BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CHUYÊN ĐỀ GAN MẬT VIÊM GAN TỰ MIỄN Ở TRẺ EM Học viên: Vũ Hải Yến – BSNT 41 Nhi Giảng viên hướng dẫn: TS BS Nguyễn Phạm Anh Hoa HÀ NỘI - 2019 MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC SƠ ĐỒ I GIỚI THIỆU Viêm gan tự miễn bệnh viêm gan mạn tính gặp, gặp lứa tuổi, đặc trưng hình ảnh viêm gan mô bệnh học, tự kháng thể lưu hành, tăng IgG huyết khơng tìm thấy ngun nhân gây viêm gan khác Có ba trạng thái bệnh lý có chế tự miễn bao gồm: viêm gan tự miễn (VGTM), viêm xơ đường mật tự miễn, viêm gan tự miễn sau ghép gan [1] [2] Các trạng thái bệnh lý diễn biến cách từ từ đột ngột với hình ảnh viêm gan cấp tính Đây bệnh viêm gan tiến triển, đáp ứng tốt với thuốc ức chế miễn dịch, không điều trị tiến triển thành bệnh gan giai đoạn cuối tiên lượng xấu Điều trị chuẩn dùng steroids azathioprine, đạt thuyên giảm bệnh 80-90% [2] [3] Lựa chọn phác đồ điều trị thay budesonide cyclosporine, nhiên, chưa có chứng khoa học chứng minh tính ưu việt phác đồ thay so với phác đồ chuẩn Phác đồ thay cần thiết cho nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng không dung nạp với phác đồ chuẩn Hiện giới tồn nhiều phác đồ, khuyến cáo, đồng thuận điều trị viêm gan tự miễn Có điểm thống điều trị, có số điểm chưa thống Tuy nhiên, quan trọng điều trị viêm gan tự miễn cá thể hóa điều trị đem lại kết đáp ứng điều trị cao cho bệnh nhân II DỊCH TỄ HỌC Viêm gan tự miễn bệnh lý tương đối với tỷ lệ 16-18/100000 dân số Châu âu Gần đây, số nghiên cứu tỷ lệ mắc VGTM cao số vùng Alaska 42.9/100000 dân, New Zealand 24.5/100000 Một nghiên cứu Đan Mạch cho thấy suốt khoảng 20 năm có 1721 bệnh nhân mắc VGTM với tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo thời gian, số bệnh nhân VGTM tăng gần gấp đôi từ năm 1994 đến 2012, đến năm 2012 tỷ lệ mắc Đan Mạch 24/100000 dân [1] Tỷ lệ mắc bệnh VGTM thay đổi theo dân tộc Người địa Alaska có tỷ lệ mắc bệnh cấp tính khởi phát bệnh cao Bệnh thường gặp nặng người thổ dân Bắc Mỹ Người Mỹ gốc Phi thường có xơ gan thời điểm đánh giá đầu tiên, bệnh nhân người gốc Tây Ban Nha có xét nghiệm sinh hóa mơ bệnh học biểu tỷ lệ xơ gan ứ mật cao Trong người châu Á người Châu Âu tiên lượng điều trị Những liệu cho thấy VGTM có kiểu hình lâm sàng đa dạng, tiên lượng khác tùy dân tộc, quốc gia Có thể khác khuynh hướng di truyền, gen, chế dược động học, yếu tố kinh tế xã hội, dịch vụ chăm sóc sức khỏe dẫn đến việc chẩn đốn chậm góp phần vào thay đổi tiên lượng bệnh bệnh nhân thời điểm chẩn đoán [1] Bệnh gặp lứa tuổi, chí tuổi sơ sinh [4] Trong hầu hết nghiên cứu, bệnh VGTM gặp nhiều lứa tuổi: trẻ em/vị thành niên tuổi trung niên (40-60 tuổi) Các nghiên cứu gần cho thấy có tỉ lệ gia tăng số ca mắc VGTM người già 65 tuổi [4] Bệnh gặp chủ yếu nữ với 78% bệnh nhân nữ, tỷ lệ nam/nữ: 3.5/1 Phụ nữ mắc VGTM có tần suất mắc bệnh tự miễn khác nhiều nam giới [4] Ở trẻ em, tỷ lệ VGTM ước tính khoảng 0.1-0.23/100000 trẻ VGTM nguyên nhân thường gặp gây bệnh lý gan mạn tính trẻ em, ước tính 12% bệnh lý gan trẻ em [3] Theo nghiên cứu Bệnh viện Gan mật trẻ em Đại học King cho thấy tỷ lệ trẻ em mắc VGTM tăng gấp lần từ năm 1990s đến 2000s cho thấy nhận thức bệnh VGTM tăng đáng kể, mà tăng số ca VGTM chẩn đốn theo thời gian, tỷ lệ mắc VGTM trẻ em tăng thực theo thời