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(BQ) Part 2 book “Douleur, inflammation et auto-immunité” has contents: Explorations neurophysiologiques des maladies de système, les anesthésiques locaux sont-ils des anti-inflammatoires, techniques de radiologie interventionnelle dans le traitement de la douleur,… and other contents.
Chapitre Douleurs, Inflammation et Maladies de Système: Approches Pluridisciplinaires Marc SOREL Les patients atteints de maladies auto-immunes, troisième cause de morbidité dans les pays développés, représentent environ % de la population Le sex ratio, bien que dépendant de la pathologie suspectée, penche plutôt en faveur de la population féminine La douleur est un symptôme fréquent dans les maladies de système, de fréquence variable et fonction des étiologies Elle peut être prépondérante Elle dépend de la localisation tissulaire, de la spécificité d'un ou des organes atteints et de son évolution temporo-spatiale Son mécanisme peut être nociceptif (inflammatoire et/ou mécanique) et/ou neuropathique (système nerveux central, périphérique et/ou autonome) La douleur peut être consécutive la diminution ou la perte d'une fonction et participer la perte d'autonomie Son retentissement cognitif et comportemental sera évalué dans le cadre de la démarche pluridisciplinaire de la douleur chronique La gestion des examens cliniques et complémentaires sera fonction des critères qualificatifs de la douleur, de son intensité, de sa topographie, renvoyant l'atteinte d'un ou des organes Cette gestion sera associée celle menant au diagnostic de la maladie autoimmune Le système immunitaire et surtout son homéostasie s'appliquent aussi bien la défense contre toute agression, infectieuse ou non, qu'à la neuromodulation au sein du système nerveux central et périphérique De même, les neuromédiateurs, en dehors du système nerveux, sont identifiés et sont actifs au sein d'autres structures tissulaires L'interpénétration de ces deux systèmes doit nous mener vers une nouvelle perception clinique, pharmacologique, fonctionnelle et cognitivo-comportementale C'est cette double approche sémiologique qui permettra d'organiser les différents axes pharmacologiques et leurs synergies, et d'en diminuer les effets délétères Ainsi, la mise en place d'un projet de vie ne dépend pas seulement de l'axe pharmacologique et fonctionnel mais également du retentissement émotionnel, environnemental et professionnel ▪ INTRODUCTION Les patients atteints de maladies auto-immunes, troisième cause de morbidité dans les pays développés, représentent environ % de la population soit, en France, 600 000 cas par an Le sex ratio, bien que dépendant de la pathologie suspectée, penche plutôt en faveur de la population féminine La douleur est un symptôme fréquent dans les maladies de système Sa fréquence, variable, est fonction des étiologies (par exemple, de 20 90 % pour la polyarthrite rhumatoïde, la périartérite noueuse et la spondylarthrite ankylosante) Elle peut être prépondérante ou se mêler aux autres symptômes menant aux différentes étiologies auto-immunes Elle est également fonction de la localisation tissulaire, de la spécificité du ou des organes atteints (peau, muscles, articulations, viscères, système nerveux…) et de son évolution temporelle et spatiale Son mécanisme peut être nociceptif et/ou neuropathique L'analyse du mécanisme nociceptif peut évoquer, par l'étude de la rythmicité des douleurs, une symptomatologie inflammatoire et/ou mécanique La symptomatologie neurogène peut révéler une atteinte périphérique ou centrale, voire du système nerveux autonome Elle peut être la conséquence de la diminution ou de la perte d'une fonction et participer la perte d'autonomie Le retentissement cognitif et comportemental sera évalué non seulement dans le cadre de la démarche pluridisciplinaire de la douleur chronique rebelle et mais également dans celui de l'évaluation clinique de l'impact lésionnel de la maladie elle-même sur le système nerveux central, périphérique et autonome La gestion des examens cliniques et paracliniques sera fonction des critères qualificatifs de la douleur, de son intensité et de sa topographie, renvoyant l'atteinte d'un ou de plusieurs organes Ces examens issus de la sémiologie douloureuse doivent s'intégrer ceux nécessaires la démarche étiologique menant au diagnostic de la maladie auto-immune Le système immunitaire et surtout son homéostasie s'appliquent aussi bien la défense contre toute