Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc thành phần viên nhân và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG TỚI TỐC ĐỘ GIẢI PHÓNG DƢỢC CHẤT TỪ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY Vũ Thị Thanh Huyền*; Hoàng Sỹ Đường** Nguyễn Thanh Hải***; Phạm Thị Minh Huệ** TÓM TẮT Viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy bào chế phương pháp dập viên lớp, sau bao màng bán thấm khoan lỗ giải phóng dược chất tia lazer Nghiên cứu ảnh hưởng thành phần tỷ lệ tá dược viên nhân, khối lượng màng bao, đường kính miệng giải phóng đến giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu Kết cho thấy công thức bào chế sử dụng tá dược polyethylene oxyd (PEO) với khối lượng phân tử lớn (5.000.000) lớp đẩy, PEO khối lượng phân tử nhỏ (200.000) lớp chứa dược chất natri clorid lớp với tỷ lệ phù hợp giúp kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất Tỷ lệ màng bao bán thấm lớn, tốc độ giải phóng dược chất chậm; đường kính lỗ khoan lớn, tốc độ giải phóng dược chất nhanh * Từ khóa: Felodipin; Viên thẩm thấu kéo - đẩy; Khoan lazer; Polyethylen oxyd INFLUENCE OF SOME FACTORS ON THE RELEASE PROFILES OF FELODIPIN FROM EXTENDED RELEASE PUSH-PULL OSMOTIC TABLETS SUMMARY The bilayered push-pull osmotic tablets (PPOT) of mg felodipin were prepared by the double compression method, then the core tablets were coated with cellulose acetate as a semipermeable membrane One releasing orifice was drilled by laser on the drug side of PPOT Effects of type and ratio of excipients, membrane thickness and orifice size on the release profiles were investigated Results showed that PPOT of felodipin containing low molecular weight polyethylene oxyd (200.000) in the drug layer and high molecular weight PEO (5.000.000) in the push layer with the appropriate ratio could control drug release rate from PPOT The osmotic agent (sodium chloride) played an important role in controlling drug release rate When the coating membrane thickness is increased and the releasing orifice diameter is decreased, the drug released from PPOT is slower * Key words: Felodipin; Push-pull osmotic tablets; Laser drilled; Polyethylen oxyd * Học viện Quân y ** Trường Đại học Dược Hà Nội ** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Vũ Thị Huyền (huyenbachmai@yahoo.com.vn) Ngày nhận bài: 2/10/2013; Ngày phản biện đánh giá báo: 30/10/2013 Ngày báo đăng: 5/11/2013 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Để giảm số lần dùng thuốc trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị, dạng bào chế kiểm sốt giải phóng dược chất sử dụng ngun lý bơm thẩm thấu nghiên cứu phát triển Trong số dạng bơm thẩm thấu, bơm thẩm thấu kéo đẩy (push-pull osmotic pump - PPOP) có nhiều ưu điểm dễ trì tốc độ giải phóng dược chất theo động học bậc không đến giải phóng hết dược chất, thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài cho nhiều loại dược chất khác nhau, đặc biệt dược chất có độ tan thấp Viên thẩm thấu kéo - đẩy cấu tạo gồm hai lớp: lớp thứ chứa dược chất, lớp thứ hai đóng vai trò đẩy thường polyme có khả trương nở tạo lực đẩy Viên bao màng bán thấm, có khoan miệng giải phóng dược chất mặt viên lớp chứa dược chất [1, 2, 4] Felodipin thuốc chẹn kênh canxi có tính chọn lọc cao mạch, dùng điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực ổn định, sử dụng phổ biến nước Mặc dù hấp thu gần hoàn toàn qua đường tiêu hoá thời gian bán thải dài (11 - 16 giờ), felodipin có độ tan nước thấp, nên dạng viên quy ước thường có sinh khả dụng không cao [5] Nhằm ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu bào chế felodipin để cải thiện sinh khả dụng kiểm sốt giải phóng dược chất, tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thuộc thành phần viên nhân màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Nguyên liệu: felodipin (tiêu chuẩn USP 32), polyethylen oxyd - PEO (POLYOX™ WSR N-80 200.000, POLYOX™ WSR Coagulant 5.000.000), cellulose acetat (Opadry CA), lactose monohydrat, avicel, natri clorid, magnesi stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd (chất màu) Các tá dược dung mơi đạt tiêu chuẩn BP/USP; tinh khiết hóa học nhà sản xuất * Thiết bị nghiên cứu: - Máy dập viên tâm sai KROSCH (Đức) - Máy bao phim Vanguard - Máy khoan lazer EPILOG Helix (Mỹ) - Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA TBH 20 (Đức) - Máy thử hòa tan tự động VanKel VK 7010 - Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAR 120 (Đức) Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế: TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 - Phương pháp bào chế viên nhân lớp: sử dụng phương pháp dập thẳng, công thức bào chế 50 viên Tất nguyên liệu nghiền mịn, rây qua rây 180 μm, riêng PEO rây qua rây 600 μm Cân trộn riêng thành phần lớp chứa dược chất lớp đẩy theo nguyên tắc trộn bột kép (trừ tá dược trơn) Sắt oxyd đưa vào lớp đẩy để có màu phân biệt trình khoan lazer Dập viên lớp với chày cối có đường kính mm: trộn tá dược trơn, cân khối lượng lớp Cho lớp dược chất vào cối dập sơ bộ, thêm tiếp lớp tá dược Dập hoàn chỉnh thu viên nhân lớp, điều chỉnh lực dập để độ cứng viên khoảng 10 - 12 kP - Phương pháp bao màng bán thấm: phương pháp bao film với polyme cellulose acetat dung môi hỗn hợp aceton - nước Nồng độ dịch bao 5% polyme Sử dụng thiết bị bao với thơng số chính: nhiệt độ nồi bao 35 - 40oC, tốc độ nồi bao - 10 vòng/phút, tốc độ phun dịch - ml/phút áp suất phun 1,8 atm - Phương pháp khoan miệng giải phóng: sau bao viên, để ổn định màng bao 48 nhiệt độ phòng Sau đó, tiến hành khoan miệng giải phóng bề mặt lớp chứa dược chất thiết bị khoan lazer EPILOG Helix Cài đặt thông số lượng chùm tia tốc độ chiếu tia để có đường kính lỗ khoan xác định - Phương pháp đánh giá viên nhân: + Độ cứng: sử dụng máy đo độ cứng viên nén ERWEKA TBH 20 + Độ mài mòn: sử dụng thiết bị đo độ mài mòn ERWEKA TAR 120 (USP 32), yêu cầu độ mài mòn < 1% + Định lượng felodipin viên phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao theo Dược điển Mỹ USP 32 [3]: với điều kiện: dung dịch đệm phosphat pH = ± 0,05, pha động: hỗn hợp dung dịch đệm phosphat pH = ± 0,05: acetonitril:methanol (2:2:1), cột C18: 4,6 × 150 mm, nhồi hạt L1 (5 µm), tốc độ dòng ml/phút, detector 362 nm, thể tích tiêm mẫu 40 µl Tính hàm lượng (%) felodipin thành phần viên so với nhãn theo công thức: Hàm lượng (%) felodipin = 500 x Cc x St x 100 1000 x Sc Trong đó: Cc nồng độ µg/ml felodipin dung dịch chuẩn; St, Sc diện tích pic thu từ dung dịch thử dung dịch chuẩn tương ứng Yêu cầu hàm lượng viên từ 90 - 110% - Phương pháp đánh giá viên bao: + Phương pháp tính khối lượng màng bao: Tỷ lệ (%) khối lượng tăng lên viên trước sau bao tính theo cơng thức: Trong đó: m1, m2 khối lượng viên trước sau bao (mg) + Kiểm tra đường kính miệng giải phóng dược chất kính hiển vi quang học với nguồn sáng Tiến hành đo 10 viên, lấy giá trị trung bình * Phương pháp đánh giá: 10 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 + Thử nghiệm hòa tan: sử dụng máy thử hòa tan tự động VanKel VK 7010, thiết bị cánh khuấy, chế độ thả viên tay, nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,50C, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, mơi trường thử hòa tan 500 ml dung dịch đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natri lauryl sulfat Định lượng dược chất giải phóng phương pháp đo quang bước sóng 238 nm So sánh đồ thị giải phóng hệ số f2 (hệ số f2: thể giống đường cong giải phóng dược chất, quy định Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm Mỹ (FDA) Cơ quan Đánh giá Sản phẩm Y học châu Âu (EMEA)): Peppas Căn vào giá trị AIC, xác định mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào chế Cơng thức tính giá trị AIC: Trong đó: n cỡ mẫu; δ phương sai; p số tham số mơ hình So sánh giá trị AIC khớp vào mơ hình động học Giá trị AIC nhỏ tương ứng với mơ hình phù hợp KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết nghiên cứu ảnh hƣởng tá dƣợc viên nhân đến giải phóng dƣợc chất từ viên thẩm thấu Để đánh giá ảnh hưởng tá dược viên nhân lớp đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu kéo - Trong đó: n số điểm lấy mẫu; Ri, Ti tỷ lệ (%) giải phóng dược chất thời điểm i mẫu đối chiếu mẫu thử - Nghiên cứu mơ hình động học giải đẩy, khảo sát số thành phần dự đốn có khả ảnh hưởng nhiều đến trình trương nở tốc độ đẩy dược chất khỏi viên phóng: Sử dụng phần mềm Splus 8.0, phân tích liệu hòa tan cơng thức theo mơ hình động học bậc 0, bậc 1, Higuchi, Weibuill, Hixson - Crowell, Korsmeyer Bảng 1: Thành phần công thức M1, M2, M3, M4 THÀNH PHẦN (mg) 11 M1 M2 M3 M4 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 Lớp dược chất Lớp đẩy Felodipine 5 5 PEO WSR N-80 90 90 70 70 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel 25 25 45 45 Lactose 45 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 PEO WSR coagulant 50 40 50 40 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel PH101 15 25 15 25 Lactose 30 30 30 30 Red ion oxide 0,55 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao: 12% Kích thước miệng giải phóng: 0,5 mm Viên thử độ hòa tan theo phương pháp trình bày 12 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QN SỰ SỐ 9-2013 Hình 1: Đồ thị giải phóng felodipin từ mẫu viên M1, M2, M3, M4 Từ kết thử độ hòa tan, thấy thay đổi tỷ lệ PEO N80 lớp dược chất và/hoặc PEO coagulant lớp đẩy, khả giải phóng dược chất thay đổi - Mẫu M1 có thời gian tiềm tàng (Tlag) 10% Trong lớp đẩy không đổi, tốc giờ, giải phóng hồn tồn dược độ giải phóng tăng lớn (CT M3-M1; chất sau 13 giờ, đồ thị giải phóng tuyến M4-M2)) Lượng PEO WSR coagulant tính khoảng - 11 theo phương lớp đẩy tăng, lớp dược chất trình động học bậc y = 8,90x - 3,42, khơng đổi, tốc độ giải phóng dược chất hệ số R2 = 0,975 tăng khơng nhiều lớp - Mẫu M2 có Tlog khoảng giờ, giải dược chất (CT M2-M1; M4-M3) phóng gần hết dược chất sau 16 giờ, đồ thị giải phóng tuyến tính khoảng - 16 theo phương trình động học bậc 0: y = 6,72x - 10,95, hệ số R2 = 0,996 - Các mẫu M3 M4 giải phóng dược chất chậm Trong phạm vi khảo sát, lượng PEO WSR N-80 lớp dược chất tăng khoảng Để nghiên cứu ảnh hưởng tá dược tạo áp suất thẩm thấu viên, tiến hành bào chế mẫu viên có lượng PEO cơng thức M2 với màng bao chiếm 12% khối lượng viên, kích thước miệng giải phóng 0,5 mm, chứa tỷ lệ natri clorid khác theo công thức bảng sau: Bảng 2: Thành phần cơng thức mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác THÀNH PHẦN (mg) Lớp dược chất Lớp đẩy 13 M2 M2.1 M2.2 Felodipine 5 PEO WSR N-80 90 90 90 Natri clorid 15 40 Avicel 25 40 Lactose 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 PEO WSR Coagulant 40 40 40 Natri clorid 15 40 Avicel PH 101 25 40 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 Lactose 30 30 30 Red ion oxide 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác Kết giải phóng dược chất cho thấy mẫu M2, M2.1, M2.2 có khác rõ rệt tỷ lệ giải phóng dược chất Mẫu M2.1 khơng có natri clorid lớp dược chất lớp đẩy nên chênh lệch áp suất thẩm thấu bên màng bán thấm thấp, nước hút vào bên viên nhân chậm, tốc độ trương nở polyme hơn, dẫn đến tốc độ giải phóng dược chất chậm so với mẫu M2 Mẫu M2.2, khoảng - đầu, dược chất giải phóng chậm, sau giải phóng nhanh Tuy nhiên, lượng dược chất giải phóng thấp Như vậy, tá dược tạo áp suất thẩm thấu có vai trò quan trọng, ảnh hưởng đến chế giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu Để q trình giải phóng dược chất ổn định theo động học bậc 0, cần phải trì áp suất thẩm thấu viên nhân đạt giá trị định Vì vậy, phải trì nồng độ bão hòa chất tạo áp suất thẩm thấu Tỷ lệ natri clorid mẫu M2 đủ để trì nồng độ bão hòa bên viên nhân, nên lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu yếu tố thuộc màng bao ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu Kết nghiên cứu ảnh hƣởng độ dày màng bao đến giải phóng dƣợc chất 13 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 Để đánh giá ảnh hưởng độ dày chế mẫu viên nhân theo công thức màng bao đến khả giải phóng dược M2 có màng bao chiếm 10%, 12%, 15% chất từ viên thẩm thấu, tiến hành bào khối lượng viên Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao khác Độ dày