gian [2] III CƠ CHẾ BỆNH SINH Nguyên nhân gây bệnh VGTM chưa rõ ràng, yếu tố di truyền yếu tố mơi trường chứng minh có liên quan đến chế bệnh sinh VGTM Mô bệnh học đặc trưng VGTM thâm nhiễm dày đặc tế bào đơn nhân quanh khoảng cửa, xâm lấn nhu mô gan tế bào lympho T lympho B, đại thực bào tương bào Một kích thích mạnh mẽ chưa hiểu rõ thúc đẩy hình thành phản ứng viêm khổng lồ gây hủy hoại tế bào gan Cơ chế bệnh sinh VGTM tóm tắt hình : Peptide tự kháng thể đặc hiệu trình diện đến tế bào T tự nhiên phân tử HLA type tế bào trình diện kháng nguyên/ tế bào gai tế bào T tự nhiên hoạt hóa thành dòng tế bào T khác nhau: Th1, Th2, Th17 phụ thuộc vào cytokin môi trường (IL 12 cho Th1, IL cho Th2, IL beta, IL 6, IL 23 TGF beta cho Th17) tế bào T độc, tế bào lympho B để bắt đầu loạt phản ứng miễn dịch Tế bào T điều hòa kiểm sốt tế bào T ngăn ngừa hủy hoại mức, phân biệt với tế bào T tự nhiên TGF beta Tế bào Th tiết TNF alpha IFN gamma có vai trò kích thích tế bào lympho Tc Tế bào Th tiết IL 5, IL 10, IL 13 sản xuất tự kháng thể gián tiếp tế bào Lympho B Tế bào Th 17 sản xuất IL 17A&F, IL 22, TNF alpha, IFN gamma CCL 20 Tế bào T điều hòa ức chế tế bào kích thích nhằm trì cân nội mơi miễn dịch Nếu tế bào T điều hòa khơng điều tiết kịp, chế kích thích tăng lên gây viêm gan tự miễn hủy hoại tế bào gan Tế bào Th 17 đống vai trò mơ hình bệnh lý tự miễn bao gồm VGTM Trong số trường hợp dẫn đến tình trạng viêm khơng kiểm soát gây suy gan tối cấp Tế bào T điều hòa chuyển dạng thành tế bào Th 17 môi trường mô gan bị viêm tác động cytokin viêm [6] Hình 1: Cơ chế bệnh sinh viêm gan tự miễn IV PHÂN LOẠI VIÊM GAN TỰ MIỄN Theo tự kháng thể xuất máu bệnh nhân Gồm tuýp [2] - Tuýp 1: Dương tính với kháng thể kháng nhân, kháng thể trơn (KTCT), tự kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân, và/hoặc kháng kháng nguyên gan hòa tan/tụy gan - Tuýp 2: Dương tính với kháng vi tiểu thể gan thận và/hoặc kháng cytosol gan đặc hiệu VGTM-1 ảnh hưởng đến lứa tuổi, với đỉnh, thời thơ ấu thiếu niên tuổi trưởng thành khoảng 40 tuổi VGTM-2 ảnh hưởng chủ yếu đến trẻ em niên, gặp người lớn tuổi Trong nhi khoa, VGTM-1 chiếm hai phần ba trường hợp thường độ tuổi thiếu niên, VGTM-2 xuất độ tuổi nhỏ bao gồm giai đoạn bào thai IgG thường 10 tăng cao khởi phát hai loại, 15% trẻ em bị VGTM-1 25% trẻ em bị VGTM-2 có IgG phạm vi bình thường Bệnh nhi có IgG phạm vi bình thường lại đáp ứng tốt với điều trị Mặc dù hầu hết bệnh nhân trưởng thành mắc VGTM-1 có diễn biến bệnh mãn tính với triệu chứng không đặc hiệu mệt mỏi, buồn nôn, đau bụng, đau khớp , trẻ em thiếu niên, VGTM lại biểu triệu chứng rầm rộ Phân loại biến thể VGTM Các biến thể VGTM bao gồm: -Hội • chứng chồng lấp xơ gan ứ mật nguyên phát – viêm gan tự miễn Đặc điểm mô học VGTM, phát huyết học xơ gan ứ mật nguyên phát (dương tính với kháng thể kháng ti lạp thể (KTKTLT)) • Đặc điểm mơ học xơ gan ứ mật nguyên phát, phát huyết học VGTM (dương tính với kháng thể kháng nhân (KTKN) KTCT, âm tính với KTKTLT) Đơi coi viêm đường mật tự miễn hay viêm gan ứ mật nguyên phát âm tính với KTKTLT -Hội chứng chồng lấp viêm xơ đường mật nguyên phát – viêm gan tự miễn • Đặc điểm huyết VGTM, phát mơ học bất thường hình ảnh đường mật đặc trưng viêm xơ đường mật nguyên phát V TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng VGTM đa dạng, từ khơng có dấu hiệu hay triệu chứng bệnh lý gan đến nặng với đợt cấp chí tối cấp viêm gan virus Xấp xỉ 25% bệnh nhân đến viện với dấu hiệu khởi phát cấp tính viêm gan tự miễn tương tự trường hợp viêm gan cấp tính ngun nhân khác Bệnh nhân đến bệnh cảnh cấp tính 35 (50-250pmol) với liều azathioprine từ 1,2 – 1,6 mg/kg/ngày nghiên cứu này, thuyên giảm trì dùng đơn trị liệu azathioprine liều thấp lâu dài [17] Tuy nhiên có đường thay thể để làm công việc thay cho enzyme TPMT nên bệnh nhân có nồng độ TPMT bình thường hay gần bình thường khơng dung nạp azathioprine hay có tác dụng phụ thuốc Ngoài ra, theo dõi tác dụng phụ thuốc cần thiết phải thực song song với theo dõi tiến triển bệnh: Tác dụng phụ steroid azathioprine? Tác dụng phụ steroid phụ thuộc vào liều dùng thời gian sử dụng, tác dụng phụ xuất liều dùng vượt 7,5 – 10mg/ngày vài tháng Tác dụng phụ phổ biến hội chứng Cushing Trong nghiên cứu hồi cứu 103 bệnh nhân người lớn bị VGTM sử dụng steroid liều 1mg/kg/ngày hàng ngày theo dõi trung bình 95 tháng 15,5% có biến chứng hội chứng Cushing Mặc dù biến chứng nghiêm trọn mối quan tâm lớn bệnh nhân, dẫn đến khơng tn thủ điều trị, hậu khơng kiểm sốt bệnh VGTM Khoảng ½ số bệnh nhân VGTM ngừng sử dụng steroid thay đổi mặt thẩm mỹ bị mụn trứng cá, béo phì Tác dụng phụ nghiêm trọng gặp gồm có lỗng xương, đái tháo đường, đục thủy tinh thể, tăng huyết áp, rối loạn tâm thần Những biến chứng liên quan chủ yếu đến giai đoạn sử dụng steroid liều cao đảo ngược lại Cần theo dõi biến chứng song song với việc theo dõi bệnh VGTM cách khám mắt, đo mật độ xương cách thường xuyên Tác dụng phụ azathioprine gặp 10 – 20% bệnh nhân bao gồm nhiễm độc gan, viêm gan, ứ mật cấp, viêm tụy, nôn/ buồn nôn, phát ban, ức chế tủy xương, thuyên tắc tĩnh mạch, nhiễm trùng hội hay bệnh ác tính Tác dụng phụ thường gặp ức chế tủy xương, biến chứng khơng 36 thể đốn trước trầm trọng lên giảm ba dòng bệnh gan cường lách Theo dõi huyết học cần thiết, đặc biệt bắt đầu điều trị 5% bệnh nhân không dung nạp sớm, triệu chứng thường xuyên buồn nơn nơn Một biến chứng xảy điều trị azathioprine lâu dài phát triển khối u ác tính Trong nghiên cứu nhằm mục đích theo dõi liệu pháp đơn trị liệu azathioprine với liều 2mg/kg/ngày, có 5/72 bệnh nhân (7%) phát triển thành khối u ác tính trung bình khoảng 12 năm Gần đây, hai trường hợp lâm sàng bệnh nhân VGTM bị u lympho tế bào T tuổi vị thành niên báo cáo Như vậy, liều thấp azathioprine kết hợp với liều thấp steroid lựa chọn thích hợp cho điều trị trì lâu dài bệnh VGTM Phác đồ điều trị thay thế? Hầu hết tất bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị thơng thường, có bệnh nhân đáp ứng điều trị có tác dụng phụ, có bệnh nahan khơng dung nạp với điều trị, gọi bệnh nhân khó điều trị, phác đồ thay sử dụng đến Bảng 11: Các thuốc điều trị thay Thuốc ưa dùng budesonide, thuốc đào thải gan >90%, tác dụng phụ steroid, coi thuốc điều trị chỗ cho gan [18], nhược điểm khơng thể sử dụng cho bệnh nhân có xơ gan (tỉ lệ xơ 37 gan bệnh nhân VGTM chiếm 1/3 số bệnh nhân) Trong nghiên cứu lớn thực 160 bệnh nhân người lớn 46 bệnh nhân trẻ em châu Âu, so sánh hiệu liệu pháp điều trị phối hợp budesonide azathioprine phối hợp prednisone – azathioprine, thuyên giảm định nghĩa đưa nồng độ transaminase giới hạn bình thường mà khơng có tác dụng phụ steroid Liều budesonide 3mg/3 lần/ngày, theo dõi tháng Kết tất bệnh nhân nghiên cứu 60% bệnh nhân đạt thuyên giảm nhóm dùng budesonide nhóm dùng prednison đạt 39%, phối hợp budesonide – azathioprine hiệu phối hợp prednisone – azathioprine Tuy nhiên, nghiên cứu riêng nhóm trẻ em, đáng thất vọng tỉ lệ thuyên giảm bệnh hai nhóm khơng có khác biệt, tỉ lệ nhiều so với điều trị chuẩn [19] Ngồi ra, điều trị cyclosporine A đơn độc tháng, sau bổ sung thêm prednisone azathioprine, tháng sau ngừng sử dụng cyclosporine A [20] Liều cyclosporine 4mg/kg/ngày chia lần, tăng lên sau 2-3 ngày để đạt nồng độ máu 250 ± 50 ng/ml tháng Tacrolimus, thuốc ức chế miễn dịch mạnh cyclosporine, độc tính tương tự đưa vào điều trị bệnh nhân người lớn, dùng bệnh nhân vị thành niên Trong báo cáo, tacrolimus áp dụng điều trị cho 17 trẻ chẩn đốn VGTM có hay khơng có phối hợp prednisone và/hoặc azathioprine trẻ bị thất bại với điều trị thông thường Liều tacrolimus mục tiêu tương đối thấp (2,5 – 5ng/ml) tương tự trì sau ghép gan thành công Liệu pháp đơn trị liệu với tacrolimus không đủ để đạt thuyên giảm hầu hết bệnh nhân làm giảm tác dụng phụ steroid Trong trường hợp khó điều trị: Một loại thuốc hứa hẹn Mycophenolate mofetil (MMF), liều MMF 20mg/kg, lần/ ngày Thuốc thứ hai Infliximab Bảng 12: Các nghiên cứu công bố điều trị VGTM khác steroid azathioprine 38 Liệu pháp điều chỉnh miễn dịch khác 39 Ở bệnh nhân đòi hỏi liệu pháp steroid liều cao, dài hạn (> 20 mg/ngày), nên tối ưu hóa điều trị thường quy (liều cao predniso(lo)ne kết hợp với azathioprine mg/kg/ngày) Một cách khác, bắt đầu dùng thử CNI (ciclosporine tacrolimus), infliximab, methotrexate, cyclophosphamide Hiệu tương đối điều trị hàng thứ hai chưa khảo sát thử nghiệm lâm sàng Do thuốc nên sử dụng sau tư vấn với trung tâm chuyên khoa Ở bệnh nhân đáp ứng khơng hồn tồn dùng phác đồ dựa budesonide, nên xem xét thay budesonide prednisolone (> 20 mg/ngày lúc khởi đầu) Ở bệnh nhân đáp ứng khơng hồn tồn theo phác đồ dựa azathioprineprednisolone, thử tăng liều azathioprine lên mg/kg/ngày, với prednisolone 5-10 mg/ngày với sinh thiết gan lặp lại sau 12 – 18 tháng Đáp ứng hoàn toàn khơng đạt số bệnh nhân mục tiêu điều trị nên đạt hoạt động sinh hóa thấp với tác dụng phụ mức tối thiểu Việc kiểm soát hiệu điều trị mô học và/hoặc tiến triển bệnh cần thiết Việc trì tuân thủ điều trị có tầm quan trọng đặc biệt thiếu niên người lớn trẻ tuổi Điều trị chuyển tiếp đến việc điều trị cho người lớn đạt tốt dịch vụ chuyển tiếp điều trị với cách tiếp cận đa ngành Điều trị thử 6-MP 6-TG bệnh nhân không dung nạp azathioprine lựa chọn thay Khi ngừng điều trị Theo khuyến cáo ESPGHAN 2018 [2] Sự thuyên giảm mặt sinh hóa xác định dạng bình thường hóa IgG transaminase Sự thuyên giảm mặt mô học xác định dạng mơ học bình thường viêm gan tối thiểu (HAI < 40 tương đương) Nên tiếp tục điều trị ức chế miễn dịch năm kéo dài năm sau bình thường hóa hồn tồn transaminase IgG Ở bệnh nhân khơng có thun giảm mặt sinh hóa, khơng nên ngừng điều trị Ở bệnh nhân có thuyên giảm mặt sinh hóa thời gian năm, nên xem xét sinh thiết gan trước ngừng điều trị Ở bệnh nhân bệnh hoạt động mặt mơ học (HAI >3), không nên ngừng điều trị Chỉ thiểu số bệnh nhân trì thuyên giảm mà