Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá hiệu quả sử dụng androgel bôi da trước kích thích buồng trứng (KTBT) ở BN thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Bài viết mô tả tiến cứu 110 BN đáp ứng buồng trứng kém làm TTTON có so sánh giữa 2 nhóm có và không dùng androgel qua các chỉ số: lượng noãn thu được sau chọc hút, số noãn trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh, số lượng phôi, tỷ lệ có thai, tỷ lệ phôi làm tổ.
Tạp chí y - dợc học quân số 4-2017 HIỆU QUẢ SỬ DỤNG ANDROGEL BÔI DA TRÊN BỆNH NHÂN THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CÓ ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG KÉM Đoàn Thị Hằng*; Nguyễn Thị Mai**; Quản Hoàng Lâm* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu sử dụng androgel bơi da trước kích thích buồng trứng (KTBT) BN thụ tinh ống nghiệm (TTTON) Đối tượng phương pháp: mô tả tiến cứu 110 BN đáp ứng buồng trứng làm TTTON có so sánh nhóm có khơng dùng androgel qua số: lượng noãn thu sau chọc hút, số noãn trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh, số lượng phôi, tỷ lệ có thai, tỷ lệ phơi làm tổ Kết quả: số nỗn sau chọc hút, số lượng phơi, tỷ lệ có thai, tỷ lệ phơi làm tổ nhóm dùng androgel trước KTBT cao có ý nghĩa so với nhóm chứng Kết luận: sử dụng androgel bôi da trước KTBT cải thiện khả đáp ứng buồng trứng BN đáp ứng buồng trứng làm TTTON * Từ khóa: Thụ tinh ống nghiệm; Đáp ứng buồng trứng kém; Androgel The Effectiveness of Androgel for Poor Responders Undergoing In vitro Fertilization Summary Objectives: To investigate the effectiveness of transdermal androgel before using controlled ovarian stimulation on 110 poor responder undergoing in vitro fertilization (IVF) Subjects and methods: A prospective, descriptive study was conducted on 110 poor responder undergoing IVF to compare the group of patients who used testosterone gel and the group of those who did not in terms of the following indicators: the number of oocytes retrieved, MII oocytes, rate of fertilization, number of embryos, rate of pregnancy, and rate of embryo implantation Results: The number of oocytes retrieved, number of embryos, rate of pregnancy and rate of embryo implantation of the group of patients using transdermal androgel before controlled ovarian stimulation were found higher than those of the control group, with statistical significance Conclusion: The use of androgel before stimulating ovarian can improve the responsiveness of poor responders when undergoing IVF * Key words: In vitro fertilization; Poor responder; Androgel ĐẶT VẤN ĐỀ Thụ tinh ống nghiệm phương pháp hỗ trợ sinh sản hiệu với tỷ lệ thành công 35 - 40% [3, 4] Trong trình KTBT, đáp ứng khó khăn xảy chiếm - 24% [1, 2] tổng số trường hợp làm TTTON * Học viện Quân y ** Bệnh viện Đa khoa Phú Thọ Người phản hồi (Corresponding): Đoàn Thị Hằng (hangdt166@gmail.com) Ngày nhận bài: 13/01/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 08/03/2017 Ngày báo đăng: 22/03/2017 69 Tạp chí y - dợc học quân số 4-2017 Điều trị đáp ứng thách thức lớn ngành hỗ trợ sinh sản, nhiều phương án khắc phục đưa ra, song chưa phương án khả thi Hiện nay, bổ sung androgen phương án quan tâm Nhiều nghiên cứu andogen kích thích giai đoạn sớm phát triển nang trứng, tăng đáp ứng buồng trứng với FSH, từ làm tăng số trứng, số