màng bao ảnh hưởng tới Tlog giải phóng tốt, tốc độ hút nước qua tốc độ giải phóng dược chất Độ dày màng bao lớn, Tlog dài, tốc độ màng ổn định Như vậy, chọn công thức viên nhân M2, với lỗ khoan 0,5 giải phóng dược chất chậm mm, muốn kiểm sốt giải phóng dược ngược lại Ngun nhân độ dày chất 12 chọn tỷ lệ màng màng bán thấm tăng lên, tốc độ hút nước vào viên nhân giảm, dẫn đến kéo bao 10% dài thời gian hòa tan, trương nở thành phần viên nhân Do đó, dược chất bị đẩy chậm Tất mẫu viên giải phóng theo động học bậc 0, khác thời gian giải phóng Có thể thấy màng bán thấm cellulose acetat có khả kiểm soát Kết nghiên cứu ảnh hƣởng kích thƣớc miệng giải phóng dƣợc chất Để đánh giá ảnh hưởng kích thước miệng giải phóng dược chất đến khả giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu, tiến hành bào chế mẫu TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 viên nhân theo cơng thức M2 có màng kích thước miệng giải phóng thay đổi bao chiếm 12% khối lượng viên, (0,5 mm, 0,8 mm mm) Hình 4: Đồ thị giải phóng viên dược chất có kích thước miệng giải phóng khác Kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến Tlog, ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất Đường kính miệng giải phóng lớn, dược chất giải phóng nhanh Như vậy, cố định bề dày màng bao, thay đổi kích thước miệng lỗ khoan để lựa chọn tốc độ giải phóng dược chất mong muốn chất giải phóng từ viên thẩm thấu bào KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu, rút kết luận: - Viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy bào chế phương pháp dập viên lớp Sau đó, bao màng bán thấm cellulose acetat khoan lỗ giải phóng dược chất tia laser Dược chế tuân theo động học bậc - Công thức bào chế sử dụng tá dược polyethylene oxyd với khối lượng phân tử lớn lớp đẩy, khối lượng phân tử nhỏ lớp chứa dược chất natri clorid lớp với tỷ lệ phù hợp giúp kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất Tỷ lệ màng bao bán thấm lớn, tốc độ giải phóng dược chất chậm Đường kính lỗ khoan lớn, tốc độ giải phóng dược TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 chất nhanh Với kết đạt được, tiếp tục nghiên cứu lựa chọn công thức viên thẩm thấu phù hợp để bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài TÀI LIỆU THAM KHẢO Haiyan Li, Xianzhen Yin, Junqiu Ji, Lixin Sun, Qun Shao, Peter York, Tiqiao Xiao, You He, Jiwen Zhang Microstructural investigation to the controlled release kinetics of monolith osmotic pump tablets via synchrotron radiation X-ray microtomography International Journal of Pharmaceutics 2012, Vol 427, pp.270-275 Harnish Patel, Upendra Patel, Hiren Kadikar, Bhavin Bhimani, Dhiren Daslaniya, Ghanshyam Patel A review on osmotic drug delivery system International Research Journal of Pharmacy 2012, Vol 3, Issue 4, pp.88-94 The United States Pharmacopeia 32 2009, Vol 2, pp.2346-2350 Wichan Ketjinda, Nuttanan Sinchaipanid, Pichet Limsuwan, Hans Leuenberger, Ampol Mitrevej Development of push-pull osmotic tablets using chitosan poly (ccrylic acid) interpolymer complex as an osmopolymer AAPS Pharm Sci Tech 2011, Vol 12, Issue 1, pp.132-140 Wingstrand K, Abrahamsson B, Edgar B Bioavailability from felodipine extended-release tablets with different dissolution properties International Journal of Pharmaceutics, 1990, Vol 60, Issue 2, pp.151-156 16 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 17 ... chọn tốc độ giải phóng dược chất mong muốn chất giải phóng từ viên thẩm thấu bào KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu, rút kết luận: - Viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo -... giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao khác Độ dày màng bao ảnh hưởng tới Tlog giải phóng tốt, tốc độ hút nước qua tốc độ giải phóng dược chất Độ dày màng bao lớn, Tlog dài, tốc độ màng... QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết nghiên cứu ảnh hƣởng tá dƣợc viên nhân đến giải phóng dƣợc chất từ viên thẩm thấu Để đánh giá ảnh hưởng tá dược viên nhân lớp đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên