Đang tải... (xem toàn văn)
Luận văn Nghiên cứu tổng hợp N-(tetra-Oaxetyl- -D-glucopyranozyl)-N’- (benzothiazol-2’-yl) thioure Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu chế tạo ra những loại vật liệu mới có nhiều tính năng...
I H C QU C GIA HÀ N I TRƯ NG I H C KHOA H C T NHIÊN SƠN H I NGHI£N Cøu tỉng hỵp N-(tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure LU N VĂN TH C SĨ KHOA H C HÀ N I - 2009 I H C QU C GIA HÀ N I TRƯ NG I H C KHOA H C T NHIÊN SƠN H I NGHI£N Cøu tỉng hỵp N-(tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure Chuyên ngành: Hóa H u Mã s : 60.44.27 LU N VĂN TH C SĨ KHOA H C Ngư i hư ng d n khoa h c: PGS.TS Nguy n ình Thành HÀ N I – 2009 L I C M ƠN Trư c tiên, xin bày t lòng bi t ơn sâu s c t i Th y hư ng d n PGS.TS Nguy n ình Thành ã giao tài t n tình hư ng d n, ch b o su t th i gian th c hi n lu n văn Tôi xin chân thành c m ơn TS Ph m H ng Lân ã t n tình hư ng d n, giúp t o m i i u ki n cho tơi su t q trình tơi th c hi n hồn thi n lu n văn Tôi xin chân thành c m ơn s ng h giúp v nhi u m t c a ng nghi p công tác t i Phịng Hóa lý tác nghi p mơi trư ng – Vi n K thu t Hóa sinh Tài li u nghi p v Cu i cùng, xin chân thành c m ơn th y, cô, anh ch , b n sinh viên phòng T ng h p H u I b n h c viên l p cao h c K18 – Hóa h c ã lu n ng viên trao i giúp th i gian th c hi n khóa Hà N i, ngày 16 tháng 12 năm 2009 H c viên Sơn H i M CL C CÁC KÝ HI U VI T T T M U CHƯƠNG I T NG QUAN 1.1 T NG QUAN V BENZOTHIAZOL 1.1.1 C u trúc phân t c a benzothiazol 1.1.2 Tính ch t hóa h c c a 2-aminobenzothiazol .9 1.1.3 T ng h p 2-aminobenzothiazol 11 1.2 T NG QUAN V GLUCOZYL ISOTHIOXIANAT .13 1.2.1 Gi i thi u v glucozyl isothioxianat 13 1.2.2 Tính ch t hố h c c a glucozyl isothioxianat 14 1.2.3 Phương pháp t ng h p glucozyl isothioxianat 15 1.3 T NG QUAN V V GLYCOZYL THIOURE 17 1.3.1 Liên k t c a glycozyl isothioxianat v i amin nucleophin 17 1.3.2 S k t h p c a glycozyl amino v i isothioxianat 18 1.3.3 S k t h p c a glycozyl isothioxianat v i glycozyl amin 19 1.3.4 T ng h p glycozyl thioure t glycozyl cacbodiimit 19 1.3.5 S chuy n hố nhóm ch c glycozyl thioure 20 1.4 NG D NG LỊ VI SĨNG TRONG HỐ H C CACBOHYDRRAT 20 1.5 PHÉP PHÂN TÍCH H I QUY A BI N PHƯƠNG PHÁP HANSCH 23 1.6 C U TRÚC VÀ KH NĂNG GÂY B NH C A M T S VI KHU N VÀ N M MEN 24 1.6.1 C u trúc c a vi khu n .24 1.6.2 C u trúc c a n m men 25 CHƯƠNG II TH C NGHI M 26 2.1 T NG H P CÁC 2-AMINOBENZOTHIAZOL TH 27 2.2 T NG H P 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL ISOTHIOXIANAT 29 2.2.1 T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranozyl bromua 29 2.2.2 T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β -D-glucopyranozyl isoxianat .29 2.3 T NG H P CÁC D N XU T THIOURE 30 2.4 TH NGHI M HO T TÍNH SINH H C 32 2.4.1 Ch t li u .32 2.4.2 Phương pháp ti n hành 32 CHƯƠNG III K T QU VÀ TH O LU N 33 3.1 T NG H P 2-AMINOBENZOTHIAZOL TH 33 3.2 T NG H P 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL ISOTHIOXIANAT 34 3.2.1 T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α -D-glucopyranozyl bromua .34 3.2.2 T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat 34 3.3 T NG H P CÁC D N XU T THIOURE 36 3.4 HO T TÍNH SINH H C C A M T S N-(2,3,4,6- TETRA-O-AXETYL-βD-GLUCOPYRANOZYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL) THIOURE 55 3.5 KH O SÁT CÁC Y U T ELECTRON VÀ C U TRÚC N HO T TÍNH SINH H C C A M T S H P CH T AMIN, GLUCOSYLTHIOURE CH A D VÒNG BENZOTHIAZOL B NG PHƯƠNG PHÁP HANSCH 56 K T LU N 60 DANH M C CÁC CƠNG TRÌNH KHOA H C C A TÁC GI LIÊN QUAN N LU N VĂN 61 TÀI LI U THAM KH O .62 PH L C 65 CÁC KÝ HI U VI T T T AM1: Austin Model (là m t phương pháp tính tốn bán th c nghi m hóa lư ng t ) 13 C NMR: Ph c ng hư ng t h t nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Ph tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMSO: dimetyl sulfoxit DMSO-d6: dimetyl sulfoxit c ơtơri hóa H NMR: Ph c ng hư ng t h t nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Ph tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Ph kh i lư ng phân gi i cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Ph tương tác g n 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IR: Ph IR (Infrared Spectroscopy) MS: Ph kh i lư ng (Mass Spectrometry) HOMO: Obitan phân t b chi m cao nh t LUMO: Obitan phân t tr ng (không b chi m) th p nh t pi : m t electron nguyên t i QSAR: M i tương quan qi : m t nh lư ng c u trúc-ho t tính sinh h c i n tích nguyên t i π: thơng s ưa d u Hansch µ: momen lư ng c c δ: chuy n d ch hóa h c χ: âm i n c a nguyên t σ: h ng s nhóm th Hammett ρ: h ng s i v i ph n ng ã cho M U Vi c nghiên c u g c N-thiocacbonyl cacbohidrat r t c quan tâm th k v a qua Ngay t năm 1903, Schoorl ã nghiên c u s cô c Dglucozơ ure i u ki n sinh lý h c M c dù ã i u ch c glycozylthioure ông ã không thành công vi c phân l p s n ph m tinh t [6, 26] Mư i m t năm sau ó, Emil Fischer ã t ng h p c 2,3,4,6-tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat chuy n hố thành glycozylthiocacbamat thioure ây m t lĩnh v c r t a d ng hoá h c cacbohidrat s phong phú c a ph n ng ch t tham gia ph n ng Các h p ch t thiocacbonyl r t gi ng iso este c a h p ch t cacbonyl th chúng r t có ích i v i vi c nghiên c u c u trúc ho t ng liên k t v i ng Ncacbonyl amino có ho t tính sinh h c t n t i t nhiên M t ng d ng l n lĩnh v c nghiên c u h p ch t N-thiocacbonyl cacbohidrat t ng h p tr c ti p ng thioure - ch t trung gian t ng h p hoá h c h p ch t d vịng, m r ng lĩnh v c sinh hố t ng h p h p ch t cacbohidrat bán t nhiên nhân t o có ch a ch t ph c v nghiên c u sinh hoá b n ng d ng dư c ph m th c ti n [6, 7, 8, 27] Cùng v i s phát tri n c a khoa h c k thu t nói chung hố h c nói riêng, hố h c v t ng h p h p ch t h u ngày phát tri n nh m t o h p ch t ph c v cho i s ng dân sinh, c bi t h p ch t có ho t tính sinh h c i v i th ngư i ng v t Các h p ch t ngày tr nên có ý nghĩa quan tr ng c áp d ng vào lĩnh v c y h c ch a tr b nh hi m nghèo, nâng cao s c kháng cho ngư i ng v t c bi t h p ch t ch a d vịng, có s c h p d n t v i i v i nhà hoá h c h u [1, 9, 27] b i l không nh ng có v trí k y dư c h c nông nghi p mà h p ch t cịn có nh ng óng góp tích c c cho vi c kích thích s phát tri n c a tr ng, c ch s phát tri n ho c di t tr c d i sâu b nh Các d n xu t thioure m c bi t n t lâu, nhi u h [9, 10, 14, 15] V i m c ích nh ph m vi khố lu n này, t nh ng h p ch t có ho t tính sinh h c cao p ch t có kh kháng lao, ch ng n m r t t t m góp ph n vào vi c tìm d n xu t thioure m i, ã th c hi n m t s nhi m v sau: T ng h p m t s 2-aminobenzothiazol th b ng ph n ng c a d n xu t c a anilin tương ng v i amoni thioxianat T ng h p m t s d n xu t thioure t 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranozyl isothioxianat 2-aminobenzothiazol th Nghiên c u c u trúc c a thioure ã t ng h p b ng phương pháp v t lý hi n i ph h ng ngo i, ph c ng hư ng t h t nhân (1H-NMR 13CNMR) ph kh i lư ng phân gi i cao (HRMS) Thăm dị ho t tính sinh h c c a thioure ã t ng h p v i m t s ch ng vi khu n n m CHƯƠNG I T NG QUAN 1.1 T NG QUAN V BENZOTHIAZOL 1.1.1 C u trúc phân t c a benzothiazol 1.1.1.1 S phân b i n tích Theo phương pháp bán th c nghi m CNDO/2, giá tr lư ng, c u trúc i n tích, dài liên k t góc liên k t c a 2-aminobenzothiazol thu c sau: Năng lư ng t ng c ng 2-aminobenzothiazo E = -5256,292 cal/mol N 0,115 0,015 120,389 109,7430 115,9930 N -0,232 -0,024 -0,187 -0,008 S 0,01 118,732 121,076 120,6980 