14:39, 21/10/2022 Chế độ điều trị không dùng interferon trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   Chế độ điều trị khơng dùng interferon trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt phương pháp khơng? Trong năm gần đây, việc điều trị viêm gan C mạn tính có phát triển đáng ý Lần từ trước đến nay, chắn bệnh nhiễm virus mạn tính chữa khỏi mà khơng cần đến interferon ribavirin Gane đồng nghiệp đưa chứng quan niệm liệu pháp kháng virus đường uống với thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) khơng có interferon ức chế chép virus Trong nghiên cứu mình, họ cho thấy kết hợp thuốc ức chế NS5B nucleoside polymerase (RG7128) thuốc ức chế NS3 protease (danoprevir) có hoạt tính kháng virus mạnh, người không đáp ứng (đáp ứng vô hiệu); số bệnh nhân đạt kết không phát HCV-RNA 14 ngày sau bắt đầu điều trị Thật không may, kết hợp thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp nghiên cứu giới hạn tuần điều trị peginterferon ribavirin, điều ngăn cản việc đánh giá đáp ứng virus kéo dài chế độ điều trị không dùng interferon Việc kết hợp asunaprevir - thuốc ức chế protease với daclatasvir     - thuốc ức chế NS5A chế độ điều trị không dùng interferon đường uống chứng tỏ có hiệu Trong nghiên cứu Lok cộng , 11 người không đáp ứng trước nhận hai thuốc 24 tuần tổng cộng bệnh nhân (2 số bệnh nhân có HCV genotype 1a số bệnh nhân có genotype 1b) đạt đáp ứng virus kéo dài (SVR) Trong nghiên cứu Chayama cộng , 11 người khơng đáp ứng có genotype 1b trải qua chế độ điều trị tương tự khơng có interferon người hoàn thành 24 tuần điều trị đạt đáp ứng virus kéo dài Trong số báo Tạp chí bệnh gan (Journal of Hepatology), Suzuki cộng đánh giá hiệu trị liệu kép asunaprevir daclatasvir 43 bệnh nhân nhiễm virus genotype 1b xem đối tượng đáp ứng điều trị viêm gan C (21 người không đáp ứng 22 người không đủ điều kiện không dung nạp liệu pháp dựa interferon) Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài lúc 12 tuần 24 tuần 90% người không đáp ứng 64% người không đủ điều kiện không dung nạp liệu pháp dựa interferon Việc điều trị dung nạp tốt thất bại virus học quan sát thấy nghiên cứu đoàn hệ gồm bệnh nhân không đủ điều kiện không dung nạp (3 bệnh nhân bùng phát virus bệnh nhân tái phát) Trong thảo kèm theo, Karino cộng   mô tả đặc điểm đột biến virus thoát miễn dịch www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html 1/6 14:39, 21/10/2022 Chế độ điều trị không dùng interferon trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? bệnh nhân bị thất bại virus học Các tác giả tìm thấy biến thể liên quan với đề kháng NS3 NS5 phát vào thời điểm thất bại virus học      Một mạnh nghiên cứu Suzuki cộng  là giải bệnh nhân khó điều trị: người không đáp ứng ghi nhận bệnh nhân không dung nạp không đủ điều kiện liệu pháp interferon Mặc dù nhóm đối tượng thứ hai không đồng (những người lớn 70 tuổi bị bệnh trầm cảm bệnh kèm khác), hồ sơ bệnh nhân đại diện cho tỷ lệ đáng kể đối tượng cho trị liệu kháng virus Rõ ràng việc kết hợp peginterferon, ribavirin thuốc ức chế protease hệ (boceprevir telaprevir) lựa chọn cho bệnh nhân bị chống định tuyệt interferon lựa chọn bệnh nhân bị bệnh kèm người cao tuổi Ở Nhật Trung Quốc, bệnh viêm gan virus C lan tràn nhiều thập