khơng có điều trị trì Một thử nghiệm ngừng điều trị đòi hỏi hợp tác chặt chẽ bệnh nhân bác sĩ Trong VGTM trẻ em, khuyến cáo điều trị cho trẻ đến năm rút ngắn thời gian điều trị nồng độ transaminase IgG bình thường tự kháng thể (hoặc mức tối đa 1:20 phương pháp miễn dịch huỳnh quang cho ANA / SMA) năm Sinh thiết gan nên lặp lặp lại trước định ngừng điều trị, xem tổn thương viêm tồn tại, với xét nghiệm máu bình thường Theo phương thức này, rút ngắn thời gian điều trị thành công 20% bệnh nhân mắc VGTM-1, VGTM-2, tỉ lệ tái phát cố gắng rút ngắn thời gian điều trị lên tới 45% Sự tái phát xảy phổ biến vòng 12 tháng sau ngừng điều trị Tuy nhiên, tái phát chí xảy sau nhiều năm Do cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân sau ngừng điều trị theo dõi liên tục suốt đời Sự tăng IgG trước tăng transaminase trường hợp tái phát Việc điều trị tái phát bùng phát đòi hỏi liều steroid tương 41 tự phác đồ điều trị cảm ứng Việc phát sớm tái phát cho phép dùng liều thuốc ức chế miễn dịch thấp để tái gây cảm ứng làm thuyên giảm hoàn toàn Những bệnh nhân ức chế miễn dịch đầy đủ tái phát thời gian ngừng thuốc, người gặp bùng phát điều trị trì đầy đủ nên trì điều trị ức chế miễn dịch lâu dài Tương đối đồng với khuyến cáo ESPGHAN 2018, khuyên cáo EASL 2015 đưa qua luận điểm cho câu hỏi ngừng điều trị? Phần lớn bệnh nhân VGTM đáp ứng tốt với điều trị steroid nồng độ transaminase huyết giới hạn bình thường [21] Mục tiêu điều trị VGTM đưa nồng độ transaminase nồng độ IgG giới hạn bình thường Nếu bệnh nhân mắc VGTM mà nồng độ transaminase kéo dài có số khả xảy ra: (i) tái phát sau ngừng điều trị, (ii) bệnh hoạt động sinh thiết gan, (iii) tiến triển thành xơ gan, (iv) kết điều trị [21] [22] Không có chứng rõ ràng thời gian điều trị tối ưu Tuy nhiên, thời gian điều trị cần đủ lâu để đạt thuyên giảm mặt mơ bệnh học, tìm thấy bệnh nhân ALT giới hạn bình thường dự đốn tái phát bệnh mơ bệnh học [23] Q trình điều trị nên tiếp tục năm 24 tháng sau nồng độ transaminase IgG giới hạn bình thường (thuyên giảm sinh hóa) Điều trị lâu giảm tần suất tái phát xem xét cân nhắc đến theo dõi bệnh nhân Đối với bệnh nhân có biểu ban đầu nặng, dung nạp với giai đoạn cảm ứng việc sinh thiết gan lại trước ngừng điều trị nên làm kết mơ bệnh học dự đốn tiến triển xơ hóa gan nguy tái phát 42 [24] Những bệnh nhân mơ bệnh học thể tình trạng tiếp tục hoạt động nên dừng điều trị thuốc ức chế miễn dịch gần chắn tái phát Trong báo cáo gần công bố mức ALT ½ giới hạn nồng độ IgG 12g/l dự đốn bệnh nhân thành cơng điều trị ngừng điều trị [25] Một thử nghiệm chuẩn bị cho ngừng điều trị giảm dần thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân theo dõi chặt chẽ Nếu có đợt bùng phát hoạt động VGTM điều trị trì sau giảm liều đòi hỏi phải tăng liều thuốc ức chế miễn dịch khơng nên ngừng điều trị bệnh nhân Sơ đồ 3: Điều trị tái phát viêm gan tự miễn Sự tái phát bệnh thường xuyên xảy (50-90%) 12 tháng 43 sau ngừng điều trị [26] [27] Tuy nhiên, tái phát xảy sau đó, điều để nhấn mạnh cần thiết phải theo dõi suốt đời cho bệnh nhân VGTM bệnh nhân ngừng dùng thuốc ức chế miễn dịch [28] Tái phát bệnh định nghĩa xuất lại tình trạng tăng ALT lần giới hạn theo tiêu chuẩn IAIHG, tăng nhẹ ALT và/ IgG Sinh thiết gan không cần thiết phải thực với mục đích xác định tái