Thuốc cốm – Viên nang – Viên nén VIÊN NÉN STRYCHNIN B1 -Công thức: cho 100 viên: Strychnin sulfat (dùng bột mẹ 1% Strychnin sulfat) 50 mg Thiamin hydroclorid 1 g Tá dược độn Tá dược rã Tá dược dính Acid tartaric 0,25 g Talc 0,50 g 1. Các yêu cầu cơ bản của dạng bào chế - Viên nén: dược phẩm rắn, hình dạng xác định, chứa lượng chính xác dược chất, được điều chế bằng cách nén lại trên máy dập viên. - Đặc điểm: + Cấu trúc: rắn, định hình, xốp. + Hình dạng, màu sắc: nhiều dạng: hình trụ dài, hình trụ dẹt, hình oval, hình trụ mặt lồi…bề mặt có thể có rãnh đẻ dễ bẻ, có chữ số chỉ hàm lượng hoạt chất, có thể được nhuộm màu. + Cách dùng: viên nén Strychnin B1 được dùng đường uống. 2. Tính chất lý hóa, tác dụng dược lý của hoạt chất 2.1 Strychnin sulfat -Được chiết từ hạt cây Strychnos nux-vomica Loganiaceae phải chứa từ 97 – 100,5% (C 21 H 22 N 2 O 2 ) 2 .H 2 SO 4 tính theo chế phẩm khan. -Tính chất: tinh thể hình kim, không màu hay bột kết tinh trắng, không mùi, vị rất đắng, nóng chảy và phân hủy ở 280 0 C, dễ tan trong nước sôi, hơi tan trong ethanol. -Tác dụng dược lý: kích thích TKTW chọn lọc trên tủy sống, kích thích phản xạ và tăng hoạt động cơ, liều cao gây độc: co giật mạnh. -Thuốc độc bảng A. -Do là chất độc chỉ sử dụng một lượng rất nhỏ nên để phân liều chính xác cần sử dụng dạng bột mẹ nồng độ 1% Strychnine sulfat. 2.2 Thiamin hydroclorid 2010 Thuốc cốm – Viên nang – Viên nén -Vitamin B1, phải chứa từ 98,5 – 101,5% C 12 H 12 ClN 4 OS.HCl tính theo chế phẩm khan. -Tính chất: tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng, vị hơi đắng, dễ tan trong nước, khó tan trong alcol. Bền trong môi trường acid (pH 2,5 – 4), bị oxi hóa trong môi trường kiềm làm mất tác dụng. -Tác dụng dược lý: giúp tăng chuyển hóa glucid, tăng hấp thu lipid, bổ TK-cơ. 3. Các loại tá dược 3.1 Tá dược độn -Chọn Lactose vì đây là loại tá dược độn phổ biến, dễ tìm, dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính, gần như không hút ẩm, phối hợp được với nhiều loại hoạt chất… Lactose ở dạng ngậm nước có dạng bột mịn, thường dùng cho viên xát hạt ướt. Lactose là disaccharide có tính khử, nhạy với nhiệt và độ ẩm cao, có phản ứng với 1 số chất alkaloid và có gốc amin làm chế phẩm có màu. Thường dùng phối hợp với tinh bột. 3.2 Tá dược rã -Chọn tinh bột vì tinh bột rất thông dụng, rẻ, dễ tìm, có cấu trúc xốp, sau khi dập viên tạo được hệ thống vi mao quản phân bố khá đồng đều trong viên. Bình thường tinh bột hấp phụ khá nhiều nước và tinh bột càng khô thì càng hút nước mạnh nên trương nở mạnh do đó để làm tăng khả năng rã của tinh bột phải sấy khô khi dùng. Tính trương nở của tinh bột chỉ giữ được ở dưới 100 o C, tốt nhất là 50 o C. Dược điển quy định độ ẩm của tinh bột ≤ 15%. 