tăng sinh điều hồ miễn dịch Interferon alfa2a alfa-2b chấp thuận định điều trị VGSV B C bệnh tăng sinh lympho bào Sau chích da, loại interferon không cải tiến hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ huyết tối đa sau khoảng giờ, phân phối rộng khắp dịch thể mơ, nhanh chóng chuyển hố thải trừ thận Do thời gian tác động ngắn nên interferon alfa khuyến cáo sử dụng 3-7 lần/tuần Kỹ thuật gắn kết PEG áp dụng nhằm cải thiện dược động học dược lực học interferon alfa nhằm hạn chế mức độ dao động nhiều nồng độ thuốc huyết thanh, giúp sử dụng thuốc interferon alfa tiện lợi Bảng tóm tắt mô tả thông số dược động học quan trọng đề cập suốt viết Bảng Tóm Lược Các Thơng Số Dược Động Học   Thời gian bán hấp thu t ½abs Hấp thụ tốc độ mà thuốc rời khỏi vị trí thuốc đưa vào thể vào máu, mức độ tiến trình xảy t ½abs thuốc thời gian cần thiết cho nửa số thuốc đưa vào thể vào máu Thể tích phân phối Vd Vd thể tích dịch thể mà thuốc phân phối đến Thể tích liên quan đến số lượng thuốc toàn thể so với nồng độ thuốc máu Nồng độ huyết tối đa Cmax Cmax nồng độ huyết cao đạt Thời gian để thuốc đạt nồng độ gọi Tmax Độ thải Cl Độ thải mô tả khả thể loại trừ thuốc Cl không thuốc thải trừ, cho thấy thể tích máu hay huyết tương mà thuốc thải trừ hoàn toàn Độ thải toàn thân bao gồm thải qua thận, gan, www.drthuthuy.com/reseach/PEG_Duocdong.htm 1/5 14:48, 21/10/2022 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON đường khác, vd nước bọt hay mồ hôi Thời gian bán hủy t 1/2 Đây thời gian cần cho nồng độ chất huyết tương giảm 50%     Dược Động Học PEG (5KDA) Interferon Alfa-2a Việc gắn gốc PEG vào interferon alfa-2a sử dụng PEG-5000 trộn lẫn 11 loại gắn gốc PEG đơn khác Thời gian bán hấp thu sau liều chích da thể tích phân phối PEG interferon alfa-2a dạng mạch thẳng 5kDa tương tự interferon alfa không cải tiến Tuy nhiên, độ thải trừ dạng kết hợp thấp (khoảng 2.500-5.000 mL/h) so với interferon alfa thông thường (6.600-29.200 mL/h) Tuy vậy, việc chích thuốc tuần PEG (5kDa) interferon alfa-2a liều 15, 45, 90 135µg khơng cho thấy khác biệt hiệu diệt virus so sánh với inteferon alfa-2a thông thường liều triệu đv x lần/tuần bệnh nhân VGSV C mãn tính Do đó, chương trình phát triển lâm sàng thuốc Peg interferon 5kDa dạng mạch thẳng bị đình sau tiến hành nghiên cứu giai đoạn II Dược Động Học PEG (12KDA) Interferon Alfa-2b Khoảng 95% peginterferon alfa-2b số 14 đồng phân vị trí interferon gắn kết gốc PEG đơn, với việc gắn kết cho dẫn xuất amino acid chứa chuỗi bên nhân, bao gồm lysine, serine, tyrosine, histidine, cysteine N-tận Khoảng độ 50% peginterferon alfa-2b loại gắn gốc PEG đơn vào vị trí His 34 protein interferon alfa-2b Đồng phân vị trí His 34 giữ đặc tính diệt virus cao; nhiên, chất lại dễ bị thuỷ phân Thời gian bán hấp thu peginterferon alfa-2b dài so với interferon alfa không cải tiến ( Bảng 2) Trên bệnh nhân sử dụng peginterferon alfa-2b liều 0.35 µg/kg, 0.7 µg/kg, 1µg/kg, 1.4 µg/kg, nồng độ huyết tối đa trung bình (C max ) đạt khoảng 20-32 tuần lễ 1, khoảng 22-29 vào tuần sau dùng thuốc; điều cho thấy khơng có thay đổi tốc độ hấp thu tương