agression, infectieuse ou non, qu'à la neuromodulation au sein du système nerveux central et périphérique De même que les neuromédiateurs ne sont pas cantonnés au système nerveux mais ils peuvent être identifiés au sein de structures tissulaires telles que l'os et être indispensables leur homéostasie (par exemple, communication entre ostéocytes) L'interpénétration de ces deux systèmes doit nous amener vers une nouvelle perception clinique, pharmacologique, fonctionnelle et cognitivocomportementale La prise en charge thérapeutique dépendra de l'étiologie de la maladie immunitaire et du mécanisme de la douleur mis en jeu, en rapport ou non avec les lésions tissulaires qui accentuent la perte de fonction (cardio-vasculaire, ventilatoire, neurosensorielle, locomotrice…) et, par voie de conséquence, modifient l'autonomie du patient C'est cette double approche sémiologique qui permettra d'organiser les différents axes pharmacologiques et leurs synergies, et d'en diminuer les effets délétères Le projet de vie ne dépend pas seulement de l'axe pharmacologique et fonctionnel mais également du retentissement émotionnel, environnemental et professionnel Retour au début ▪ CLASSIFICATION DES DOULEURS Au cours de notre parcours professionnel, nous avons souvent évoqué le mécanisme douloureux nociceptif lié aux tissus lésés par son rythme mécanique ou inflammatoire, mais avons peu évoqué la douleur neuropathique Pourtant, ces deux types de douleurs peuvent être diversement associés dans le temps et l'espace et c'est généralement l'histoire naturelle de la maladie, sa sémiologie, qui va nous aider appréhender toutes leurs dimensions La douleur nociceptive — qui correspond l'excès de stimulation (mécanique, thermique, chimique) des nocicepteurs (spécifiques, polymodaux ou silencieux) — va attirer l'attention du clinicien par sa localisation cutanée, musculaire, ostéoarticulaire, neuro-méningée ou viscérale Si l'atteinte ostéo-articulaire est évoquée, l'interrogatoire cherchera préciser son rythme nycthéméral diurne ou nocturne (seconde partie de nuit notamment), son intensité évaluée par des échelles globales EVA (échelle visuelle analogique), EN (échelle numérique) ou EVS (échelle verbale simple), son rapport des lésions (apparentes ou non), son retentissement sur la fonction locomotrice (avec ou sans déformation), sa durée (en heures, jours ou mois) ainsi que son caractère récurrent, voire permanent Quant la douleur neuropathique, elle relève d'une lésion du système nerveux périphérique et/ou central Elle sera évoquée devant certains symptômes, tels que sensations de brûlure, de piqûre, de décharge électrique, d'écrasement et d'étau… (questionnaires DN4, NPSI, Mac Gill Pain ou QDSA…), et confirmée par des tests cliniques permettant d'évoquer les sensations par pression au doigt, poil de von Frey, brosse, piqûre, chaud et froid Nous définirons ainsi l'allodynie (perception douloureuse d'une stimulation sensitive non douloureuse) mécanique statique ou dynamique, l'hyperpathie (perception douloureuse exacerbée issue d'une stimulation sensitive déjà douloureuse), notamment l'aiguille, associées ou non des phénomènes de sommation (stimulation douloureuse répétée avec une fréquence définie donnant lieu une réponse douloureuse exponentielle avec diffusion dans le temps et l'espace) Ces deux entités sémiologiques sont diversement intriquées, mais le diagnostic demeure essentiellement clinique L'exploration neurosensorielle n'est envisager que devant une difficulté diagnostique, une expertise ou une démarche scientifique (voir chapitre correspondant) Tous les tissus ne sont pas innervés, il s'agit essentiellement de : la peau ; le muscle ; les vaisseaux et les voies urinaires ; la capsule articulaire et le périoste des os ; certaines enveloppes telles la plèvre, le péricarde, le péritoine, le méso, les méninges et périnèvres, les capsules ou enveloppes d'organes y compris les organes génitaux L'implication du système nerveux autonome (SNA) dans le renforcement de la pathologie douloureuse chronique n'est pas négliger, même si de nombreuses ombres demeurent Retour au début ▪ ALTÉRATIONS TISSULAIRES, HIÉRARCHISATION DU SYMPTÔME DOULEUR DANS LA MALADIE DE SYSTÈME ET DIAGNOSTICS Peau La peau, structure tissulaire en trois parties (épiderme, derme et hypoderme), innervée et vascularisée, non seulement assure une protection physique, thermique, chimique et immunitaire mais fournit également des informations sensorielles précieuses Parmi ces