3.3 Tá dược dính -Ta khảo sát 4 loại tá dược dính sau. Sau khi thực tập, ta thử chất lượng viên để tìm được tá dược dính phù hợp. +Hồ tinh bột 10%: thường làm tá dược dính trong xát hạt ướt ở nồng độ 5-25%. +Hồ tinh bột 10%-gôm Arabic đồng lượng: kết hợp này có tác dụng làm tăng độ dính. +Gôm Arabic(Acacia): có vai trò khác nhau tùy nồng độ, mục đích sử dụng : Vai trò Nồng độ sử dụng Tác nhân nhũ hóa Tác nhân gây treo Tá dược dính 10-20% 5-10% 1-5% 2010 Thuốc cốm – Viên nang – Viên nén -Ta dùng dạng bột mịn hay dung dịch nước 1-5%. Tuy nhiên gôm arabic thường làm viên khó rã, nên phối hợp với tinh bột. -Dung dịch PVP 10%: PVP là polymer tổng hợp, có độ dính rất cao, tan được cả trong nước và ethanol nên thích hợp cho cả xát hạt ướt và khan nước. PVP dễ tan, khả năng giải phóng hoạt chất nhanh thích hợp cho nhiều loại hoạt chất. Nồng độ sử dụng trong phương pháp xát hạt ướt là 0,5-5%. Ta sử dụng dung dịch PVP 10% trong ethanol(95%). Sau khi xát hạt, ethanol sẽ được loại bằng cách sấy một cách dễ dàng. -Avicel PH101: Avicel hay còn gọi là cellulose vi tinh thể, được sử dụng như tá dược dính, độn trong thuốc viên có thể sử dung phương pháp xát hạt khô hay ướt hay dập trực tiếp. Ngoài ra còn có tác dụng làm trơn, làm rã, độ ẩm ≤ 5%. Tỉ lệ dùng 20-90%. 3.4 Acid Tartaric -Là tá dược đệm dùng chỉnh pH trước khi cho Thiain.HCl vào, giúp bảo vệ và ổn định hoạt chất trong quá trình bào chế, tạo mối trường thuận lợi cho quá trình hòa tan, hấp thu dược chất. pKa 1 =2,93 ; pKa 2 =4,23 ; dung dịch acid tartaric 1,5% có pH 2,2. 3.5 Bột Talc -Là Magie silicat ngậm nước, tinh khiết (Mg 3 Si 4 O 10 (OH) 2 ). Bột Talc không tan trong nước nhưng tan trong môi trường acid loãng. -Bột Talc được dùng làm tá dược trơn vì có khả năng làm trơn chảy, nhẵn bóng bề mặt viên, giúp dập viên dễ dàng. Dạng bột mịn, dùng phối hợp với bột, hạt thuốc trước khi dập viên theo cách trộn khô. Tỷ lệ dùng là 2-3%. 4. Công thức: -Lượng strychnin sulfat là 50mg ⇒ lượng bột strychnin sulfat 1% là 50/0,01=5000mg=5g 4 công thức cho 4 loại tá dược dính khác nhau. -Công thức cho 100 viên, viên khối lượng 210mg chứa 0,5mg strychnin sulfat, 10mg thiamin.HCl. (Hàm lượng Lactose 2g và Tinh bột 11g được tham khảo trong sách Bào chế và Sinh dược học tập 2) Công thức 1 -Strychnin sulfat (strychnin sulfat 1% là 5g) 50mg -Thiamin hydroclorid 1g -Lactose 2g -Tinh bột 11g -Hồ tinh bột 10% vđ -Acid tartaric 0,25g -Talc 0,5g 0,5g Công thức 2 -Strychnin sulfat (strychnin sulfat 1% là 5g) 50mg -Thiamin hydroclorid 1g -Lactose 2g -Tinh bột 11g -Hồ 10% tinh bột-gôm Arabic đồng lượng vđ -Acid tartaric 0,25g -Talc 0,5g 2010 Thuốc cốm – Viên nang – Viên nén Công thức 3 -Strychnin sulfat (strychnin sulfat 1% là 5g) 50mg -Thiamin hydroclorid 1g -Lactose 2g -Tinh bột 11g -dd PVP 10% vđ -Acid tartaric 0,25g -Talc 0,5g Công thức 4 -Strychnin