phơi thu được, gia tăng tỷ lệ có thai Hiện nay, giới có nhiều nghiên cứu chứng tỏ hiệu cải thiện đáp ứng androgen Tuy nhiên, Việt Nam chưa có nghiên cứu vấn đề Vì vậy, chúng tơi thực nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá số lượng noãn thu sau chọc hút, số noãn trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh, số lượng phơi, tỷ lệ có thai, tỷ lệ phơi làm tổ BN đáp ứng buồng trứng sử dụng androgel bôi da trước KTBT ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 110 BN có tiền sử nguy đáp ứng buồng trứng chia ngẫu nhiên thành nhóm: - Nhóm 1: 55 BN sử dụng androgel 1% bôi da trước KTBT - Nhóm 2: 55 BN khơng sử dụng androgel 1% bôi da trước KTBT * Tiêu chuẩn lựa chọn: tiền sử đáp ứng kém, nguy đáp ứng (AFC < - nang AMH ≤ 1,26 ng/ml) Thành phần: testosterone 50 mg, testosterone tự nhiên, 100% sinh học giống hệt testosterone thể sản xuất Quy cách đóng gói: hộp 30 gói, gói g gel có chứa 50 mg testosterone - Cách sử dụng thuốc: + Vị trí bơi thuốc: mặt cánh tay (đảm bảo da khô, sạch, không tổn thương), vùng da mặt cánh tay khơng đạt u cầu bơi vùng vai bụng + Thời điểm bôi thuốc: buổi tối, sau tắm xong + Liều lượng: 1/4 gói thuốc tương đương 12,5 mg testosterone + Cách bơi thuốc: lấy tồn thuốc dạng gel xilanh, sau lấy 1/4 bơi vào da vùng mặt cánh tay, 3/4 lại bỏ Để khô tự nhiên - phút trước mặc quần áo Rửa tay sau bôi thuốc Lưu ý: không để vùng da bôi thuốc tiếp xúc với người khác Phương pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: mơ tả tiến cứu có so sánh (giữa nhóm có khơng sử dụng androgel 1% bôi da trước KTBT) * Chọn mẫu nghiên cứu: BN có tiền sử nguy đáp ứng buồng trứng kém, chia ngẫu nhiên thành nhóm: + Nhóm 1: dùng androgel trước KTBT + Nhóm 2: khơng dùng androgel trước đáp ứng buồng trứng * Tiêu chuẩn loại trừ: BN có bệnh lý tồn thân, bệnh lý tử cung, buồng trứng trường hợp xin noãn BN nhóm bơi da 12,5 mg androgel 1%/ngày từ ngày chu kỳ kinh trước đến ngày chu kỳ kinh KTBT, nhóm khơng sử dụng androgel * Thông tin thuốc androgen 1% cách sử dụng: thuốc androgel 1% Công ty Besins Healthcare (Bỉ) sản xuất Sau đó, BN nhóm KTBT theo phác đồ GnRH antagonits Theo dõi nang noãn BN siêu âm từ ngày 70 T¹p chÝ y - dợc học quân số 4-2017 FSH, trờn siêu âm có ≥ nang có kích thước ≥ 17 mm cho thuốc kích thích rụng trứng hCG (human chorionic gonandotropin) (pregnyl, organon 5.000 10.000 IU) Lấy noãn phương pháp chọc hút hướng dẫn siêu âm vào khoảng thứ 35 - 40 sau tiêm hCG * Chỉ tiêu nghiên cứu: - Số nang trứng > 14 mm ngày cho hCG - Số nang trứng > 17 mm ngày cho hCG - Số noãn chọc hút - Số noãn MII - Số nỗn thụ tinh - Số phơi, chất lượng phơi - Số phơi chuyển - Tỷ lệ có thai sinh hóa - Tỷ lệ thai lâm sàng - Tỷ lệ phơi làm tổ * Xác định tỷ lệ có thai tỷ lệ làm tổ sau chuyển phôi: BN sau chuyển phôi 14 ngày hẹn đến thử lượng β-hCG máu: + Thai sinh hoá: sau chuyển phơi 14 ngày có thử β-hCG > 25 mIU/ml + Thai lâm sàng: sau - tuần chuyển phôi, siêu âm thấy túi ối buồng tử cung + Tỷ lệ làm tổ phơi tính tổng số phôi làm tổ tổng số phôi chuyển vào tử cung * Xử lý số liệu: xử lý số liệu nghiên cứu phần mềm SPSS 18.0 for Window thuật toán thống kê y học Các biến liên tục biểu diễn dạng số trung bình, độ lệch chuẩn (SD) So sánh biến định lượng kiểm định t-student So sánh biến định tính kiểm định χ2 Giá trị p < 0,05 coi có ý