NH2 0,266 0,035 1,393A0 1,384A0 116,478 -0,173 118,14 109,0120 S 0 NH2 1,3857A NH2 1,398A 1,872A 1,3856A0 góc liên kết điện tích 1,303A0 1,380A0 114,983 84,370 N 1,40A0 1,375A0 1,869A S độ d i liên kết K t qu tính tốn m t phân b electron t ng nguyên t c a 2aminobenzothiazol C-4 > C-6 > C-7 > C-5 Do ó, ph n ng, tác nhân electrophin s thu n l i t n công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 c a 2-aminobenzothiazol cịn tác nhân nucleophin có kh t n cơng vào v trí ngư c l i 1.1.1.2 S tautome hoá Các d ng c u trúc tautome c a 2-aminobenzothiazol theo quan phương pháp c p hoá tr là: N NH NH2 S S S N N N NH i m S NH NH S 1.1.2 Tính ch t hóa h c c a 2-aminobenzothiazol 1.1.2.1 Ph n ng nitro hóa V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng nitro hoá x y HC HC H C C H C C N C NH2 S HC HNO3 H2SO4 t C HC H C C H C C N C NHNO2 S vòng benzen: NO2 C N HC C HC C H C C NH2 S 2-amino-4-nitrobenzothiazol NH 1.1.2.2 Ph n ng sunfo hoá V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng sunfo hóa x y vào v trí C-4, ph n ng x y s chuy n v nhóm -SO3H c a axit sunfamic trung gian sang v trí C-4 c a vòng benzothiazol: HC HC H C C H C C N H2SO4 S HC t 0C C NH2 H C HC N C HC C NHSO3H C C H SO3H HC S C N C C NH2 C C H S Axit 2-aminobenzothiazol-4-sunfonic 1.1.2.3 Ph n ng ankyl hoá V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng ankyl hố có th ti n hành b ng h p ch t Grignard, tác nhân c th vào vòng benzen: HC O 2N C H C C H C C N C NH2 HC RMgX O- C N+ XMgO S H C C H C C N HC C NH2 S O2 N C R H C C R C C N C NH2 S 2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol 1.1.2.4 Ph n ng ngưng t v i andehit thơm Nhóm amin c a 2-aminobenzothiazol tác nhân electronphin m nh nên d dàng t n cơng vào liên k t b i (như nhóm cacbonyl) t o s n ph m trung gian bazơ Schiff b n N u dư 2-aminbenzothiazol ph n ng c ng ti p theo s t o azyliden-di-(2-aminobenzothiazol) d n xu t tương ng: HC HC HC H C C H C C N C NH2 S ArCHO HC EtOH HC H C C H C C HC N C N CHAr S t 0C HC HC 10 H C C H H C C H C C N C NH S CHAr C C N C NH S S Glc NH NH C CH3 N S - Glc-N=C=S - Glc-NH2 [M-H] S S S C H2N N N - S=C=N CH3 - CH3 S - CH3 + N H2N CH3 F8 F7, m/z= 164 F6, m/z= 206 S CH3 N + N F7 - CH3 - CH3 (F11) S S S C N + N N F6 - CH3 F8 - CH3, m/z = 135 (F9) (F10) - Hình 3.9 S phân m nh ph kh i lư ng c a N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranozyl)-N’-(6’-metylbenzothiazol-2’-yl) thioure Ion m nh F6 ban u phân c t nhóm -N=C=S (m/z 59) tr thành ion m nh F8 Ion m nh c t o tr c ti p t phân t M+● c t theo hư ng D Sau ó ion m nh F8 c t nhóm CH3 (m/z 15) g n v i C6’ t o ion m nh F9 (m/z 135) Ion m nh F6 có th phân c t tr c ti p nhóm CH3 t o ion m nh F10 Ion m nh F7 phân c t nhóm CH3 t o ion m nh F11 51 OAc AcO O AcO N NH C OAc S NH S CH3 Hình 3.10 Ph kh i lư ng c a N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(6’-metylbenzothiazol-2’-yl) thioure (T4) 52 B ng 3.8 Kh i lư ng phân t m t s ion m nh nh n c ph HRMS c a m t s h p ch t N-(2,3,4,6-tetra -O-axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure M nh ion T1 m/z*; m/z (%) M+• 653,1713*; 653,1948 (0,1) F1 593,1502*; 593,1833 (0,8) F2 534,1368*; 534,0844 (2,2) F3 474,1157*; 474,0866 (3,2) F4 414,0798*; 414,0913 (1,2) F5–H F6 F6’ 288,1083*; 331,1029*; 331,1048 (14,2) 271,0483*; 271,0778 (2,0) T2 m/z*; m/z (%) T3 T4 m/z*; m/z (%) m/z*; m/z (%) 617.0137*; 573,0642*; 639,1556*; 619.9760 573,0602 (0,4) 639,2040 (0.3) (0.17) 575,0613 (0,1) 556.9925* 513,0431*; 579, 1345*; 556.9993 (1.8) 512,9954 (1,2) 579,1086 (1,4) 558,0075 (1.4) 515,0027 (0,8) 497.9792*; 454,0289*; 520,1212 *; 497.9272 (2.0) 453,9800 (1,8) 520,1058 (3,8) 499.9254 (1.8) 455,9792 (0,8) 437.9582*; 394,0086*; 