informations, la perception des variations et de l'amplitude des stimuli fait l'objet d'analyses et d'interprétations conscientes et inconscientes dont une des finalités est d'assurer notre intégrité corporelle La perception douloureuse est détectée partir de seuils de déclenchement dits nociceptifs, seuils variables aussi bien d'un individu l'autre qu'au sein du même individu dans certaines conditions Elle est sous la dépendance des fibres de faible calibre, les fibres Aδ (faiblement myélinisées) et C (amyéliniques) Dans des conditions particulières, des fibres sensitives de moyen calibre Aβ peuvent également véhiculer des informations qui seront perỗues comme douloureuses La densitộ des champs rộcepteurs de ces fibres et leur chevauchement expliquent le nombre impressionnant d'informations transmises dès l'apparition d'une lésion élémentaire qui concerne l'un des trois plans : épidermique superficiel (excoriation, macule, squame, croûte) ou profond (papule, vésicule, bulle, pustule), dermique (bulle, pustule, kyste) et hypodermique (nodule, bulle) Certaines lésions peuvent traverser plusieurs plans (fissure, nodule, kyste, bulle, ulcération, atrophie, lichénification) Par leur intensité, leur persistance et leur extension, toutes ces manifestations cutanées peuvent donner lieu des douleurs chroniques La production de molécules algogènes (H+, K+, ATP, histamine…) ou proalgogènes (kinines, prostaglandines…) issues de ces lésions stimule le nocicepteur (récepteurs vallinoïdes ASIC, purinergiques P2X3…) et/ou en abaisse le seuil localement Ce nocicepteur libère des acides aminés excitateurs et des peptides (substance P, CGRP, CCK…), assurant ainsi une diffusion spatiale L'histamine est une molécule non seulement prurigineuse mais également algogène, libérée par les mastocytes, les histiocytes ou macrophages dans le derme ( figure ) La «soupe inflammatoire», locale et/ou systémique, justifie le regard porté sur l'incidence des maladies inflammatoires chroniques, caractère immunitaire ou non, dans le développement de la pathologie douloureuse chronique Certaines cytokines, telles que l'IL-6, l'IL-1β, l'INF-γ, le TNF-α, font l'objet d'une attention particulière En effet, ces molécules pro-inflammatoires ou antiinflammatoires ont fait l'objet, en dehors de la recherche fondamentale, d'applications cliniques et thérapeutiques dans la gestion des maladies autoimmunes (par exemple les anticorps monoclonaux anti-TNF-α ou anti-IL-6) Figure ▪ Topographie des fibres de faibles calibres AS et C (d'après Gary et Matthews [ ]) Récemment, il a été mis en évidence, dans les cellules épithéliales de la peau et également dans celles de la muqueuse digestive, la présence d'une nouvelle cytokine, l'IL-33, appartenant la famille IL-1, et de son récepteur ST-2 [ ], qui serait responsable d'une hyperalgésie cutanée et articulaire par l'engagement d'une longue cascade d'activations successives (TNF-α, IL-1β, INF-γ, ET-1 et des prostaglandines PGE2) [ ] Cette cytokine peut être produite via une stimulation antigénique cutanée Ces antigènes sont produits par les cellules de Langerhans de l'épiderme et les cellules dendritiques du derme Ces cellules dendritiques peuvent présenter deux profils : celui de cellules dendritiques immatures ou celui de cellules macrophagiques [ ] L'histamine et les PGE2 produites par les mastocytes activés rendent matures les cellules dendritiques cutanées et modulent la production de cytokines proinflammatoires et anti-inflammatoires ( figure , , ) L'histamine amplifie la production d'IL-6, d'IL-8, d'IL-10 et de la protéine chimio-attractante monocytaire par les cellules myéloïdes, d'IL-6 et d'IL-8 par les cellules endothéliales et, enfin, d'INF-γ par les cellules T [ , and ] Les PGE2 inhibent la production des chémokines pro-inflammatoires (CCL-3 et CCL-4) issues de cellules dendritiques activées [ , 10 ] et des kératinocytes (CCL-27) par leurs récepteurs EP2 et EP3 [ 11 ] Elles exercent ainsi un contrôle négatif qui protège d'une exacerbation de la réponse inflammatoire mais ces mécanismes restent complexes En effet, lors d'un processus inflammatoire, expérimentalement induit dans le pannicule cutané chez l'animal, on assiste une mobilisation des polynucléaires neutrophiles durant les 24 premières heures suivie d'une modification de la population cellulaire dominée par les macrophages durant les 48 72 heures suivantes Les cellules fibroblastiques et les cellules endothéliales «ferment la marche» dans ce