ứng theo liều thời gian điều trị ( Hình 1) Mối liên quan liều C max , liều AUC cho thấy có liên quan với liều sử dụng, không tăng theo tỉ lệ thuận Hiện tượng tích tụ thuốc dựa tỉ số AUC tuần tuần dao động khoảng 0.9-1.2 Thời gian bán hủy tuần tuần tương tự (40-58 giờ), cho thấy mức độ thải trừ thuốc peginterferon alfa-2b không thay đổi bệnh nhân sử dụng liều chích tuần Thể tích phân phối thuốc peginterferon alfa-2b khoảng 30% thấp so với interferon alfa thông thường (0.99 L/kg so với 1.4 L/kg) Do thuốc interferon không cải tiến peginterferon alfa-2b 12kDa dạng mạch thẳng phân phối rộng rãi vào dịch thể mô, V d thuốc phụ thuộc vào trọng lượng thể người; vậy, thuốc khuyến nghị nên tính liều theo cân nặng thể Mức độ thải trừ thuốc peginterferon alfa-2b khoảng 1/10 thuốc iterferon alfa không cải tiến (22mL/h/kg so với 231mL/h/kg) Thận đóng vai trị 30% thải trừ này, 70% cịn lại q trình dị hố gan giáng hóa sau tương tác với thụ thể interferon tế bào Không cần điều chỉnh liều peginterferon alfa-2b bệnh nhân suy thận mãn có Cl crea xuống tới 50 mL/min   Bảng Các PEG thông số dược động học interferon alfa không cải tiến cải tiến gắn     IFN alfa-2a PEG-IFN IFN alfa-2b alfa-2a alfa-2b Thể tích phân phối 31-73L Độ thải 6.600-29.200 60-100 mL/giờ mL/giờ 231.2 mL/giờ 22.0 kg kg Thời gian bán hấp thu 2.3 50 2.3 4.6 Thời gian bán hủy 3-8 65 ~ ~40 www.drthuthuy.com/reseach/PEG_Duocdong.htm 8-12L PEG-IFN 1.4 L/kg 0.99 L/kg mL/giờ 2/5 14:48, 21/10/2022 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON Tmax 7.3-12 80 7.3-12 15-44 Tỉ số nồng độ tối đa-tối thiểu Vô cực 1.5 Vô cực >10     Dược Động Học PEG (40KDA) Interferon Alfa-2a   Peginterferon alfa-2a loại gắn kết đơn gốc PEG bán phần chuỗi nhánh 40kDa, bao gồm chủ yếu loại đồng phân vị trí liên quan với Lys 31 , Lys 121 , Lys 131 , Lys 134 interferon alfa Peginterferon alfa-2a hấp thu tốc độ ổn định Một liều đơn 180 µg người tình nguyện khoẻ mạnh cho thấy C max 14.2 µg/L, nồng độ đạt trung bình vào thời điểm (T max ) khoảng 78 Sau đa liều peginterferon alfa-2a (180 µg tuần) bệnh nhân VGSV C, C max T max là25.6 µg/L 45 Khi tình trạng ổn định, đạt khoảng 5-8 tuần sau bắt đầu điều trị, tỉ số giá trị nồng độ huyết tối đa tối thiểu peginterferon alfa-2a khoảng 1.5-2, điều cho thấy nồng độ huyết thuốc ổn định suốt thời gian tuần lần dùng thuốc Người ta dự đoán nồng độ thuốc peginterferon alfa-2a mức không phát huyết 4-6 tuần sau ngưng thuốc với phác đồ 48 tuần ( 180 µg/tuần) Gần giá trị C max tỉ lệ thuận với liều điều trị đạt lúc 80 sau liều 90 hay 180 µg peginterferon alfa-2a sử dụng bệnh nhân VGSV C kèm xơ gan ( giá trị 4.9 7.8 µg/L); nồng độ tối thiểu giai đoạn ổn định 6.1 12.3 µg/L Peginterferon alfa-2a có mức độ phân phối sinh học hạn chế, với nồng độ tập trung cao gan ( Bảng 2) Thuốc thải trừ hai đường thận gan Tuy nhiên, kích thước phân tử lớn nên peginterferon alfa-2a có độ thải thận thấp 100 lần so với interferon alfa thông thường Dược động học thuốc bệnh nhân có mức độ suy thận mãn khác ( giá trị Cl crea = 20mL/min) tương tự bệnh nhân có chức thận bình thường Trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo mãn tính bệnh thận giai đoạn cuối, kết theo dõi nồng độ huyết peginterferon alfa-2a liều sử dụng 135 µg/tuần tương tự bệnh nhân thận bình thường dùng liều 180 µg/tuần Ở bệnh nhân xơ gan kèm VGSV C, thời gian bán hủy ( t ½ ) peginterferon alfa-2a cho thấy giống người tình nguyện khỏe mạnh; nhiên, t ½ ghi nhận kéo dài người lớn tuổi so với người trẻ tuổi (110 so với 61 giờ)   Dược Động Học Của Các Loại Interferon Tác Dụng Kéo Dài Khác Một dạng kết hợp gốc PEG interferon alfacon-1 phát triển; nhiên, liệu dược động học dược lực học chưa công bố Albuferon loại protein mới, 85.7kDa, gồm interferon alfa tái tổ hợp gắn theo di truyền học với albumin huyết người tái tổ hợp Ở liều 20 40 µg, độ thải trung bình 389 ± 108 mL/h 498 ± 95 mL/h Thể tích phân phối trung bình 17 ± L với liều 20 µg 23 ± với liều 40 µg C max ( 0.6 ± 0.1 1.1 ± 0.2 ng/mL) phân bố tuyến tính, AUC cho thấy liên quan đến liều điều trị không theo tỉ lệ thuận Thời gian bán hủy trung bình là29 ± liều 40 µg dao động ơ'liều 20 µg ( 64 ± 31 giờ) Thời gian tồn trung bình dao động từ 77 ± đến 118 ± 39 Hỗn hợp dung nạp tốt cho thấy tiêm da 14 ngày     Dược Động Học Của Peginterferon Khi Phối Hợp Với Ribavirin Việc sử dụng chung peginterferon với ribavirin không làm thay đổi dược động học peginterferon Tương tự, khơng có chứng cho thấy peginterferon ảnh hưởng đến dược động học ribavirin Nồng độ huyết tương ribavirin tối đa trung bình tuần 741 ng/mL, 799 ng/mL 1101 ng/mL bệnh nhân điều trị liều tương ứng 600, 800 1.000-1.200 mg ribavirin ngày (khi kết hợp peginterferon alfa-2b) T max đạt sau 1-2 sau dùng thuốc Nồng độ ribavirin huyết tương tối đa trung bình tuần 1770 ng/mL, 2297ng/mL, 2750ng/mL bệnh nhân sử dụng 600, 800, 1000-1200 mg ribavirin ngày (dùng phối hợp www.drthuthuy.com/reseach/PEG_Duocdong.htm 3/5 14:48, 21/10/2022 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON với peginterferon alfa-2b) Do đó, tượng tích lũy thuốc ribavirin , dựa tỉ số AUC tuần tuần 4, khoảng lần Độ thải ribavirin không thay đổi (23-26 L/h) với tất nhóm liều sử dụng   Dược Lực Học Và Động Học Virus Hoạt tính 2', 5'-oligoadenylate synthetase (OAS), loại protein hoạt động tổng hợp đáp ứng với liều interferon alfa có đóng vai trị ức chế hoạt động virus qua trung gian interferon, tăng liều điều trị tăng người tình nguyện sau tiêm liều da peginterferon alfa-2a ( 40kDa) tương ứng 45, 135, 270 µg, hay tiêm dươí da mũi - 18 triệu đơn vị loại interferon không cải tiến Hoạt tính OAS huyết tối đa đạt khoảng 48 sau sử dụng peginterferon alfa-2a liều 135 hay 270 µg, giữ mức khoảng 168 trước bắt đầu giảm Tuy nhiên, hoạt tính OAS giảm vịng 24 sau tiêm thuốc interferon alfa-2a thông thường Nồng độ OAS tối đa ghi nhận thấp người tình nguyện lớn tuổi khỏe mạnh so sánh với người trẻ tuổi (1509 so với 2130 pmol/giờ) sau liều đơn 180 µg peginterferon alfa-2a (40kDa) tiêm da Trị liệu với peginterferon alfa-2a (40kDa) (180 µg tuần 48 tuần) tạo nên đáp ứng miễn dịch mạnh thông qua CD4+ T helper đặc hiệu cho VGSV C so sánh với interferon alfa-2a thông thường (6 triệu đv x 3lần/tuần 12 tuần, sau triệu đv x lần/tuần 36 tuần kế đó) bệnh nhân VGSV C chưa điều trị trước Bệnh nhân có đáp ứng virus ổn định cho thấy phản ứng CD4+ đặc hiệu với VGSV C mạnh đa đặc hiệu với tăng sản sinh interferon-y giảm sản suất IL-10 Hiện tượng giảm nồng độ virus ban đầu bệnh nhân điều trị với interferon alfa có hình ảnh đặc trưng lồi Phase thứ (ngày 1) giai đoạn diễn nhanh phụ thuộc liều sử dụng, phase hai ( từ ngày 2) trình giảm biến thiên nhiều mức độ giảm nồng độ chậm nhiều Dao động HCV RNA huyết dường xảy số đáng kể bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông thường lần/tuần Đặc biệt, gia tăng trung gian nồng độ virus sau 24 nhận thấy hầu hết bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông thường, tượng ghi nhận số bệnh nhân điều trị với peginterferon alfa2a (40kDa) Mức độ virus máu trước điều trị tương tự bệnh nhân nhiễm genotype (phân nhóm di truyền học) VGSV C khác nhau, tượng giảm virus phase ghi nhận nhiều (dốc biểu đồ biểu diễn) bệnh nhân nhiễm VGSV C khơng thuộc phân nhóm ( HCV non-1) so với bệnh nhân nhiễm HCV-1 Ghi nhận nhấn mạnh mức độ nhạy cảm khác phân nhóm VGSV C interferon alfa Tương tự, độ giảm phase xảy nhanh nhiều bệnh nhân nhiễm HCV non-1 so với HVC-1, gợi ý mức độ chuyển biến tế bào bệnh cao bệnh nhân nhiễm HCV non-1 Điền lý giải việc tiệt trừ virus đạt với thời gian điều trị ngắn cho bệnh nhân nhiễm HCV-2 HCV-3 so sánh với HCV-1 Hiện tượng suy giảm phase dường xảy nhanh điều trị với peginterferon alfa-2a so với interferon alfa-2a thông thường, khác biệt mang ý nghĩa thống kê không chứng minh nghiên cứu chi tiết khác Hiện tượng tăng mức độ chuyển biến tế bào kết tăng tốc độ tử vong tế bào nhiễm trùng suốt trình điều trịvới peginterferon alfa-2a, giải thích dao động mức độ giảm nồng độ virus ban đầu bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông thường Thông số đánh giá hiệu tính mức độ giảm trung bình nồng độ virus 24 nhận thấy tương tự dùng triệu đv interferon alfa-2a thơng thường x lần/tuần peginterferon alfa-2a (180 µg/tuần) Do vậy, đáp ứng virus học cao sử dụng peginterferon alfa-2a (40kDa) nhiều khả việc cải tiến hoá học (do gắn kết gốc PEG) thay đổi liều interferon Đánh giá dược lực học peginterferon alfa-2a cho thấy tình trạng gia tăng cấp liên quan đến liều sử dụng nồng độ huyết neopterin gia tăng không liên quan đến liều nồng độ huyết 2', 5' OAS Ở tuần thứ 4, có gia tăng tuyến tính liên quan đến liều nồng độ neopterin đáy, nồng độ dao động nhiều vào tuần 12 đến 24 Tác động thông số huyết học tương tự định tính định lượng interferon alfa thông thường hay peginterferon Khi so sánh với chứng hoạt động (interferon alfa-2b), peginterferon alfa-2b với liều 0.5 đến 2.0 µg/kg cho kết không phát HCV RNA tương tự hay nhiều bệnh nhân Trong nghiên cứu đánh giá động học HCV suốt liệu trình điều trị liều peginterferon alfa-2b ribavirin, bệnh nhân chọn ngẫu nhiên sử dụng liều cao tuần peginterferon alfa-2b ( µg/kg tuần, 1.5 µg/kg tuần, 1µg/kg tuần 44 tuần), hay liều thấp ( 0.5 µg/kg) 48 tuần Cả hai nhóm www.drthuthuy.com/reseach/PEG_Duocdong.htm 4/5 14:48, 21/10/2022 