Bào chế thời khắc – Xu hướng hiện đại Bào chế thời khắc thể hiện một xu hướng chung của bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh, với diễn biến của bệnh và nhu cầu điều trị. Dược động học thời khắc và bào chế thời khắc Xu hướng bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh… Từ lâu, người ta đã biết đến thời bệnh học (chronopathology). Do các cơ quan, bộ phận trong cơ thể hoạt động theo nhịp sinh học (thời sinh học: chronobiology), nên bệnh tật cũng diễn biến theo chu kỳ. Tiếp đó là sự ra đời của dược động học thời khắc (chronopharmacokinetic) chứng minh dược động học (DĐH) của thuốc trong cơ thể cũng diễn biến theo chu kỳ. Nhịp sinh học ảnh hưởng nhiều nhất đến diễn biến của bệnh và số phận thuốc trong cơ thể là nhịp ngày-đêm (carcadian rhythms). Những năm gần đây, các nhà bào chế dựa trên những thành quả của DĐH thời khắc và nhu cầu điều trị đã hình thành nên trường phái Bào chế thời khắc bào chế ra các dạng thuốc giải phóng dược chất theo nhịp diễn biến của bệnh. Với thuốc hen suyễn: Từ lâu, thời bệnh học đã khẳng định hoạt động của phổi yếu nhất vào khoảng nửa đêm về sáng ở người bình thường và đặc biệt là ở bệnh nhân hen. Trong ngày, các cơn hen thường diễn ra từ sau 0 giờ cho đến sáng. Tiếp đó, các nhà DĐH cũng đã chứng minh hấp thu của thuốc chữa hen trong cơ thể cũng thay đổi theo chu kỳ. Thí dụ: Theophylin: kết quả của 49 công trình cho thấy theophylin dùng buổi sáng có Cmax (nồng độ tối đa trong máu) cao hơn buổi tối, còn thời gian đạt nồng độ tối đa – Tmax thì ngược lại. Từ những kết quả nghiên cứu này, người ta đã đề nghị buổi tối nên dùng liều theophylin cao hơn buổi sáng, thậm chí có thể dùng thêm một liều đề phòng suy chức năng hô hấp về đêm. Terbutalin: một thuốc kích thích thần kinh giao cảm beta2 khả năng hấp thu cũng tương tự: khi uống vào lúc 7giờ 30 và 19giờ 30, sau 1 tuần cho thấy Cmax buổi sáng cao hơn buổi tối, còn Tmax là 3,5 giờ so với 6,2 giờ và nếu dùng gấp đôi liều vào buổi tối thì hiệu quả kiểm soát việc giảm lưu lượng đỉnh về đêm sẽ tốt hơn. Như vậy, với thuốc điều trị hen, sự đáp ứng liều thay đổi theo nhịp ngày đêm và buổi tối có thể dùng liều cao hơn trong điều trị và nồng độ thuốc trong máu sẽ dao động trong ngày không theo khái niệm: “càng phẳng càng tốt”. Việc thức dậy lúc nửa đêm để uống thuốc ngăn chặn cơn hen gây nhiều phiền phức cho người bệnh. Để đáp ứng nhu cầu điều trị, các nhà bào chế đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất viên theophylin giải phóng theo nhịp (GPTN) có thời gian tiềm tàng (lag time) khoảng 5-10 giờ. Năm 1989, lần đầu tiên, Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cho phép đưa ra thị trường viên unitheophylin dùng 1 lần trong ngày vào buổi tối để phòng cơn hen về đêm. Viên thuốc được uống trước khi đi ngủ (khoảng 9-10 giờ tối), trải qua thời gian tiềm tàng khoảng 6 giờ và giải phóng nhanh theophylin vào lúc 3 – 4giờ sáng để đề phòng bùng phát của cơn hen. Với thuốc tim mạch: Thời bệnh học đã chứng minh hệ tim mạch có sự dao động trong ngày rất rõ về chức năng và cơ chế điều hoà hormon và hóa sinh. Tiếp đó, thời DĐH cũng cho rằng gần như tất cả thuốc chữa tăng huyết áp và đau thắt ngực có hiệu quả điều trị thay đổi theo nhịp ngày đêm: dùng ban ngày hiệu quả giảm huyết áp cao hơn ban đêm: Với propranolol uống vào 8 giờ Cmax là cao nhất và Tmax là ngắn nhất, nhịp tim cũng thay đổi rõ ràng theo thời gian uống thuốc: sau khi dùng propranolol vào lúc 2 giờ, nhịp tim chỉ bị tác động nhẹ trong vòng 6 giờ đầu. Tuy nhiên, 2 giờ nhịp tim giảm mạnh giống như lúc dùng vào 8 giờ. Như vậy, đỉnh hiệu quả và đỉnh nồng độ chỉ trùng nhau khi uống vào 8 giờ và 14 giờ, còn uống vào lúc 20 giờ và 2 giờ thì bị chậm lại Nifedipin quy ước cũng có dược động học thay đổi trong ngày khi thử ở người tình nguyện khỏe mạnh: uống 10mg vào 8 giờ và 19 giờ thì Cmax lần lượt là 45,7 và 82,0 ng/ml, AUC là 85 và 130 ng/ml,h, Tmax là 37,5 và 22,5 phút. Như vậy, buổi tối sinh khả dụng giảm tới 30% so với buổi sáng. Vì tỷ lệ của chất chuyển hoá (nitropyridin) so với thuốc mẹ không thay đổi nhiều cho nên, có thể cho rằng sự giảm sinh khả dụng của nifedipin là do giảm hấp thu hoặc do chuyển hóa tiền hệ thống tăng vào buổi tối. Riêng tác dụng giãn mạch thì thay đổi không đáng kể trong ngày. Như vậy đáp ứng liều của nifedipin ban ngày khác với ban đêm. Năm 1979, Yasue và cộng sự cũng chứng minh rằng nitroglycerin dùng buổi sáng, tác dụng chống đau thắt ngực mạnh hơn dùng buổi chiều. Với các nitrat (isosorbid-dinitrat và 5-mononitrat), với dạng quy ước, Tmax buổi sáng là 0,9 ± 0,3 giờ, buổi tối là 2,1± 0,4 giờ. Buổi sáng, đỉnh tác dụng giảm huyết áp và tăng nhịp tim trùng với đỉnh Tmax, nhưng buổi tối thì sớm hơn 1 giờ. Với viên tác dụng kéo dài thì không có sự thay đổi trong ngày, đỉnh tác dụng trùng với Tmax nhưng buổi tối xảy ra sớm hơn 2 giờ. Như vậy, dạng bào chế có thể ảnh hưởng đến nhịp sinh học của thuốc. Các nhà bào chế những năm vừa qua đã đưa ra thị trường rất nhiều chế phẩm thuốc tim mạch GPTN, chỉ dùng 1 viên trong ngày uống vào giờ đi ngủ phòng cơn tăng huyết áp vào đầu giờ buổi sáng . Bào chế thời khắc – Xu hướng hiện đại Bào chế thời khắc thể hiện một xu hướng chung của bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với. Dược động học thời khắc và bào chế thời khắc Xu hướng bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh… Từ lâu, người ta đã biết đến thời bệnh học