nghĩa thống kê KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ 09 - 2015 đến - 2016, 110 BN đủ tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào đối tượng nghiên cứu Kết nghiên cứu tổng hợp theo bảng số liệu sau: Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hai nhóm BN Chỉ tiêu Kết ( X ± SD) p Nhóm (n = 55) Nhóm (n = 55) Tuổi trung bình 38,7 ± 3,42 39,4 ± 2,96 0,25 Thời gian vô sinh (năm) 6,8 ± 3,91 7,1 ± 3,52 0,67 AMH (ng/ml) 0,82 ± 0,46 0,86 ± 0,54 0,13 FSH (mIU/ml) 10,5 ± 7,1 9,8 ± 3,7 0,35 LH (mIU/ml) 5,6 ± 1,3 4,8 ± 2,2 0,22 43,5 ± 20,6 38,1 ± 22,3 0,46 AFC (antral folicle count - số lượng nang trứng thứ cấp (nang) 5,6 ± 2,9 6,2 ± 1,7 0,17 Số ngày tiêm FSH 9,3 ± 0,7 9,5 ± 0,6 0,11 Tổng liều FSH (mIU/ml) 2897 ± 341,6 2932 ± 362,1 0,41 Liều FSH trung bình (mIU/ml) 283,5 ± 78,9 292,6 ± 76,4 0,54 11,2 ± 2,1 10,7 ± 2,8 0,29 E2 (pg/ml) Niêm mạc tử cung ngày cho hCG 71 Tạp chí y - dợc học quân số 4-2017 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm nghiên cứu khơng có khác biệt, chứng tỏ việc chọn đối tượng nghiên cứu nhóm tương đồng tuổi, thời gian vô sinh, xét nghiệm nội tiết bản, số lượng nang thứ cấp, số ngày tiêm FSH, tổng liều FSH, liều FSH trung bình, niêm mạc tử cung ngày tiêm hCG Bảng 2: Số lượng nang noãn siêu âm ngày tiêm hCG Chỉ tiêu Kết ( X ± SD) p Nhóm (n = 55) Nhóm (n = 55) Số nang 14 - < 17 mm 2,1 ± 1,9 1,9 ± 2,0 0,59 Số nang ≥ 17 mm 4,5 ± 1,7 2,6 ± 2,1 0,00 Số lượng nang noãn trung bình phân loại 14 - < 17 mm ≥ 17 mm nhóm cao nhóm 2: 2,1 ± 1,9 4,5 ± 1,7 so với 1,9 ± 2,0 2,6 ± 2,1 Trong đó, số nang ≥ 17 mm nhóm cao nhóm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Bảng 3: Phân loại noãn trưởng thành Kết n (%) Chỉ tiêu p Nhóm Nhóm MII (metaphase II) 225 (89,6) 145 (81,9) 0,02 MI (metaphase I) 21 (8,4) 25 (14,1) 0,04 GV (germinal vesicle) (2,0) (4,0) 0,35 251 177 - Tổng Số lượng nỗn MII chiếm nhiều nhóm với 225 nỗn (89,6%) nhóm 145 nỗn (89,9%) nhóm Số nỗn MI nhóm 21 (8,4%), nhóm 2: 25 (14,1%) Số lượng nỗn MII, MI nhóm cao nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Số lượng noãn GV với nỗn (2%) nhóm nỗn (4%) nhóm Tuy nhiên, khác biệt số lượng nỗn GV nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Bảng 4: Kết chu kỳ TTTON Kết ( X ± SD) Chỉ tiêu p Nhóm (n = 55) Nhóm (n = 55) Số nỗn sau chọc hút 4,5 ± 1,6 3,1 ± 1,1 0,005 Số phôi thu 3,8 ± 1,6 2,5 ± 1,1 0,005 Số phôi chuyển 2,6 ± 0,7 2,2 ± 0,8 0,005 Số phôi đông 1,1 ± 0,3 0,5 ± 0,3 0,005 Sự khác biệt nhóm số nỗn sau chọc hút, số phôi thu được, số phôi chuyển số phơi đơng có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 72 Tạp chí y - dợc học quân sè 4-2017 Bảng 5: Kết đáp ứng buồng trứng chu kỳ KTBT Đặc điểm đáp ứng buồng trứng Nhóm (n = 55) Nhóm (n = 55) p n % n % Tỷ lệ hủy chu kỳ 0/55 3/55 5,5 0,23 Tỷ lệ chu kỳ có phôi chuyển 55/55 100 52/55 94,5 0,23 Tỷ lệ phôi làm tổ 21/149 14,1 9/147 6,1 0,04 Tỷ lệ thai sinh hóa 12/55 21,8 5/52 9,6 0,09 Tỷ lệ thai lâm sàng 12/55 21,8 4/52 7,7 0,04 Khơng có trường hợp phải hủy chu kỳ nhóm 1, nhóm có BN (5,5%) phải hủy chu kỳ khơng có nỗn nỗn khơng tạo phơi Điều đồng nghĩa với nhóm giữ 55 chu kỳ (100%) có phơi chuyển, nhóm 52 chu kỳ (94,5%) Tỷ lệ phơi làm tổ nhóm có 21/149 phơi (14,1%) chuyển, nhóm 9/147 phơi chuyển (6,1%) Tỷ lệ thai sinh hóa nhóm 12 trường hợp (21,8%), nhóm trường hợp (9,6%) Tỷ lệ thai lâm sàng nhóm giữ ngun 12 trường hợp (20%), nhóm trường hợp (7,7%), trường hợp không thấy túi thai, sau hCG giảm dần mức bình thường khơng có thai Nhóm nhóm khơng có khác biệt tỷ lệ hủy chu kỳ, tỷ lệ chu kỳ có phơi chuyển thai sinh hóa, p > 0,05 Trong đó, tỷ lệ phơi làm tổ tỷ lệ thai lâm sàng nhóm cao nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) BÀN LUẬN Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu androgel bơi da đến nỗn, phơi kết TTTON nhóm BN có đáp ứng buồng trứng Vì vậy, đặc điểm đối tượng nghiên cứu ưu tiên lựa chọn ngẫu nhiên đặc điểm có ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng: tuổi BN, nguyên nhân vô sinh, xét nghiệm AMH, FSH, LH, E2, siêu âm đếm số nang thứ cấp (AFC) ngày chu kỳ kinh, tổng liều FSH, liều FSH trung bình, độ dày niêm mạc tử cung ngày cho hCG Với phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên, nghiên cứu đảm bảo tính đồng hai nhóm đặc điểm lâm sàng xét nghiệm trước tiến hành can thiệp, với p > 0,05 (bảng 1) Kết chu kỳ KTBT hai nhóm BN nghiên cứu đánh giá bao gồm: số nang noãn siêu âm vào ngày tiêm hCG, số noãn thu sau chọc hút, tỷ lệ nỗn trưởng thành, số phơi thu được, số phơi chuyển số phơi đơng nhóm dùng androgel bơi da trước KTBT (nhóm I) cho kết tốt so với nhóm khơng dùng (nhóm II) Kết đáp ứng buồng trứng, tỷ lệ có thai, tỷ lệ phơi làm tổ nhóm I cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm II (bảng 5) Kết nghiên cứu tương đồng với số nghiên cứu khác như: Balasch J CS (2006) nghiên cứu BN có tiền sử đáp ứng kém, có nồng độ FSH bình thường: 25 BN dùng testoterone qua da liều 20 µg/kg/ngày, ngày trước dùng FSH 73 T¹p chÝ y - dợc học quân số 4-2017 Kt qu: 20% b huỷ chu kỳ, tỷ lệ thai lâm sàng 30% tổng số chu kỳ có chọc hút nỗn chuyển phôi Tác giả kết luận: điều trị trước với testoterone qua da cải thiện tỷ lệ có thai BN đáp ứng có nồng độ FSH bình thường [9] Chung-Hoon Kim CS (2011) nghiên cứu tác động testosterone gel qua da trước điều trị KTBT có kiểm sốt kết TTTON 110 BN đáp ứng buồng trứng chia làm nhóm, nhóm dùng testosterone gel (nhóm 1) nhóm lại khơng dùng (nhóm 2) Kết cho thấy số nỗn thu được, số lượng phơi nhóm cao nhóm Đồng thời, số phơi chuyển nhóm (14%) cao nhóm (7,2%) Tỷ lệ có thai lâm sàng nhóm cao nhóm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 [10] Yoshihiro J Ono CS (2014) nghiên cứu nồng độ testosterone nhóm BN có lạc nội mạc tử cung nhóm chứng Kết cho thấy BN lạc nội mạc tử cung có hàm lượng testosterone thấp hơn, nguyên nhân gây suy buồng trứng Do đó, androgel có hiệu nhóm BN giảm dự trữ buồng trứng [12] Helen E Nagels CS (2012) nghiên cứu sử dụng androgel (DHEA 25 mg dạng viên uống) cho 1.496 phụ nữ đáp ứng buồng trứng tham gia nghiên cứu, chia ngẫu nhiên thành nhóm: dùng DHEA, dùng testosterone dùng giả dược/không điều trị Kết cho thấy phụ nữ xác định đáp ứng kém, dùng DHEA testosterone trước điều trị có cải thiện tỷ lệ mang thai sinh sống [6] Năm 2015, Helen E Nagels tiếp tục có nghiên cứu sâu androgen ghi nhận tác dụng cải thiện androgen với phụ nữ 74 đáp ứng buồng trứng [7] Fábregues F CS (2009) nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tác dụng testosterone bôi da cho 62 phụ nữ có tiền sử bị hủy chu kỳ đáp ứng Các BN tham gia nghiên cứu chia làm nhóm: nhóm (n = 31) dùng 2,5 mg testosterone bôi da trước