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON dùng liều 800 mg ribavirin/ngày Liều peginterferon alfa-2b µg/kg ức chế HCV RNA nhiều so với liều 0.5 µg/kg suốt 48 (2.08 ± 0.93log so với 1.09 ±0.8 log) hai tăng lúc 72 (0.54 ± 0.73 log so với 0.03 ± 0.36 log), liều điều trị cao lại cho thấy mức giảm nhiều vào cuối tuần (1.07 ± 0.99 log so với 0.72 ± 0.73 log) Cả hai liều cho thấy tượng tiếp tục giảm nồng độ virus chậm suốt tiến trình trị liệu; nhiên, với liều cao, HCV RNA giảm đến độ không phát thấy nhanh nhiều bệnh nhân Các liệu so sánh trực tiếp động học virus giai đoạn đầu bệnh nhân điều trị peginterferon alfa-2a hay alfa-2b không nhiều Một nghiên cứu pilot 22 bệnh nhân điều trị với peginterferon alfa-2a (40kDa) 180 µg x 1lần/tuần ribavirin 1000-1200 mg/ngày peginterferon alfa-2b 1.0 µg/kg x lần/tuần ribavirin 1000-1200 mg/ngày cho thấy khơng có khác biệt mang ý nghĩa thống kê nồng độ HCV RNA huyết tuần tuần Tuy nhiên, tuần 12 giá trị nồng độ virus trung bình ghi nhận thấp nhóm dùng peginterferon alfa-2a(40kDa) so với nhóm dùng peginterferon alfa-2b (p < 0.01) Các thơng số đánh giá tình trạng nhiễm virus ( kết thúc trị liệu giai đoạn theo dõi) chưa báo cáo Phù hợp với thời gian bán hấp thu hai thuốc, HCV RNA 24 sau liều chích giảm nhanh thuốc peginterferon alfa-2a, so sánh với peginterferon alfa-2b     Kết luận: Kích thước, cấu trúc hình học, vị trí gắn kết bán phần polyethylene glycol có ảnh hưởng đến tính chất dược động học interferon alfa Hiện tại, có hai dạng interferon cải tiến với gốc PEG chấp thuận điều trị VGSV C Đặc tính dược động học peginterferon alfa-2b dạng mạch thẳng 12kDa khác với peginterferon alfa-2a dạng nhánh 40kDa, đặc biệt phương diện hấp thu, thể tích phân phối, thải trừ Mặc dù liệu hạn chế, hai thuốc cho thấy khác biệt tính chất diệt virus ban đầu bệnh VGSV C Tuy nhiên, chưa biết liệu khác biệt có phản ánh khác biệt dấu hiệu đáp ứng lâm sàng quan trọng đáp ứng virus kéo dài Các nghiên cứu thiết kế kỹ lưỡng ( có haykhơng kèm ribavirin ), bao gồm đánh giá đáp ứng giảm virus ban đầu thông số đánh giá cuối cần thiết để xác định tác động khác biệt đặc tính dược động học dược lực học kết điều trị   Bảng Viết Tắt AUC: diện tích đường cong Cl: độ thải C max : nồng độ tối đa HCV: Virus viêm gan C MIU: Triệu đơn vị quốc tế PEG: polyethylene glycol Qd: ngày Qw: tuần Vd: Thể tích phân phối Tmax Thời gian nồng độ đạt tối đa Tiw: lần/tuần www.drthuthuy.com/reseach/PEG_Duocdong.htm 5/5 ... giờ)   Dược Động Học Của Các Loại Interferon Tác Dụng Kéo Dài Khác Một dạng kết hợp gốc PEG interferon alfacon-1 phát triển; nhiên, liệu dược động học dược lực học chưa công bố Albuferon loại protein... 21/10/2022 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON Tmax 7.3-12 80 7.3-12 15-44 Tỉ số nồng độ tối đa-tối thiểu Vô cực 1.5 Vô cực >10     Dược Động Học PEG (40KDA) Interferon Alfa-2a   Peginterferon. .. 21/10/2022 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON đường khác, vd nước bọt hay mồ hôi Thời gian bán hủy t 1/2 Đây thời gian cần cho nồng độ chất huyết tương giảm 50%     Dược Động Học PEG (5KDA)