sulfat (strychnin sulfat 1% là 5g) 50mg -Thiamin hydroclorid 1g -Lactose 2g -Tinh bột 11g -Avicel PH101 vđ -Acid tartaric 0,25g -Talc 0,5g Điều chế cả 4 công thức trên sau đó dựa vào các chỉ tiêu về độ rã, độ cứng để tìm một công thức tối ưu nhất. ( Chi tiết về phương pháp trình bày ở phần sau ) 4. Quy trình điều chế 4.1 Điều chế bột strychnin sulfat 1% -Do strychnine sulfat là chất độc chỉ sử dụng lượng rất nhỏ nên để phân liều chính xác ta sử dung dạng bột nồng độ 1% với tá dược độn là lactose và sử dụng chất chỉ thị màu đỏ carmin. -Công thức: cho 10g bột strychnin sulfat 1% Strychnin sulfat 100mg Lactose 9,65g Carmine 0,25g -Điều chế: tiệt trùng cối chày. Nghiền lactose, vét ra giấy để lại một ít lót cối. Cho Strychnin sulfat, carmin vào cối, nghiền trộn để được hỗn hợp tương đối đồng nhất. Thêm dần lactose vào cối theo nguyên tắc đồng lượng, trộn thành hỗn hợp đồng nhất. Đóng chai, dãn nhãn. 4.2 Sử dụng phương pháp xát hạt từng phần vì trong công thức có nhiều hoạt chất với độ ổn định khác nhau. - Strychnin sulfat sử dụng bột 1% dùng lượng nhiều (5g), chịu được nhiệt độ, độ ẩm nên được xát hạt ướt. - Thiamin.HCl dùng lượng nhỏ (1g), độ ổn định không cao, dễ tan trong nước nên không xát hạt mà được trộn vào hạt trước khi dập viên. -Chuẩn bị nguyên liệu: Cân, nghiền từng nguyên liệu trong cối và rây qua rây mịn d=0,1mm. -Chuẩn bị tá dược dính: + Nấu hồ tinh bột: 1g tinh bột+9ml nước+0,25g acid tartaric. + Nấu hồ 10% tinh bột-gôm Arabic đồng lượng: 0,5g tinh bột+0,5g gôm Arabic+9ml nước+0,25g acid tartaric. - Pha dung dịch 10%PVP trong cồn: 1g PVP+9ml ethanol95%+0,25g acid tartaric - Pha avicel PH101: bản chất là cellulose nên không tan trong nước, cồn hay môi trường acid loãng, dùng trực tiếp dạng bột Avicel. -Trộn bột kép 3 nguyên liệu lactose, bột strychnin sulfat 1%, tinh bột trong cối theo nguyên tắc đồng lượng. 2010 Thuốc cốm – Viên nang – Viên nén -Làm ẩm hỗn hợp trong cối với lượng tá dược dính tương ứng đã chuẩn bị.(Avicel ở dạng bột không tan trong cồn và nước nên chỉ cần trộn vào hỗn hợp sau đó phun nước làm ẩm đến khi hỗn hợp đủ ẩm). -Nhồi trộn khối bột đến khi đều và đủ kết dính. -Xát cốm qua rây 2mm -Sấy cốm ở 50-60 0 C trong 5-7h, đến độ ẩm ≤ 2%. -Sửa hạt qua rây 1mm và cân hạt. -Tính và cân lượng talc, thiamin.HCl tương ứng. Trộn thiamin.HCl nhẹ nhàng vào hạt, sau đó với bột talc. -Dập viên : chuẩn bị máy dập viên, lắp chày d=9mm. -Kiểm tra khối lượng, độ cứng của viên. -Đóng vào chai 50 viên, dán nhãn. 5. Tiêu chuẩn kiểm tra chất lượng viên thành phẩm 5.1 Độ đồng đều khối lượng viên : khối lượng viên phải đạt độ lệch cho phép so với khối lượng trung bình. Đối với viên 210mg, độ lệch cho phép là 7,5% Tiến hành : cân xác định khối lượng trung bình và khối lượng từng viên của mẫu 20 viên thuốc. Lô