phát tăng ALT có tính dự đốn cao Tần suất tái phát cao liên quan đến (i) đáp ứng chậm với thuốc ức chế miễn dịch, (ii) tăng transaminase và/hoặc IgG kéo dài, (iii) tình trạng viêm gan tăng lên tiêu sinh thiết, (iv) thời gian điều trị ngắn [29] [30] Những bệnh nhân xác định yếu tố kích hoạt ban đầu tránh việc tái phát phổ biến [31] Theo phác đồ EASL [1]: - Thuyên giảm sinh hóa định nghĩa nồng độ transaminase IgG giới hạn bình thường Thun giảm mơ bệnh học hình ảnh mơ bệnh học bình thường viêm gan tối thiểu (HAI 3) khơng nên ngừng điều trị (II – 2) - Tái phát bệnh xảy phổ biến 12 tháng đầu sau ngừng điều trị, hiên tái phát chí xảy nhiều năm sau Do bệnh 44 nhân nên theo dõi chặt chẽ sau ngừng điều trị việc theo dõi suốt đời Sự tăng lại nồng độ transaminase và/ IgG biểu tái phát bệnh, tăng IgG xảy trước tăng transaminase tái phát bệnh (II – 2) - Điều trị tái phát đợt bùng phát cần liều steroid tương tự giai đoạn cảm ứng Phát sớm tình trạng tái phát cho phép dùng thuốc ức chế miễn dịch liều thấp để tái phát đạt thuyên giảm hoàn toàn (II – 2) - Bệnh nhân điều trị thuốc ức chế miễn dịch đầy đủ mà bị tái phát cai thuốc, bị bùng phát điều trị trì đầy đủ thuốc ức chế miễn dịch nên trì vĩnh viễn (II – 2) Ghép gan Chỉ định bệnh nhân xấu sau điều trị corticosteroid bệnh nhân kháng trị không dung nạp điều trị tiêu chuẩn bệnh nhân xuất bệnh gan giai đoạn cuối VGTM chiếm 2% đến 5% số ca ghép gan trẻ em thực Châu Âu Hoa Kỳ [32] Tỷ lệ cấy ghép cho VGTM biến số, dao động từ 9% đến 55%, khoảng thời gian từ lúc biểu triệu chứng đến lúc cấy ghép ngắn vài ngày đến vài năm sau chẩn đốn Tỷ lệ cấy ghép khác phụ thuộc vào số yếu tố: chuyên môn trung tâm, loại khảo sát (theo trung tâm dựa dân số), thời gian phát bệnh, điều trị bệnh, bỏ sót chẩn đốn, Tỷ lệ sống năm báo cáo sau ghép gan cho VGTM cao , 80% đến 90% [33] Tái phát viêm gan tự miễn sau ghép gan: Mặc dù kết tốt cấy ghép cho VGTM, bệnh tái phát điều trị ức chế miễn dịch Tỷ lệ tái phát dao động phụ thuộc tiêu chí sử dụng để chẩn đốn, chế độ ức chế miễn dịch, thời gian theo dõi sinh thiết Thời gian 45 trung bình từ lúc ghép gan đến tái phát năm tỷ lệ tái phát tăng theo khoảng thời gian hậu phẫu, xảy sớm 35 ngày sau ghép [34] Nghiên cứu tỷ lệ tái phát trẻ em cấy ghép VGTM thay đổi từ 38% đến 83% [35-36] Chẩn đoán VGTM tái phát dựa xuất trở lại triệu chứng dấu hiệu lâm sàng, tăng transaminase IgG, tự kháng thể viêm gan gian thùy Các đặc điểm báo cáo có liên quan đến tái phát VGTM sau ghép gan là: sở hữu kháng nguyên bạch cầu người (HLA) ,kháng nguyên liên quan đến D (DR3) kháng nguyên liên quan đến (DR4) người nhận ngưng corticosteroid sau cấy ghép (do nên thận trọng bệnh nhân giảm ức chế miễn dịch); mức độ nghiêm trọng hoại tử gan thời điểm ghép Dựa sở liệu United Network for Organ Sharing; số 174 trẻ em VGTM ghép từ năm 2002 đến 2012, 19% bị mảnh ghép bệnh tái phát [37] Quản lý thành cơng VGTM tái phát phụ thuộc nhiều vào chẩn đoán sớm kịp thời điều trị Như chứng mô học trước chứng lâm sàng việc phát tái phát, nên việc sinh thiết gan trình theo dõi quan trọng [38] TÀI LIỆU THAM KHẢO E A f t S o t Liver (2015) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis 63, 971–1004 D V Giorgina Mieli-Vergani, yUlrich Baumann, (2018) Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement www.jpgn.org, 345-360 G M.