460,1000*; 437.9332 (1.1) 393,9789 (1,4) 460,1129 (1,2) 439.9290 (1.2) 395,0062 (0,6) 377,9344*; 364,0002*; 400,1010*; 377,9514 (0,5) 363,0616 (1,4) 400,1034 (3,2) 379,9559 (0,6) 364,9653 (1,2) 288,1083*; 288,1083*; 288,1083*; 288,0843 (0,8) 288,0891 (2,5) 288,0826 (1,5) 331,1029*; 331,1029*; 331,1029*; 331,1263 (11,1) 331,0716 (5.4) 271,0483*; 271,0483*; 271,0483*; 271,0858 (3,1) 270,9483 (17,1) 271,0610 (3,1) 225,9426*; 269,8921*; 292,0340*; 269,9080 (92,7) 225,9235 (100) 292,0450 (20,8) 271,9076 (100) 227,9347 (45,7) F8 306,0497*; 306,0480 (14,8) F8– RO 218,9686*; 218,9661 (66,2) 218,9686*; 218,9502 (58,2) F9 264,0932*; 264,0836 (13,2) 250,0776*; 250,0800 (15,7) F9’ 177,0122*; 177,0012 (27,1) 177,0122*; 177,0011 (49,1) F10 248,0745*; - 234,0058*; 234,0256 (0,8) F11 190,737*; 190,9643 (20,2) 190,9737*; 190,9632 (26,6) T5 m/z*; m/z (%) 597,1078*; 597,1094 (1,2) 537,0875*; 537,0587 (0,7) 478,0782*; 477,9927 (0,9) 418,0531*; 417,9919 (1,6) 358,0501*; 358,0203 (0,2) 288,1083*; 288,0783 (3,8) 331,1029*; 331,0256 (4,2) 271,0483*; 271,0562 (5,6) 249,9870*; 249,9841 (100) 218,9686*; 218,9683 (52,1) 227,9357*; 183,9862*, 192,0119*; 227,9591 (36,0) 183,9727 (30,3) 190,9689 229,9386 (31,6) 185,9805 (11,5) (31,2) 208,0306*, 208,0237 (46,2) 177,0122*; 177,0038 (56.3) 190,9737* 192,0119*; 190,9737* 190,9625 190,9689 190,9587 (20,7) (24.3) (31,2) Ghi chú: (*) s kh i tính theo lý thuy t 53 B ng 3.9 Kh i lư ng phân t m t s ion m nh nh n c ph HRMS c a m t s h p ch t N-(2,3,4,6-tetra -O-axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure (ti p theo) M nh ion T6 m/z*; m/z (%) T7 m/z*; m/z (%) T8 m/z*; m/z (%) T9 m/z*; m/z (%) T10 m/z*; m/z (%) M+• 611,1243*; 611,1208 (0,2) 625,1339*; 625,0510 (0,1) 625,1339*; 625,2294 (0,1) 639,1556*; 639,2317 (0,2) 553,1188*; 553,0554 (0,9) F1 551,1032*; 551,9715 (0,5) 565,1188*; 565,0741 (0,4) 565,1188*; 565,139 (0,4) 579,1345*; 579,1551 (0,9) 494,1055*; 494,0486 (0,9) 492,0899*; 492,1002 (1,1) 506,1056*; 506,0767 (0,6) 506,1056*; 506,0767 (0.8) 520,1212 *; 520,0832 (1,2) 434,0844*; 434,0825 (6,2) F3 432,0878*; 432,0918 (1,2) 446,0844*; 446,0607 (0,5) 446,0844*; 446,0930 (0.5) 460,1000*; 460,0963 (0,6) 374,0633*; 374,0602 (6,1) F4 372,0678*; 372,0678 (0,2) 386,0264*; 385,0439 (0,3) 386,0864*; 386,0885 (5,8) 400,1010*; 400,1025 (3,5) 314,0356*; 314,0349 (1,9) F5–H 288,1083*; 288,0929 (3,2) 288,1083*; 288,0829 (0,9) 288,1083*; 289,1085 (0,4) 288,1083*; 288,0883 (1,2) 288,1083*; 288,0869 (1,4) F6 331,1029*; 331,0402 (7,4) 331,1029*; 331,0509 (2,2) 331,1029*; 331,1283 (2,6) 331,1029*; 331,1221 (10,6) 331,1029*; - F6’ 271,0483*; 271,0205 (2,4) 271,0483*; 271,0005 (0,4) 271,0483*; 271,0205 (0,9) 271,0483*; 271,0935 (4,4) 271,0483*; 271,0718 (3,5) F8 264,0027*; 278,0183*; 292,0340*; 292,0340*; 205,9972*; 264,0102 (74,1) 277,9951 (30,7) 292,0486 (21,1) 292,045 (20,8) 205,9844 (100) F2 F8–RO 218,9686*; 218,9697 (58,8) 218,9686*; 218,9521 (71,8) 218,9686*; 218,9979 (88,8) 218,9686*; 218,9637 (61,1) - F8–CH3 206,0276*; 206,0243 (25,4) 220,0432*; 219,9586 (11,8) 220,0432*; 219,9772 (17,8) 234,0588*; - 164,0408*, 164,0276 (36,2) F9 222,0463*; 222,0515 (23,4) 236,0619*; - 236,0619*; - 250,0776*; 250,0800 (15,7) - F9’ 177,0122*; 177,0012 (26,8) 177,0122*; 176,9991 (35,6) 177,0122*; 177,0021 (35,6) 177,0122*; 176,9989 (58,6) 190,9737* 191,0264 (2,8) F10 206,0276*; 206,0243 (25,4) 220,0432*; - 220,0432*; - 234,0058*; - F11 190,9737*; 190,9678 (35,3) 190,9737*; 190,9202 (21,1) 190,9737*; 190,9670 (33,1) 190,9737*; 190,9993 (19,1) 54 3.4 HO T TÍNH SINH H C C A M T S N-(2,3,4,6- TETRA-O-AXETYL- β-D-GLUCOPYRANOZYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL) THIOURE Các k t qu o ng kính vịng vơ khu n c a