thuốc đạt yêu cầu nếu không có quá 2 viên có độ lệch ngoài quy định nhưng không được có viên nào lệch gấp 2 lần. 5.2 Hàm lượng và độ đồng đều hàm lượng 5.2.1 Hàm lượng hoạt chất : phải nằm trong giới hạn quy định. Giới hạn cho phép về hàm lượng của viên nén là có dung sai ± 10% Tiến hành : định lượng hoạt chất của mẫu 20 viên, tính ra hàm lượng trung bình của viên. 5.2.2 Độ đồng đều hàm lượng : hàm lượng của mỗi viên nén trong mẫu thử phải đạt độ lệch cho phép so với giá trị hàm lượng trung bình của mẫu thuốc và chỉ được thử nghiệm và chấp nhận khi mẫu đã đạt giới hạn hàm lượng hoạt chất. Theo DĐVN vì viên strychnin-B1 có hàm lượng hoạt chất strychnin sulfat 0,5mg/viên <2mg/viên nên độ đồng đều hàm lượng bắt buộc phải đáp ứng. Tiến hành :lấy 10 viên bất kì của lô thuốc, xác định hàm lượng hoạt chất trong từng viên. Theo DĐVN chế phẩm đạt yêu cầu nếu hàm lượng từng viên ở trong khoảng 85- 115% hàm lượng trung bình. 5.3 Độ rã viên : rã là điều kiện ban đầu cho sự phóng thích hoạt chất. độ rã là thời gian viên rã thành các hạt nhỏ khi đặt viên trong nước hay dịch thử nghiệm của thiết bị mô phỏng môi trường và nhu động dạ dày-ruột. Tiến hành : dùng máy thử độ rã viên nén theo kiểu ERWEKA, thời gian tối đa viên phải rã đối với viên nén không bao là 15 phút. 5.4 Độ hòa tan của viên : là tỉ lệ % hoạt chất hòa tan vào môi trường thử so với hàm lượng ghi trên nhãn sau thời gian thử nghiệm trong những điều kiện quy định của DĐVN. 5.5 Độ cứng của viên :là lực tối thiểu làm vỡ viên theo hướng chịu lực kém nhất tức là theo đường kính của viên. 2010 Thuốc cốm – Viên nang – Viên nén Tiến hành đo : đặt viên thẳng đứng hay nằm ngang trên đế cố định, phía trên tiếp xúc mũi đe. Cho máy nén mũi đe vào viên với lực lớn dần, đến khi viên vỡ. Máy dừng và tự ghi lại giá trị của lực lam vỡ viên. Đơn vị : kilogam lực (k.f), kilopon (kp), Pound lực. 5.6 Độ mài mòn của viên nén : là tỉ lệ % khối lượng bị mất do bị vỡ, bị bào mòn sau quá trình thử nghiệm. Tiến hành : cân 20 viên nén, cho vào máy, quay với tốc độ 25v/phút trong 4 phút. Cân viên sau thử nghiệm, tính kết quả. Viên nén thông thường, độ mài mòn phải ≤ 3%. 5.7 Các thử nghiệm khác : cảm quan, định tính định lượng hoạt chất 6. Tài liệu tham khảo - Bào chế và sinh dược học, tập 2, bộ môn bào chế, đại học Y-Dược Tp Hồ Chí Minh, trang 168-219. - Hóa dược 2, bộ môn hóa dược, đại học Y-Dược Tp Hồ Chí Minh, trang 112-115, 213-215. - Handbook of pharmaceutical excipients, 5th edition, page 1,132,611,767,770. 2010 . Thuốc cốm – Viên nang – Viên nén VIÊN NÉN STRYCHNIN B1 -Công thức: cho 100 viên: Strychnin sulfat (dùng bột mẹ 1% Strychnin sulfat) 50 mg . lượng hoạt chất. Theo DĐVN vì viên strychnin- B1 có hàm lượng hoạt chất strychnin sulfat 0,5mg /viên <2mg /viên nên độ đồng đều hàm lượng