processus granulomateux jusqu'à résolution complète dans les mois ultérieurs Il est observé, au cours de ce processus, des modifications des profils évolutifs des isoformes inductibles de COX (cyclo-oxygénase) et de NOS (nitric oxyd synthase, monoxyde d'azote synthétase) Figure ▪ Mécanismes de déclenchement de la réaction allergique LT : lymphocyte T (d'après Staquet et al [ ]) Figure ▪ Influence des mastocytes sur la balance cytokinique et la maturation des cellules dendritiques cutanées Schéma des différents mécanismes cellulaires impliqués dans la migration des cellules de Langerhans (d'après Staquet et al [ ]) CL : cellules de Langerhans ; ICE : IL-1 β converting enzyme ; IL-1 β* : interleukine-1 bêta active ; KC : kératinocytes ; MMP : métalloprotéases matricielles ; PKC : protéine kinase C ; TNF-a* : tumor necrosis factor aipha actif Figure ▪ Initiation et régulation des cellules dendritiques Le TNF-α et l'IL—1β, deux médiateurs clés de la signalisation entre les cellules de Langerhans et les kératinocytes, responsables du déclenchement et de la régulation de la migration des cellules dendritiques Action collective de l'IL-Iβ et du TNF-α sur les cellules de Langerhans, facilitant leur migration vers les ganglions lymphatiques CL : cellules de Langerhans ; KC : kératinocytes ; IL-1 β : interleukine-1 bêta ; IL-1RI : récepteur l'IL-1 de type I ; TNF-α : tumor necrosis factor alpha ; TNF-R2 : récepteur au TNF de type (d'après Staquet et al [ ]) L'activité de NOS, d'origine endothéliale, s'élève dès la 6e heure et se maintient la 24e heure, alors que l'activité COX, issue des autres populations cellulaires, est retardée pour être maximale la 24e heure Ces molécules interviennent aussi bien dans la libération des prostaglandines (PGI2, PGF2-α et PGE2) que dans leur fonction de médiatrices de l'inflammation la phase aiguë du processus Pourtant l'évolution dans le temps n'est pas aussi simple Ainsi, NOS activateur intervient dans la vasodilatation, la perméabilité vasculaire (induction de la libération de substance P) et contribue la formation de l'œdème aussi bien la phase inflammatoire aiguë que chronique [ 12 , 13 and 14 ] Mais, NOS inhibiteur exerce un rétrocontrôle négatif sur NOS activateur au niveau de la population lymphocytaire et/ou macrophagique [ 15 ] en diminuant notamment l'adhésion des plaquettes et des leucocytes ainsi que l'agrégation plaquettaire, mais ce phénomène reste transitoire au cours d'une inflammation chronique Le profil évolutif de COX reste, quant lui, élevé tout au long de ce processus inflammatoire chronique L'induction de COX-2, issue de diverses populations cellulaires, est sous le contrôle positif de nombreux facteurs, le facteur de croissance épidermique (EGF, epidermal growth factor), le basic fibroblast growth factor (BFGF), le platelet derived growth factor (PDGF) et, en particulier, l'IL-1, le TNF-α et le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β, transforming growth factor beta) Le TNF-α augmente non seulement la COX mais également, en association l'IL-1, il stimule la production des prostaglandines Concernant l'activité NOS, si le TNF-α et l'IL-1 en stimulent la production, il n'en est pas de même du TGF-β qui, au contraire, l'inhibe Autrement dit, en phase aiguë de l'inflammation, les activités COX et NOS se conjuguent et a contrario, en phase chronique de l'inflammation, sous semblet-il le TGF-β, l'activité COX est poursuivie tandis que celle de NOS est inhibée [ 16 ], ce qui se traduit par le maintien d'une élévation de PGE2 Toutefois, iNOS (NOS inductible) est susceptible d'inhiber la COX et ses métabolites, ce qui introduit, dans un modèle d'étude animal, un facteur de régulation supplémentaire aussi bien durant les 24 premières heures de l'inflammation aiguë qu'au cours des premiers jours du processus inflammatoire chronique ou, enfin, dans la période tardive Les manifestations cliniques rencontrées la phase aiguë de l'inflammation telles que rougeur, chaleur, œdème et douleur sont bien sous le contrôle de PGE2 mais l'action, ici, des COX est difficile identifier Par contre, au cours du processus inflammatoire chronique, sous l'action dominante de la population macrophagique majoritaire (producteur de COX-2), COX-2 (inducteur de PGE2) participe l'angiogenèse nécessaire au maintien du granulome inflammatoire chronique par son activité pro-inflammatoire Toutefois, PGE2 et d'autres prostaglandines solubles semblent exercer une action anti-inflammatoire