hai m u i ch ng m t s h p ch t h p ch t amin, glucosylthioure, ch a d vòng benzothiazol c trình bày B ng 3.10 B ng 3.10 Ho t tính sinh h c c a m t s h p ch t ch a d vòng benzothiazol K t qu th v i amin STT H p ch t ch a nhóm th K t qu th v i thioure ng kính vịng vơ khu n (mm) ng kính vịng vơ khu n (mm) Gram(–) Gram(+) N m men Gram(–) Gram(+) N m men – Br 11 11 30 16 11 32 – Cl 18 12 16 19 12 28 – OC2H5 13 10 20 15 10 40 – CH3 10 30 20 13 30 29 – CH3OOC 12 11 24 26 36 31 10 30 20 20 34 22 6– CH3CH2OOC – nPrOOC 12 30 22 22 28 26 – iPrOOC 18 25 13 20 15 16 – nButOOC 14 12 15 17 29 27 10 4,6 – (CH3)2 14 22 25 18 45 35 11 Amoxicilin 19 - - 19 - - 12 Bisepton - - 21 - - 21 Nh n xét - Các amin ch a d vịng benzothiazol ban u u có ho t tính kháng tr c khu n Klebsiella pneumonia, c u khu n Staphylococcus aureus n m men 55 Candida albicans tương i t t So sánh v i k t qu kháng khu n c a m u i ch ng cho th y: m t s h p ch t ch a d vịng benzothiazol có nhóm th cacboankoxy ankyl có kh kháng khu n cao amoxicilin bisepton Tuy nhiên k t lu n chưa có tin c y khơng i u ki n kh o sát 3.5 KH O SÁT CÁC Y U T ELECTRON VÀ C U TRÚC N HO T TÍNH SINH H C C A M T S H P CH T AMIN, GLUCOSYLTHIOURE CH A PHƯƠNG PHÁP HANSCH D VÒNG BENZOTHIAZOL B NG xem xét m i quan h gi a c u trúc electron c a dãy h p ch t 2aminobenzothiazol th glucosylthioure ch a d vòng benzothiazol v i ho t tính sinh h c, chúng tơi ã s d ng ph n m m Hyperchem 8.0 thi t l p công th c c u t o c a phân t Th c hi n t i ưu hóa hình h c phân t b ng phương pháp hóa lư ng t g n úng AM1 tìm thơng s electron giá tr QSAR có liên quan n ho t tính c a dãy h p ch t Các giá tr thông s electron giá tr QSAR liên quan c ã trình bày B ng 3.30 3.31 Trong ó, π thông s ưa d u Hansch c a phân t kh o sát, qNH2, qNH, qN’H, qS-1, qC-2, qN-3, qC (C=S) qS m t i n tích c a nguyên t nitơ, cacbon lưu huỳnh nhóm liên k t NHCSN’H, nhóm NH2 d vịng, µ momen lư ng c c EHOMO ELUMO giá tr m c lư ng c a HOMO LUMO tương ng (C=S) ánh giá s óng góp c a m i thơng s phân t vào ho t tính sinh h c chung c a phân t 2-aminobenzothiazol th , glucosylthioure ch a d vịng benzothiazol, chúng tơi ã tìm phương trình h i qui a bi n b ng cách s d ng ph n m m STATGRAPHICS 15.1.02 K t qu cho th y: - Dãy 2-aminobenzothiazol: Gr-(–) = 1,79116 + 0,128496.π + 26,2132.qNH2 - 21,3732.qS-1 15,5473.qC-2 - 75,7137.qN-3 - 0,101444.EH (r2 = 0,564; n = 10) Gr-(+) = 25,6572 - 0,0010599.π + 17,5117.qS-1 - 0,436375.EH + 4,06067.EHOMO - 1,89306.ELUMO + 0,108733.µ (r2 = 0,542; n = 10) N m = - 21,1275 + 0,0675733.π - 10,2378.qNH2 + 15,073.qS-1 0,110037 µ - 1,59934.EHOMO + 1,14503.ELUMO (r2 = 0,714; n = 10) - Dãy glucosylthioure ch a d vòng benzothiazol: Gr-(-) = - 3,48813 - 0,0153262.π + 15,1346.qC(C=S) - 27,0585.qN'H 3,06291.qS-1 - 1,98771.qN-3 + 0,142414.ELUMO + 0,099628.EHOMO (r2 = 0,613; n =10) 56 Gr-(+) = 21,5538 - 0,0595063.π + 192,821.qNH2 + 98,7328.qC(C=S) 228,272.qN'H - 29,5632.qS-1 + 33,0795.qC-2 - 15,2987.qN-3 + 0,0701975.µ (r2 = 0,571; n = 10) N m = 5,73837 - 8,56344.qC(C=S) + 1,11795.qS-1 + 20,4064.qC-2 + 6,6131.qN3 - 0,00313147.µ - 0,0432234.ELUMO - 0,0385669.EHOMO (r2 = 0,466; n =10) Khi xem xét m c nh hư ng c a thơng s phân t n ho t tính sinh h c (kh c ch s phát tri n c a vi khu n ho c n m) ta c n xét n l n c a t ng h s tương ng v i m i thông s phân t phương trình Hansch: h s có tr s t i l n s có nh hư ng ngư c l i, h s có tr s t i nh có nh hư ng M t khác, nh hư ng làm tăng ho c gi m ho t tính sinh h c c a t ng thông s phân t c th hi n qua d u c a h s phương trình Hansch: d u (+) nghĩa làm tăng ho t tính sinh h c, cịn d u (−) nghĩa ho t tính sinh h c b gi m xu ng thông s T phương trình h i quy a bi n i v i h p ch t ch a d vòng benzothiazol cho th y: h s tương quan r2 c a phương trình tương i th p cho th y y u t không ph n ánh y b n ch t y u t tác ng n ho t tính sinh h c c a h p ch t Phương trình cho th y thơng s π, µ, EHOMO, ELUMO, EH nh hư ng n ho t tính sinh h c c a h p ch t, ch thơng s m t i n tích ngun t qNH2, qNH, qN’H, qS-1, qC-2, qN-3, qC (C=S) qS (C=S) u có nh hư ng n ho t tính sinh h c c a dãy h p ch t Tuy nhiên, thông s m t i n tích l i có nh hư ng trái ngư c Do ó, có k t qu ph n ánh y b n ch t c a y u t nh hư ng n ho t tính c a h p ch t dãy c n có thêm nghiên c u t ng h p ch t m i, th nghi m v i nhi u ch ng vi khu n, n m m c kh o sát thêm y u t khác σ h ng s nhóm th Hammett, i n tích nguyên t khác 57 B ng 3.11 Các giá tr thông s phân t nghiên c u QSAR theo mơ hình Hansch c a m t s h p ch t 2aminobenzothiazol th N ng M KÝ HI U π qNH2 qS-1 qC-2 qN-3 µ (D) EH A1 -0,79 -0,368 0,345 -0,026 -0,198 3,293 -7,84 -0,471 -8,702 4,80 4,80 13,09 A2 -0,51 -0,370 0,343 -0,028 -0,195 3,091 -7,86 -0,400 -8,643 9,74 6,49 8,66 A3 -0,08 -0,294 0,378 -0,109 -0,158 1,275 -8,98 -0,280 -8,482 6,69 5,14 10,29 A4 -0,46 -0,377 0,324 -0,029 -0,195 1,967 -7,02 -0,124 -8,438 6,08 18,26 12,18 A5 0,27 -0,306 0,391 -0,078 -0,180 2,501 -8,66 -0,890 -9,077 5,76 5,28 11,52 A6 -0,07 -0,365 0,355 -0,024 -0,203 2,828 -7,92 -0,722 -8,866 4,49 13,49 8,99 A7 -0,54 -0,365 0,355 -0,024 -0,203 2,795 -7,60 -0,848 -9,048 5,07 12,69 9,31 A8 -0,48 -0,306 0,390 -0,079 -0,179 2,795 -7,51 -0,702 -8,852 7,61 10,58 5,50 A9 -0,93 -0,306 0,391 -0,079 -0,180 2,345 -6,97 -0,867 -9,061 5,59 4,79 5,99 A10 -0,93 -0,375 0,323 -0,030 -0.196 1,721 -5,62 -0,094 -8,355 7,85 12,34 11,52 58 ELUMO EHOMO Gr (-) Gr (+) N m B ng 3.12 Các giá tr thông s phân t nghiên c u QSAR theo mô hình Hansch c a m t s h p ch t glucosylthioure ch a d vòng benzothiazol KÝ HI U π qNH qC(=S) qS(=C) T1 6,682 -0,312 0,120 -0,189 T2 6,952 -0,312 0,120 T3 7,382 -0,314 T4 7,002 T5 qN’H qS-1 qC-2 qN-3 -0,221 0,631 -0,171 -0,190 -0,221 0,627 0,119 -0,191 -0,309 0,138 7,742 -0,312 T6 7,402 T7 µ (D) EH ELUMO EHOMO -0,149 2,381 -10,37 -1,334 -0,174 -0,146 -0,221 0,607 -0,179 -0,124 -0,206 0,612 0,119 -0,185 -0,312 0,119 6,932 -0,312 T8 6,992 T9 T10 N ng M Gr (-) Gr (+) N m -8,765 2,58 5,33 5,17 2,358 -10,39 -1,306 -8,729 3,31 3,31 4,87 -0,140 3,969 -11,38 -1,149 -8,348 2,57 4,79 6,85 -0,164 -0,142 8,805 -0,595 -8,058 2,34 2,89 5,23 -0,221 0,642 -0,168 -0,155 3,532 -11,12 -1,406 -8,841 4,35 6,02 5,18 -0,186 -0,221 0,642 -0,168 -0,155 3,649 -10,46 -1,392 -8,824 3,26 5,55 3,59 0,120 -0,188 -0,221 0,638 -0,167 -0,154 1,511 -1,403 -8,834 3,51 4,47 4,15 -0,310 0,118 -0,187 -0,221 0,638 -0,168 -0,154 1,344 -10,01 -1,396 -8,822 3,19 2,39 2,55 6,532 -0,312 0,119 -0,188 -0,221 0,638 -0,167 -0,154 1,512 -9,48 -0,737 -8,833 2,65 4,53 4,22 6,542 -0,309 0,138 -0,225 -0,205 0,613 -0,167 -0,142 8,955 -6,64 -0,583 -8,339 3,17 7,92 6,16 59 -7,81 -9,94 K T LU N ã t ng h p 10 h p ch t 2-aminobenzothiazol th b ng ph n ng c a d n xu t c a amin thơm tương ng v i amonithioxianat brom dung môi axit axetic băng ã t ng h p 10 d n xu t thioure t 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranozyl isothioxianat 2-aminobenzothiazol th b ng phương pháp dùng lị vi sóng C u trúc c a 10 d n xu t thioure c ch ng minh b ng phương pháp v t lý hi n i ph IR, ph c ng hư ng t h t nhân (1H-NMR, 13CNMR) k t h p kĩ thu t ph hai chi u (COSY, HSQC HMBC) ph kh i lư ng phân gi i cao ã thăm dị ho t tính sinh h c c a 10 h p ch t 2-aminobenzothiazol th 10 d n xu t thioure H u h t d n xu t thioure u th hi n ho t tính kháng tr c khu n Gram-(-) Klebsiella pneumonia, c u khu n Gram-(+) Staphylocous epidermidis n m men Candida albicans ã kh o sát m i quan h gi a thơng s phân t ho t