mở đầu Hóa học đóng vai trò hết sức quan trọng trong sự phát triển của khoa học hiện đại và có nhiều ứng dụng trong đời sống. Trong đó hóa học phức chất đang là vấn đề đợc nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu, đặc biệt trong lĩnh vực hóa sinh, hóa dợc. Trong những năm gần đây các nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu sự tạo phức của các kim loại chuyển tiếp nh Cu, Ni, Mo, Fe, Cr với phối tử thiosemicacbazit và thiosemicacbazon. Các phối tử này có hoạt tính sinh học khá mạnh, chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, tác dụng ức chế sự phát triển của các tế bào ung th. Các phức chất của các kim loại với axit amin từ lâu cũng đã đợc quan tâm nghiên cứu và chúng cũng đa lại không ít những ứng dụng trong cuộc sống. Việc nghiên cứu tìm ra các phức chất mới của kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ có hoạt tính sinh học nh nhóm chất thiosemicacbazon, axit amin và các ứng dụng của chúng là vấn đề quan tâm của hóa sinh vô cơ. Từ các lý do trên tôi chọn đề tài luận văn cao học là Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc các phức chất của Ni (II) với thiosemicacbazon xitronellal và alanin. Chơng 1: Tổng quan 1 1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon 1.1.1.Tính chất Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 181 ữ 180 0 C có công thức cấu tạo: Trong đó các nguyên tử S và N (1), N (2), N(3), C hầu nh cùng nằm trên một mặt phẳng vì có sự chuyển hóa proton từ N (2) sang S theo phơng trình (*) {6}. Thiosemicacbazit là phối tử có tính bazơ, khi ở pH cao, có thể tồn tại cân bằng tautome. Thiosemicacbazit có khả năng ngng tụ với các hợp chất cacbonyl để tạo ra thiosemicacbazon: Phản ứng ngng tụ trên xảy ra đối với nhóm NH 2 hidrazin của Thiosemicacbazit,phản ứng xảy ra dễ dàng đến nỗi có thể dùng để phát hiện và xác định các hợp chất cacbonyl và thờng đợc thực hiện trong môi trờng etanol - nớc có axit axetic làm xúc tác. 2 Hợp chất cacbonyl phản ứng với thiosemicacbazit qua hai giai đoạn nh sau: NH 2 C S NH NH 2 + R 1 C R O 1 R 1 C R OH NH NH C S NH 2 R 1 C R OH NH NH C S NH 2 2 R 1 C R N NH C NH 2 S + OH 2 Giai đoạn 1: Cộng nucleofin có axit làm xúc tác R 1 C R O + NH 2 NH C S NH 2 R 1 C R O - NH 2 + NH C S NH 2 R 1 C R O - NH 2 + NH C S NH 2 ch ậm nhanh R 1 C R OH NH NH C NH 2 S Giai đoạn 2: 3 R 1 C R OH NH NH C NH 2 S R 1 C R OH 2 + NH NH C NH 2 S +H + R 1 C R OH 2 + NH NH C NH 2 S -H 2 O C + R R 1 NH NH C S NH 2 C + R R 1 NH NH C S NH 2 -H + N NH C S NH 2 C R 1 R Nh vậy, sự có mặt của axit trong môi trờng sẽ làm cho tốc độ phản ứng tăng lên. Tuy nhiên, nếu cứ tăng nồng độ axit thì đến mức nào đó thiosemicacbazit sẽ bị proton hóa theo phơng trình (2) làm giảm hiệu suất phản ứng. Sự biến thiên nồng độ của các chất phản ứng theo pH trong giai đoạn (1) có thể biễu diễn 4 Hình 1: Sự biến thiên nồng độ của các chất phản ứng theo pH Với sự đa dạng về tính chất và phong phú về số lợng của các hợp chất cacbonyl có thể tổng hợp rất nhiều hiosemicacbazon khác nhau. 1.1.2. Khả năng tạo phức Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon có khả năng phối trí với nhiều kim loại. Trong các phức chất, thiosemicacbazit là phối tử hai càng phối trí qua nguyên tử S và N của nhóm hidrazin. Trong quá trình tạo phức phân tử thiosemicacbazit chuyển từ dạng trans sang cis đồng thời xảy ra sự di chuyển hidro của nhóm imin sang nguyên tử S. Nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại nên tạo thành hợp chất nội phức theo sơ đồ: 5 N NH 2 S C M H 2 N S C NH 2 N H 2 N Một số thiosemicacbazon và các phức chất của nó đã đợc các tác giả tổng hợp nh sau: - Trịnh Ngọc Châu [4] đã tổng hợp H 2 thsa, H 2 