KTBT ngày, nhóm (n = 31) khơng dùng testosterone trước KTBT Kết cho thấy tỷ lệ chu kỳ có đáp ứng nhóm thấp đáng kể so với nhóm (32,2 so với 71%, khoảng tin cậy 95%, 15,7 61,6; p < 0,05) Số lượng nỗn chọc nhóm có xu hướng cao so với nhóm (80,6% so với 58,1%, p = 0,09), khác biệt có ý nghĩa thống kê (81,2% so với 41,1%; p < 0,05) Nhóm tác giả kết luận, dùng testosterone cải thiện độ nhạy buồng trứng với FSH, tăng số trứng thu được, giảm chu kỳ đáp ứng [5] Các nghiên cứu cho thấy có nang thứ cấp có số lượng thụ cảm thể với FSH nhiều tiếp tục phát triển, trở thành nang vượt trội để phóng nỗn Các nang thứ cấp lại thối hóa mơi trường thiếu FSH Bổ sung androgel phác đồ KTBT làm tăng hiệu tác động FSH buồng trứng [8, 11] Từ đó, gia tăng số lượng nang thứ cấp vượt qua chọn lọc FSH, gia tăng số lượng nang vượt trội phóng nỗn làm tăng tỷ lệ có thai KẾT LUẬN Sử dụng androgel bôi da trước KTBT cải thiện số nỗn, số phơi, tỷ lệ có thai, tỷ lệ làm tổ BN TTTON có đáp ứng bung trng kộm Tạp chí y - dợc học quân sù sè 4-2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Xuân Hợi Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến kết KTBT tỷ lệ có thai lâm sàng IVF/ICSI Tạp chí Y học thực hành 2006, tr.16-21 Vương Thị Ngọc Lan Đáp ứng với KTBT Sinh sản Sức khỏe 2003, số 5, tr.8-9 Nguyễn Thị Ngọc Phượng Nội tiết sinh sản nữ: chế tác động điều hòa Nội tiết sinh sản 2011, tr.27-34 Christopher S Sipe, Mika R Thomas, Barbara J Stegmann et al Effects of exogenous testosterone supplementation in gonadotrophin stimulated cycles Human Reproduction 2010, 25 (3), pp.690-696 Fabregues F, Penarrubia J, Creus M et al Transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in lowresponder IVF patients: a randomized, clinical trial Hum Reprod 2009, 2, pp.349-359 Helen E Nagels et al Androgens (dehydroepiandrosterone or testosterone) in women undergoing assisted reproduction Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue Art N CD009749 DOI 10.1002/14651858 Helen E Nagels et al Androgens (dehydroepiandrosterone or testosterone) in women undergoing assisted reproduction Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 11 Art N CD009749 Humaidan P, Ejdrup Bredkjer H, Bungum L et al GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study Human Reproduction 2005, 20 (5), pp.1213-1220 Balasch J, Francisco F Pretreatment with transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in poor responder IVF patients with nomal basal concentrations of FSH Human Reproduction 2006, 21 (7) pp.1884-1893 10 Kim C.H, Howles C.M, Lee H.A The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarianstimulation and IVF outcome in low responders Fertility and Sterility 2011, 95 (2), pp.679-83 75 ... lệ phơi làm tổ BN đáp ứng buồng trứng sử dụng androgel bôi da trước KTBT ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 110 BN có tiền sử nguy đáp ứng buồng trứng chia ngẫu nhiên thành... nhóm: - Nhóm 1: 55 BN sử dụng androgel 1% bôi da trước KTBT - Nhóm 2: 55 BN khơng sử dụng androgel 1% bôi da trước KTBT * Tiêu chuẩn lựa chọn: tiền sử đáp ứng kém, nguy đáp ứng (AFC < - nang AMH... tiến cứu có so sánh (giữa nhóm có khơng sử dụng androgel 1% bôi da trước KTBT) * Chọn mẫu nghiên cứu: BN có tiền sử nguy đáp ứng buồng trứng kém, chia ngẫu nhiên thành nhóm: + Nhóm 1: dùng androgel