kỷ trước bệnh lan rộng Mỹ châu Âu Do đó, đối tượng cho trị liệu kháng virus châu Á thường lớn tuổi so với bệnh nhân tương ứng nước phương Tây Tuổi tác cao chống định tuyệt đối trị liệu dựa interferon Một nhóm bệnh nhân người Pháp thuộc nhóm nhỏ bệnh nhân 65 tuổi điều trị pegylated interferon rivabirin cho thấy hiệu tốt Tuy nhiên, nghiên cứu khác cho thấy xu hướng tỷ lệ đáp ứng kéo dài thấp hơn, tỷ lệ cao giảm liều ngừng điều trị nhóm bệnh nhân so với người trẻ Hiện nay, chưa có liệu độ an toàn hiệu liệu pháp thuốc bệnh nhân cao tuổi Trong nghiên cứu đoàn hệ CUPIC Pháp, bệnh nhân xơ gan đến 83 tuổi bao gồm vào nghiên cứu Mặc dù số lượng phản ứng phụ nặng sử dụng liệu pháp thuốc dường cao rõ rệt so với trường hợp báo cáo với peginterferon ribavirin đơn độc , phân tích đặc hiệu bệnh nhân cao tuổi chưa thực      Tương tự, liệu pháp thuốc điều trị thay l‎ý tưởng cho hầu hết người khơng đáp ứng trước tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài phân nhóm bệnh nhân xếp từ 30-40% Hơn nữa, phân tích phân nhóm bệnh nhân từ nghiên cứu REALIZE  cho thấy bệnh nhân xơ gan người không đáp ứng, tỷ lệ đáp ứng kéo dài 15% Để hồn thành định nghĩa bệnh nhân “khó điều trị”, đáng ý nghiên cứu Suzuki cộng bao gồm bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển (xơ gan chứng minh sinh thiết tiêu chuẩn loại trừ)       Tỷ lệ đáp ứng đạt nghiên cứu với việc sử dụng daclatasvir asunaprevir xem tốt Thật đáng ngạc nhiên trường hợp thất bại virus học báo cáo nhóm bệnh nhân khơng dung nạp/khơng đủ điều kiện Mặc dù số lượng nhỏ bệnh nhân ngăn cản giải thích dứt khốt nào, có số giải thích tiềm Đầu tiên, điều quan trọng cần lưu ý 10 số 21 người khơng đáp ứng (đồn hệ sentinent) nhận asunaprevir với liều cao đáng kể, người không thuộc trường www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html 2/6 14:39, 21/10/2022 Chế độ điều trị không dùng interferon trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? hợp số 22 người không dung nạp/không đủ điều kiện Thứ hai, bệnh nhân bị thất bại virus học có nồng độ daclatasvir asunapevir trung bình, điều trường hợp xảy người khác đạt làm virus kéo dài Việc thiếu tn thủ điều trị dường khơng đóng vai trị quan trọng hiệu thấp nhóm (mặc dù khơng thể loại trừ hồn tồn) Một giả thuyết đáng ý hiệu tiềm biến thể liên quan với đề kháng (RAV) có từ trước Trong thẻo bổ sung, Karino cộng mô tả đặc điểm kỹ lưỡng đột biến virus thoát miễn dịch bệnh nhân bao gồm nghiên cứu Đáng ý hầu hết bệnh nhân bị bùng phát virus tái phát có biến thể liên quan với đề kháng daclatasvir lúc ban đầu, với NS5A-Y93H cấu trúc đa hình chiếm ưu quan sát thấy bệnh nhân bị bùng phát virus người bị tái phát Tỷ lệ biến thể toàn cầu khoảng 4%  cao bệnh nhân nhiễm virus genotype 1b (khoảng 10%) Thật vậy, NS5A-Y93H tìm thấy lúc ban đầu bệnh nhân khác người đạt đáp ứng virus kéo dài nghiên cứu      Ở bệnh nhân bị thất bại virus học, biến thể đề kháng hai thuốc xuất đồng thời với thời điểm thất bại (NS3-D168A/V NS5A-L31M/V-Y93H) Lúc ban đầu, kết hợp biến thể NS3 NS5A không phát chuỗi trình tự dịng vơ tính, nhiên loại trừ diện chúng nồng độ thấp số lượng giới hạn dịng vơ tính phân tích Hiện nay, việc sử dụng cơng nghệ giải trình tự cực sâu để đánh giá biến thể liên quan với đề