this, H 2 thac, và các phức chất của chúng với Cu 2+ , Co 2+ , Co 2+ , Ni 2+ . Trong các phức chất thì H 2 thsa, H 2 this, H 2 thac, đều là phối tử 3 càng, chúng luôn có xu hớng thể hiện dung lợng phối trí cực đại bằng 3. Liên kết phối trí đợc thực hiện qua các nguyên tử S, N của nhóm hidrazin và oxi của nhóm OH trong các hợp chất cacbonyl. Khi tham gia tạo phức, các thiosemicacbazon có thể là phối tử trung hòa hoặc phối tử mang hai điện tích âm tơng ứng với dạng thion và thiol của hợp chất. Khi là phối tử 1 điện tích âm H 2 thsa, H 2 this, ở dạng thiol còn H 2 thac ở dạng thion. - Dơng Tuấn Quang [18] đã tổng hợp phức Pt(II) với các thiosemicacbazon trên và Hthfu, H4phthu, H 2 4phthis, H 2 4phthsa, Hthbe, H4phthbe, H 2 thdi, H 2 4phthdi. Trong đó, H 2 4phthis, H 2 4phthsa cũng thể hiện là phối tử 3 càng nh H 2 thsa, H 2 this.Còn Hthfu, H4phthfu, Hthbe, H4phthbe, H 2 thdi ,H 2 4phthdi đều thể hiện là phối tử 2 càng giống nh thiosemicacbazit. Các phức tạo ra đều là phức vuông phẳng. - Gần đây nhiều công trình [33,34] lại đi sâu vào nghiên cứu các phức tổng hợp từ thiosemicacbazon của các andehit và xeton thiên nhiên nh xitronellal, citral, octenal, hay octanal. Các thiosemicacbazon này cũng thể hiện là phối tử 2 càng và phức chất đợc quan tâm nhiều là phức vuông phẳng của chúng với Ni(II) và Cu(II). Nói chung, cũng giống nh thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon có khuynh hớng thể hiên dung lợng phối trí cực đại. Trong một số ít trờng hợp do khó khăn về hóa lập thể hay do những nguyên nhân khác, các thiosemicacbazon mới thể hiện là phối tử 1 càng, chẳng hạn trong các phức hỗn hợp của dioximin, 6 Co(III), {CoX(DH) 2 L} và {CoX(DH) 2 L 2 }X. (L là thiosemicacbazon salixilandehit), số phối trí cực đại thờng là 2,3 hoặc 4 tùy thuộc vào số lợng nhóm tạo vòng trong các phân tử thiosemicacbazon. Các thiosemicacbazon của axeton, xiclohexanon, benzandehit không có các nhóm tạo vòng ở phần hợp chất cacbonyl, thờng thể hiện nh những phối tử hai càng giống thiosemicacbazit. Các dẫn xuất thiosemicacbazit với andehit salisilic, điaxetylmonoxim, axit benzoyl fomic, 8-quinolin andehit, axit piruvic, andehit antranilic là những phối tử 3 càng. Trong tất cả các phức chất đã đợc nghiên cứu ở các công trình trớc, các phối tử này có cấu tạo gần nh phẳng. Do đó trong các phức vuông phẳng, lỡng chóp tam giác, chóp vuông chúng đều chiếm 3 vị trí phối trí trong cùng một mặt phẳng, còn trong phức bát diện, hai phân tử nằm trên hai mặt phẳng vuông góc với nhau. Trong công trình {31,32,34} tác giả đã xác định công thức của phức chất giữa thiosemicacbazon salixilandehit với một số kim loại chuyển tiếp bằng ph- ơng pháp phổ hấp thụ electron và phổ hồng ngoại. Ví dụ: 7 O HC N N C NH 2 S Ni A O HC N HN C NH 2 S CH N NH C NH 2 S O Ni 2+ Phức vuông phẳng Ni (thsa) A (A=H 2 O, NH 3 , Py, C 6 H 5 NH 2 ) Phức bát diện Ni (H 2 thsa) 2 (NO 3 ) 2 H Các thiosemicacbazon bốn càng thờng đợc điều chế bằng cách ngng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử đicacbonyl. R R' C C O O NH C S H 2 N NH 2 + 2 R R' C C N N NH - CS - NH 2 NH - CS - NH 2 Các phân tử 4 càng có bộ nguyên tử cho N, N, S, S và cũng thờng có cấu tạo phẳng, do đó chúng chiếm 4 vị trí phối trí trên mặt phẳng xích đạo. Phức chất đợc tổng hợp trong đó thiosemicacbazon là phối tử 4 càng thờng dùng ph- ơng pháp tổng hợp trên khuôn. Đây là một phản ứng có vai trò quan trọng các quá trình sinh hóa. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon là những chất có khả năng tạo ra nhiều phức chất, với nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau nh xúc tác, phân tích (để tách cũng nh để xác định hàm lợng kim loai), y học. 1.1.3. Hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon và phức chất của chúng Thiosemicacbazit, thiosemicacbazon và phức chất của chúng là các chất có cấu tạo đa dạng và mang nhiều tính chất quý báu đợc sử dụng trong nhiều 8 lĩnh vực khác nhau, lĩnh vực đợc quan tam nhiều nhất là ứng dụng của chúng vào y học. Năm 1946, Domak phát hiện ra khả năng kháng vi trùng lao của dẫn xuất thiosemicacbazon benzandehit, năm 1950 Hamre phát hiện ra rằng khi cho chuột uống các dẫn xuất này thì có khả năng chống đợc sự gây bệnh neurovaccinial. Đây là nghiên cứu đầu tiên về hoạt tính chống virus của hợp chất thiosemicacbazon. Kể từ đó ngày càng có nhiều công trình công bố liên quan đến hợp chất này{18,28}. Các nhà khoa học ấn Độ đã thử lâm sàng dẫn xuất thiosemicacbazon N- metyl isatin- (methisazon), nghiên cứu này đợc xem nh là bằng chứng về hoạt tính chống vi rút hữu hiệu của thiosemicacbazon trên cơ thể con ngời {6}. Có những thiosemicacbazon đã đợc dùng làm thuốc. Chẳng hạn, thiosemicacbazon p-axetaminobenzandehit (thiacetazon-TB1) đợc dùng làm thuốc chữa bệnh lao, cho đến nay TB1 vẫn là một trong số thuốc hiệu nghiệm nhất đối với bệnh này. HN C H C S H 3 C N C S NH 2 Bên cạnh đó các thiosemicacbazon của 4- etylsunfobenzandehit, piridin-3 và piridin-4andehit cũng đợc dùng nhiều trong y học để chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon isatin đợc dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng, thiosemicacbazon của quinon monoguanyl hidrazon có khả năng diệt khuẩn gram dơng {6}. N NH H N C S NH 2 C H 2 N NH 9 Bên cạnh tác dụng đối với bệnh lao, nhiều thiosemicacbazon còn có tác dụng đặc biệt trong quá trình chữa bệnh viêm nhiễm {35,36,37} Để nghiên cứu cơ chế kháng khuẩn của các thiosemicacbazon, nhiều tác giả đã tiến hành các thí nghiệm khác nhau. Domagk và các cộng sự của ông so sánh khả năng kháng khuẩn của các thiosemicacbazon với các thiosemicacbazit và thấy rằng khả năng kháng khuẩn của thiosemicacbazit rất yếu. Từ đó ông cho rằng khả năng kháng khuẩn của thiosemicacbazon là của toàn bộ phân tử chứ không phải của các thành phần do các phân tử thủy phân sinh ra, và thực tế các thiosemicacbazon rất bền. Kaufman đã xử lý các chất độc do vi trùng tiết ra bằng thiosemicacbazon và thấy rằng các vi trùng đó không còn khả năng gây bệnh. Từ đó ông kết luận rằng tác dụng chữa bệnh của các thiosemicacbazon không phải do chúng diệt các vi trùng mà trung hòa các độc tố do vi trùng tiết ra. Chính vì thế mà tác dụng kháng khuẩn trong cơ thể sống (invivo) của thiosemicacbazon lớn hơn hàng vạn lần trong ống nghiệm (invitro)[6]. Các phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua mangan, niken,coban và đặc biệt là kẽm đợc dùng làm thuốc chống thơng hàn, kiết lị, các bệnh đờng ruột và diệt nấm{6} Thiosemicarbazon của 2- axetyl piridin và một số phức kim loại của chúng đã đợc nghiên cứu. Các tác giả thấy rằng chúng có khả năng kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng vi rút [31]. Hoạt tính sinh học của 4- phenylthiosemicacbazon 2- axetyl pirdin (Ac- 4Ptsc) cũng nh của các phức chất tạo thành từ các phối tử này với một số kim loại chuyển tiếp đã đợc ông cùng cộng sự nghiên cứu. Kết quả cho thấy chúng có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn ngay cả khi ở nồng độ thấp. Trong đó phức Cu(II) thể hiện hoạt tính mạnh nhất,có khả năng kháng Proteus, Klebsiella-Enterobacter, Salmonella typhi, S.aureus, Shigella, Pseudomonas. Còn đối với phức của Ni(II) thì hầu hết các loại vi khuẩn trên bị ức chế nh nhau. Phức Hg(II) nói chung có hoạt tính mạnh hơn phức của Zn(II) và cd(II). Nồng độ ức chế (MIC) của các phức trên cũng đã đợc xác định. Giá trị MIC của 10