-V D V B Terziroli Beretta-Piccoli (2017) "Autoimmune hepatitis: Standard treatment and systematic review of alternative treatments" World J Gastroenterol, 23(33), 6030-6048 C A.J (2006) Autoimmune Hepatitis – Approach to Diagnosis Medscape Gen Med, 8(2), 55 H M Dehghani SM, Imanieh MH, Honar N, Negarestani AM, Malekpour A, Hakimzadeh M, Dara N (2013) Autoimmune hepatitis in children: experiences in a tertiary center Iran J Pediatr, 23(3), 302-308 C A J Manns M.P., Gorham J.D., et al (2010) Diagnosis and management of autoimmune hepatitis Hepatol Baltim Md, 51(6), 2193– 2213 H S G Oo Y.H., and Adams D.H (2010) Autoimmune hepatitis: new paradigms in the pathogenesis, diagnosis, and management Hepatol Int, 4(2), 475–493 A R F Priscila Menezes Ferri, Débora Marques Miranda, Ana Cristina Simões e Silva (2012) Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis in children: A challenge for pediatric hepatologists World J Gastroenterol, 18(33), 4470-4473 A P GUIDELINES (2010) Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis Hepatology, 10 P M F Liu (2013) "Autoimmune hepatitis in childhood: the role of genetic and immune factors" World J Gastroenterol, 19(28), 4455-4463 11 C T Lee (2018) "Metabolic correlates of health-related quality of life among overweight and obese adolescents" 18(1), 25 12 M R Cook GC, Sherlock S (1971) Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis Q J Med, 40, 159–185 13 S W Soloway RD, Baggenstoss AH, Geall MG, Gitnick GL, Elveback IR, et al (1972) Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis Gastroenterology, 63, 820–833 14 W.-N C Schramm C, Wiegard C, Hellweg S, Muller S, Lohse AW (2010) Treatment response in patients with autoimmune hepatitis Hepatology, 52, 2247–2248 15 D MC (2004) Azathioprine, 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease: pharmacology, efficacy, and safety Clin Gastroenterol Hepatol, 2, 731–743 16 M A Ben Ari Z, Lennard L, Burroughs AK (1995) Azathioprineinduced myelosuppression due to thiopurine methyltransferase deficiency in a patient with autoimmune hepatitis J Hepatol, 23, 351– 354 17 S S Sheiko MA, Capocelli KE, et al (2017) Outcomes in pediatric autoimmune hepatitis and significance of azathioprine metabolites J Pediatr Gastroenterol Nutr, 65, 80-85 18 M S (2016) Budesonide as first-line therapy for non-cirrhotic autoimmune hepatitis in children: a decision analysis Scand J Gastroenterol, 52, 753–762 19 N A Woynarowski M, Baruch Y, et al (2013) Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents J Pediatr, 163, 1347–1353 20 C M Cuarterolo M, Velasco CC, et al (2006) Follow-up of children with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine J Pediatr Gastroenterol Nutr, 43, 635–639 21 I Y Miyake Y, Terada R, Okamaoto R, Ikeda H, Makino Y, et al (2006) Persistent elevation of serum alanine aminotransferase levels leads to poor survival and hepatocellular carcinoma development in type autoimmune hepatitis Aliment Pharmacol Ther, 24, 1197–1205 22 M P Tan P, Ghent C, Adams P (2005) Early treatment response predicts the need for liver transplantation in autoimmune hepatitis Liver Int, 25, 728–733 23 W A Czaja AJ, Baggenstoss AH (1981) Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy: correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features Gastroenterology, 80, 687–692 24 H J Luth S, Kanzler S, Frenzel C, Galle PR, Dienes HP, et al (2008) Serologic markers compared with liver biopsy for monitoring disease activity in autoimmune hepatitis J Clin Gastroenterol, 42, 926–930 25 E H Hartl J, Weiler-Normann C, Sebode M, Kreuels B, Pannicke N, et al (2015) Patient selection based on treatment duration and liver biochemistry increases success rates after treatment withdrawal in autoimmune hepatitis J Hepatol, 62, 642–646 26 M K Czaja AJ, Carpenter HA (2002) Sustained remission after corticosteroid therapy for type autoimmune hepatitis: a retrospective analysis Hepatology, 35, 890–897 27 B S Czaja AJ, Shiels MT (1987) Sustained remission after corticosteroid therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis Gastroenterology, 92, 215–219 28 M I Heneghan MA (2002) Current and novel immunosuppressivebtherapy for autoimmune hepatitis Hepatology, 35, 7–13 29 G B Verma S, Mendler M, Govindrajan S, Redeker A (2004) Factors predicting relapse and poor outcome in type I autoimmune hepatitis: role of cirrhosis development, patterns of transaminases during remission and plasma cell activity in the liver biopsy Am J Gastroenterol, 99, 1510–1516 30 G G Kanzler S, Lohr H, Galle PR, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW (2001) Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis J Hepatol, 34, 354–355 31 T J Bjornsson E, Treeprasertsuk S, Kamath PS, Takahashi N, Sanderson S, et al (2010) Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis Hepatology, 51, 2040–2048 32 N A Yazigi (2013) Long term outcomes after pediatric liver transplantation Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr, 16 (4), 207-218 33 D Vergani, G Mieli-Vergani (2002) Autoimmunity after liver transplantation Hepatology, 36 (2), 271-276 34 E Barth J Clawson (2010) A Case of Autoimmune Hepatitis Treated with Rituximab Case Rep Gastroenterol, (3), 502-509 35 S R Martin, F Alvarez, R Anand et al (2011) Outcomes in children who underwent transplantation for autoimmune hepatitis Liver Transpl, 17 (4), 393-401 36 E W Beal, S M Black, A Michaels (2017) Autoimmune Hepatitis in the Liver Transplant Graft Clin Liver Dis, 21 (2), 381-401 37 R Arnon, R Annunziato, A Willis et al (2013) Liver transplantation for children with biliary atresia in the PELD era: Role of insurance status, 38 J C Duclos-Vallée, M Sebagh, K Rifai et al (2003) A 10 year follow up study of patients transplanted for autoimmune hepatitis: histological recurrence precedes clinical and biochemical recurrence Gut, 52 (6), 893-897 ... có chế tự miễn bao gồm: viêm gan tự miễn (VGTM), viêm xơ đường mật tự miễn, viêm gan tự miễn sau ghép gan [1] [2] Các trạng thái bệnh lý diễn biến cách từ từ đột ngột với hình ảnh viêm gan cấp... âm tính với KTKTLT) Đơi coi viêm đường mật tự miễn hay viêm gan ứ mật nguyên phát âm tính với KTKTLT -Hội chứng chồng lấp viêm xơ đường mật nguyên phát – viêm gan tự miễn • Đặc điểm huyết VGTM,... dạng thành tế bào Th 17 môi trường mô gan bị viêm tác động cytokin viêm [6] 9 Hình 1: Cơ chế bệnh sinh viêm gan tự miễn IV PHÂN LOẠI VIÊM GAN TỰ MIỄN Theo tự kháng thể xuất máu bệnh nhân Gồm tuýp