tính sinh h c b ng phương pháp Hansch ã tìm phương trình h i quy a bi n bi u di n m i quan h QSAR c a dãy h p ch t amin thioure ch a d vịng benzothiazol 60 DANH M C CÁC CƠNG TRÌNH KHOA H C C A TÁC GI LIÊN QUAN N LU N VĂN Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Do Son Hai, Dang Nhu Tai, Synthesis of some N-(per-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol-2’yl)thioureas, T p chí Hóa h c, T.47, N.4A, tr 223-227 (2009) Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Do Son Hai, Synthesis of per-O-acetyl-β-Dglucopyranozyl thioureas containing thiazole ring, 13rd International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-13), 1-30 November 2009 http://www.mdpi.org/ecsoc-13/& http://www.es/congresos/ecsoc/13/ Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Nguyen Thu Huyen, Do Son Hai, Dang Nhu Tai, Derivatives of N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazole-2”-yl)thioureas, 13rd International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-13), 1-30 November 2009 http://www.mdpi.org/ecsoc-13/& http://www.es/congresos/ecsoc/13/ Nguyen Dinh Thanh, Pham Hong Lan, Do Son Hai, Reaction of ethyl bromoacetate with [N-(per-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol2’-yl)]thioureas, T p chí khoa h c cơng ngh (VAST), (2009) 61 TÀI LI U THAM KH O Ti ng Vi t Tr n Cát Duy, Ngô Duy Thuý Hà, Trương Phương, Tr n Phúc Yên (2002), “T ng h p kh o sát ho t tính kháng n m, kháng khu n c a d n ch t thioure”, Nxb Y h c Thành Ph H Chí Minh, T p,6, Ph b n s Nguy n Thu Huy n, (2008), “T ng h p m t s N-(per-O-axetyl-ß-D- glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl) thioure th ”, khóa lu n t t nghi p, Hà N i Hà Lâm Nhung, (2007) “Nghiên c u t ng h p m t s d n xu t thioure t hepta-O-axetyl-α-D-lactozyl isothioxianat v i 2-amino thiazol th ”, khóa lu n t t nghi p, Hà N i ng Như T i (1998), “Cơ s hóa l p th ”, NXB Giáo d c, Hà N i, trang 24 Nguy n ình Thành (2007), Thi t k phân t - m i liên quan gi a c u trúc tính ch t phân t , NXB i h c Qu c gia Hà N i, Hà N i, tr 233 Ti ng Anh Amr A.G.E., Mohamed A.M., Mohamed S.F., Abdel-Hafez N.A., Hammam A.E.F.G (2006), “Anticancer activities of some newly synthesized pyridine, pyrane, and pyrimidine derivatives”, Bioorganic Medicinal Chemistry, Vol 14 (Iss 16), pp 5481-5488 André Loupy (2006), “Microwave in organic synthesis”, Vol 1, 2th edition, WILEY-VCH Verlag GmbH Co KGaA Weinheim, pp 579-594 Assony S J.(1961), The chemistry of isothioxianat, “Organic chemistry of sulfur compounds”, Ed Kharasch N, Oxford, Vol 9, pp 326-327 Bognár R., L Somogyi, L Szilágyi and Z Grgydếk, (1967), “NGlykosyl Derivate : Teil XIII Der nachträgliche ausbau des aglykons Synthese von N-Glykosyl-Derivaten des 2-amino-thiazols, 2-amino-1,3,4thiadiazols und 5-amino-1,2,3,4-thiatriazols”, Carbohydr Res., Vol 5, Issue 3, Pages 320-328 10 Dharmarajan Sriram, Perumal Yogeeswari and Kasinathan Madhu (2006), “Synthesis and in vitro antitubercular activity of some 1-[(4sub)phenyl]-3-(4-{1-[(pyridine-4-carbonyl)hydrazono]ethylphenyl)-thiourea”, Bioorg Med Chem Lett., Vol 16, Iss 4, pp 876-878 11 Heiddy Marquez, André Loupy, Osmar Calderon and Eduardo R Pérez, 62 “An eco-friendly protocol for synthesis of thiourea derivatives: 1-benzoyl-3benzylguanidin and 1-benzoyl-3-benzyl-O-ethylisourea A possible non-purely thermal microwave assisted reaction”, Tetrahedron, Vol 62, Iss 11, pp 26162621 12 Holla B.S., M.Mahalinga,M.S.Karthikeyan, P.M.Akberali, N.S.Shetty (2006) “Synthesis ofsome novel pyrazolo [3,4-d] pirymidines derivatives as potential antimicrobial agents, Bioorg” Med Chem, 14,pp.2040-2047 13 Huang, S., Pan, Y., Zhu, Y.; Wu, A (2005), “A Novel Three-Component