kháng NS3 cộng với NS5A từ chuỗi RNA tương tự điều khơng thể thực kích thước phân đoạn phân tích cịn hạn chế (1 phân đoạn khoảng 4000 cặp base bao gồm NS3, NS4 NS5A lớn công nghệ tại)     Một điểm cuối phân tích thảo kèm theo Karino cộng sự tồn dai dẳng biến thể liên quan với đề kháng (RAV) sau gián đoạn điều trị Đây chủ đề có ý nghĩa ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị tương lai bệnh nhân phát triển kháng thuốc Như báo cáo với thuốc ức chế protease khác, chất thay NS3-D168 kháng asunaprevir thường bị phân hủy giai đoạn theo dõi, ngụ ý thiếu chép phù hợp so với virus thể hoang dại khơng có áp lực lựa chọn (thuốc) Điều nhân lên hệ thống replicon NS3 RAV nhân đơi (D168V cộng với Q80L S122G) có khả chép tương tự biến thể D168V đơn độc Rõ ràng cần có phân tích trình tự kỹ lưỡng hơn, sử dụng phương pháp giải trình tự cực sâu để thiết lập đầy đủ động học phân rã biến thể liên quan với đề kháng sau gián đoạn điều trị để đảm bảo biến thể khơng cịn tăng lên khoảng thời gian dài so với ban đầu Trong thực tế, nghiên cứu nhỏ bao gồm bệnh nhân điều trị ban đầu với đơn trị liệu simeprevir (5 ngày) sau tái điều trị lâu năm pegylated interferon, ribavirin simeprevir, phân tích ý nghĩa lâm sàng tiềm diện biến thể liên quan với đề kháng Trong nghiên cứu , bệnh nhân đạt www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html 3/6 14:39, 21/10/2022 Chế độ điều trị không dùng interferon trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? đáp ứng virus kéo dài (SVR) bệnh nhân khơng đạt Sự xác định trình tự sâu cho thấy tồn dai dẳng mức thấp biến thể liên quan với đề kháng sim­eprevir bệnh nhân không đạt đáp ứng virus kéo dài Chúng tơi khơng biết có phải diện chủng đề kháng mức thấp giải thích cho thiếu đáp ứng với việc tái điều trị hay không Điều thật đáng ý nghiên cứu Karino cộng   số bệnh nhân, biến thể NS5A có liên quan với đề kháng declatavir kéo dài 48 tuần sau gián đoạn điều trị Như đề cập, nghiên cứu theo dõi lâu quan trọng để xác định ảnh hưởng lâm sàng chủng đề kháng phù hợp trường hợp bệnh nhân tái điều trị thuốc ức chế NS5A.  Nhìn chung, kết hợp lý tưởng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) chưa biết, số đặc điểm vốn có thuốc kháng virus giúp dự đốn kết hợp có hiệu (Bảng 1) Sự bao gồm thuốc ức chế NS5B polymerase vào dạng kết hợp dường hợp l‎ý Các thuốc đem lại rào chắn cao đề kháng (các biến thể liên quan với đề kháng (RAV) có phù hợp kém), loại                  pan-genotype chứng minh có hiệu số thử nghiệm phase Sự kết hợp đơn giản sofosbuvir ribavirin 12 tuần dường thành công bệnh nhân nhiễm virus genotype 1, chưa điều trị (mặc dù kết hợp sử dụng chế độ điều trị ngắn không đủ để chữa khỏi cho người không đáp ứng trước đây) Sự kết hợp bao gồm sử dụng nhiều thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp nhắm đến protein khác virus dường cách tiếp cận hợp lý Gần đây, nghiên cứu bao gồm bệnh nhân nhiễm virus genotype chưa điều trị người không đáp ứng đánh giá hiệu ABT450/r (thuốc ức chế NS3 tăng cường ritonavir), ABT267 (thuốc ức chế NS5A), ABT 333 (thuốc ức chế NS5B không nucleoside) ribavirin Sự kết hợp đạt tỷ lệ SVR12 gần 100% bệnh nhân chưa điều trị khoảng 90% người không đáp ứng Thật không may, bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển chưa bao gồm vào nghiên cứu Dữ liệu liên quan đến bệnh nhân xơ gan điều trị chế độ dùng thuốc đường uống đến từ nghiên cứu SOUND-C2, thuốc ức chế NS3 protease (faldaprevir), thuốc ức chế NS5B không nucleoside (B1207127) ribavirin sử dụng kết hợp bệnh nhân bị nhiễm virus genotype chưa điều trị: tỷ lệ SVR12 báo cáo bệnh nhân xơ gan khoảng 60% Bảng Đặc điểm thuốc kháng virus trực tiếp chấp thuận để điều trị viêm gan C dùng nghiên cứu phase Mục tiêu Tên thuốc Phổ genotype Hiệu lực Rào chắn đề kháng NS3 protease Telaprevir (2) Cao www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html Thấp/Trung bình 4/6 14:39, 21/10/2022 Chế độ điều trị khơng dùng interferon trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? (thế hệ đầu Boceprevir     1, (2, 5, 6)     tiên)   Simeprevir (TMC435)   Faldaprevir (BI201335)         Asunaprevir 1, (2, 5, 6)     Danoprevir         Trung Cao (sự phù hợp bình-cao RAV mức thấp) NS5B Chất tương tự polymerase nucleoside             (GS7977) Sofosbuvir Pangenotype           Mericibabine   1-3 (4, 5, 6)       Chất tương tự khơng   Trung Thấp nucleoside bình         BI207127             ABT-333     NS5A Daclatasvir 1, (2-6) Cao Thấp/Trung bình   GS5885       ABT267 (2, 3)     Các genotype dấu ngoặc đơn biểu thị hoạt tính in vitro ghi nhận Trong vòng vài năm tới, chắn đạt nhiều tiến Khi lựa chọn phối hợp thuốc kháng virus, cần phải xét đến số biến sau đây: hiệu lực, rào chắn di truyền đề kháng, phạm vi hoạt động www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html 5/6 14:39, 21/10/2022 Chế độ điều trị không dùng interferon trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? (pangenotype không), tương tác thuốc-thuốc tiềm Điều quan trọng độ an tồn tính đơn giản chế độ điều trị có ý nghĩa Cho đến nay, hầu hết hợp chất dạng uống cho thấy an toàn dung nạp tốt hầu hết bệnh nhân, nghiên cứu phase hoàn thành, cần theo dõi chặt chẽ độ an toàn Phần lớn kiến thức chế độ điều trị không dùng interferon dựa thử nghiệm phase bao gồm số lượng nhỏ bệnh nhân Thêm vào đó, có thơng tin độ an tồn hiệu chế độ điều trị bệnh nhân khó điều trị, đặc biệt người khơng đáp ứng có xơ hóa tiến triển xơ gan, nhóm đối tượng đặc biệt bệnh nhân ghép tạng bị viêm gan C tái phát Trong 2-3 năm tới, bắt đầu nghiên cứu liệu đoàn hệ lớn (các nghiên cứu phase 3) loạt nhỏ người thực khó điều trị nhóm đối tượng đặc biệt Đến thời điểm đó, dễ dàng để trả lời cho câu hỏi “chúng ta có nắm bắt phương pháp không?”.       Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html 6/6 ... www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html 2/6 14:39, 21/10/2022 Chế độ điều trị khơng dùng interferon trường hợp “khó điều trị? ??: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? hợp số 22 người không dung nạp /không đủ điều. .. Chế độ điều trị không dùng interferon trường hợp “khó điều trị? ??: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? (pangenotype không) , tương tác thuốc-thuốc tiềm Điều quan trọng độ an tồn tính đơn giản chế. .. 21/10/2022 Chế độ điều trị không dùng interferon trường hợp “khó điều trị? ??: Chúng ta có nắm bắt phương pháp không? bệnh nhân bị thất bại virus học Các tác giả tìm thấy biến thể liên quan với đề kháng