In vitro, on a pu observer une action anticytokinique (blocage direct de sa production et/ou inhibition de la prolifération des populations cellulaires productrices de ces cytokines) En revanche, in vivo, la mise en évidence de cette action complexe est plus difficile [ 16 ] Les travaux menés chez la souris semblent bien, par le biais de la modulation de réponse au sein des cellules dendritiques activées, conforter cette hypothèse [ , 10 ] Tout cela explique la difficulté évaluer vraiment l'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens au long cours dans un processus inflammatoire chronique Il a été récemment montré que le nombre de récepteurs ionotropiques NMDA, AMPA et kaïnate augmente lors d'une inflammation cutanée persistante chez l'homme [ 17 ] Aussi bien chez lui que chez le rat, ces récepteurs ionotropiques cutanés et, en particulier, ceux du NMDA ont été identifiés sur les fibres cutanées nociceptives myélinisées ou non (axones et cellule de Schawn) en dehors de toute inflammation une faible concentration Ils sont fortement augmentés en cas d'inflammation persistante [ 18 , 19 and 20 ] De plus, chez le rat, ils ont été également identifiés au niveau des fibres sympathiques postganglionnaires en dehors de toute inflammation Le nombre de ces fibres semble augmenter ainsi que le nombre de récepteurs ionotropiques au cours d'une inflammation périphérique et pourrait concourir la persistance de cette inflammation [ 21 ] Enfin, l'analyse en immunohistochimie et en microscopie électronique a permis d'identifier ces récepteurs au niveau des fibres situées la jonction dermo-hypodermique [ 20 ] Ce mécanisme pourrait intervenir dans l'hyperalgésie primaire de l'inflammation cutanée persistante, lors de maladies de système expression cutanée ou de pathologies allergiques persistantes (par exemple érythème, prurit et lupus systémique ; vésicules et dermatite herpétiforme ; nodules hypodermiques et périartérite noueuse ; bulles et pemphigoïde bulleuse ; squames et rhumatisme psoriasique) C'est bien le caractère infiltré de l'inflammation du derme et/ou de l'hypoderme qui fera le terrain de la pathologie douloureuse chronique par le biais de l'implication des populations cellulaires identifiées au sein de ces granulomes (lymphocytes, macrophages, histiocytes, polynucléaires et cellules polynucléées, altérés ou non) qui sont responsables de la libération des substances pro-algogènes (prostaglandines et/ou cytokines) ou algogènes (H+, K+, ATP…) De plus, l'altération de la paroi vasculaire elle-même et l'apparition d'un thrombus (agrégat plaquettaire) sont également susceptibles de provoquer la libération de substances algogènes Tous ces éléments concourent la persistance du symptôme douloureux chronique Muscles Les fonctions du muscle strié et du muscle lisse sont différentes : le muscle strié permet d'effectuer un mouvement C'est également un organe sensoriel (récepteur de tension et de longueur) qui permet chaque instant de percevoir et d'organiser les déplacements et d'en informer le système nerveux central ; le muscle lisse assure, quant lui, l'activité automatique des viscères (à l'exception du muscle cardiaque qui est strié) La symptomatologie douloureuse du muscle strié résulte soit de l'altération directe de nocicepteurs (terminaisons libres des fibres afférentes primaires du système nerveux périphérique), soit de l'atteinte indirecte de récepteurs spécifiques (fuseaux neuromusculaires et/ou organes tendineux de Golgi) ou non (mécanorécepteurs) La sémiologie douloureuse musculaire résulte ainsi d'une palette de causes qui s'étage des troubles posturaux par dysfonctionnement aux lésions musculaires proprement dites, avec ou sans déformation Elle peut, en outre, refléter un dysfonctionnement du système nerveux central et/ou périphérique (moteur, sensitif ou douloureux) ... est retardée pour être maximale la 24 e heure Ces molécules interviennent aussi bien dans la libération des prostaglandines (PGI2, PGF2-α et PGE2) que dans leur fonction de médiatrices de l 'inflammation. .. physique-Réadaptation 20 02 ; 26 -29 1-A-10 : 12 p Cité ici [11] Simon L, Hérisson C Polyarthrite rhumatoïde In : Held JP, Dizien O (eds) Traité de médecine physique et de réadaptation Paris : Flammarion, 1998 : 4 925 05... 20 04 ; 26 -161-A-50, 11 p Cité ici [22 ] André JM, Martinet N Préhension In : Held JP, Dizien O (eds) Traité de médecine physique et de réadaptation Paris : Flammarion, 1998 : 110-8 Cité ici [23 ]