One-Pot Reaction Involving Alkynes, Urea or Thiourea, and Aldehydes”, Org Lett , 7(17), pp 3797-3799 14 Hunter, JSC, (1926), pp.1385 15 Kabalka G.W., Mereddy A.R (2006), “Microwave promoted synthesis of functionalized 2-aminothiazoles”, Tetrahedron Letters, Vol 47, Iss 29, pp 5171-5172 16 Katritzky A.R., Rees C.W (1984), “Comprehensive Chemistry”, Pergamon Press Ltd Oxford, vol 3, pp 58 - 155 Heterocyclic 17 Katritzky Heterocyclic A.R., Rees C.W (1984), “Comprehensive Chemistry”, New York, vol 6, pp 236 - 330 18 Lopez O., Maya I., Fuentes J., Fernandez-Bolanos J.G (2004), “Simple and efficient synthesis of O-unprotected glycosyl thiourea and isourea derivatives from glycosylamines”, Tetrahedron, Vol 60, Iss 1, pp 61-72 19 Manhas M.S., Ganguly S.N., Mukherjee S., Jain A.K., Bose A.K (2006), “Microwave initiated reactions: Pechmann coumarin synthesis, Biginelli reaction, and acylation”, Tetrahedron Letters, Vol 47, Iss 14, pp 2423-2425 20 Martin Ahnoff, Karin Balmér and Yvette Lindman (1992), “By-products in the derivatization of amines with the chiral reagent 2’,3’,4’,6’-tetra-Oacertyl-β-D-glucopyranozyl isothiocyanate and their elimination”, Journal of Chromatography A, Vol 592, Issues 1-2, Pages 323-329 21 Muccioli G.G., Poupaert J.H., Wouters J., Norberg B., Poppitz W., Scriba G.K.E., Lambert D.M (2003), “A rapid and efficient microwave-assisted synthesis of hydantoins and thiohydantoins”, Tetrahedron, Vol 59, Iss 8, pp 1301-1307 22 Onderwater R.C.A., Commandeur J.N.M., Vermeulen N.P.E (2004), “Comparative cytotoxicity of N-substituted N'-(4-imidazole-ethyl)thiourea in 63 precision-cut rat liver slices”, Toxicology, Vol 197, Iss 2, pp 80-90 23 Padhye S., Afrasiabi Z., Sinn E., Fok J., Mehta K., Rath N (2005), Inorg Chem., 44, p 1154 24 Prata C., Mora N., Lacombe J.-M., Maurizis J.-C., Pucci B (1999), “Synthesis and suface-active properties of glicosyl carbamates and thioureas”, Carbohydr Res., pp 4-14 25 Robyt J.F (1998), Essebtials of Carbohydrate Chemistry, Springer-Velarg N.Y Inc., N.Y.-Berlin-Heidelberg, 399 pp 26 S.Shawkat Naim, Sudhir k Singh and Satyavan Sharma (1991), Studies in antiparasitic agents: Part 17-Synthesis of 2-acylamino-6-substitutedbenzothiazole as potential anthelmintic agents, Indian Journal of Chemistry Vol 30B, pp 494-498 27 Venkatachalam T.K., Sudbeck E.A., Mao C., Uckun F.M (2001), “AntiHIV activity of aromatic and heterocyclic Thiazolyl Thiourea compounds”, Bioorg Med Chem Lett., Vol 11, Iss , pp 523-528 28 Wagner F., Peterson H., Kuchling H (1960), Chem Ber., 93, pp 1-3 29 Weng C Chan, Ruth Micklewright and David A Barrett (1995), “Porous graphitic carbon for the chromatographic separation of O-tetraacetyl-β-Dglucopyranozyl isothiocyanate-derivatised amino acid enantiomers”, Journal of Chromatography A, Vol 697, Issues 1-2, Pages 213-217 30 Witczak Z.J (1984), “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Vol 44, pp 91 – 145 64 PH L C 65 ... (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-? ?-D-glucopyranozyl)-N’-( benzothiazol-2’-yl) t ng h p c trình bày b ng 3.2 36 thioure ã B ng 3.2 Các h p ch t N-(2,3,4,6- tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N? ?(benzothiazol-2’-yl) thioure. .. N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-? ?-D-glucopyranozyl)-N’-( benzothiazol-2’-yl) thioure ã ghi ph 2D-NMR (g m COSY, HSQC HMBC) c a h p ch t N(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-? ?-D-glucopyranozyl)-N’-( 6’-etoxibenzothiazol-2’-yl )thioure. .. n ó d n xu t thioure S n ph m nh ng ch t r n k t tinh màu tr ng, có i m ch y xác nh C u trúc c a h p ch t N-(2,3,4,6- tetra-O-axetyl- ? ?-D-glucopyranozyl)-N’-( benzothiazol-2’-yl) thioure ã t ng