Đang tải... (xem toàn văn)
Trong nghiên cứu này thực hiện đánh giá độ ổn định của 8-clorotheophylin được tổng hợp từ theophyllin dưới các điều kiện khác nhau. Đây là sản phẩm tổng hợp của bộ môn hóa dược - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh theo quy trình đã công bố, đạt tiêu chuẩn cơ sở. Kết quả về độ ổn định sẽ chứng minh chất lượng của 8-clorotheophylin và hy vọng rằng sẽ được sử dụng làm nguyên liệu thay thế nhập ngoại trong tương lai.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA 8-CLOROTHEOPHYLLIN ĐƢỢC TỔNG HỢP TỪ THEOPHYLLIN Trương Văn Đạt*, Trương Cảnh Hoàn*, Nguyễn Hữu Lạc Thủy*, Lê Minh Trí*, Trần Thành Đạo* TĨM TẮT Mục tiêu: 8-clorotheophylin, dẫn xuất nhóm methylxanthin có tác dụng kích thích thần kinh nhẹ, thường kết hợp với diphenhydramin để làm giảm tác dụng phụ gây buồn ngủ diphenhydramin Trong nghiên cứu thực đ{nh gi{ độ ổn định 8-clorotheophylin tổng hợp từ theophyllin c{c điều kiện kh{c Đ}y l| sản phẩm tổng hợp Bộ mơn Hóa Dược - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh theo qui trình cơng bố, đạt tiêu chuẩn sở (TCCS) Kết độ ổn định chứng minh chất lượng 8-clorotheophylin hy vọng sử dụng làm nguyên liệu thay nhập ngoại tương lai Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu độ ổn định thực theo quy định ASEAN lô sản phẩm 8-clorotheophylin dược dụng, đạt tiêu chuẩn sở Nghiên cứu phân hủy sản phẩm c{c điều kiện khắc nghiệt: nhiệt, nhiệt ẩm, acid-base, oxy hoá chiếu tia UV Nghiên cứu độ ổn định phương ph{p lão hóa cấp tốc điều kiện nhiệt độ to = 40 ± oC, độ ẩm tương đối RH = 75 ± 5% Nghiên cứu độ ổn định dài hạn điều kiện bảo quản to = 30 ± oC, độ ẩm tương đối RH = 75 ± 5% Kết quả: 8-clorotheophylin đạt độ ổn định thời gian khảo sát Từ khóa: 8-clorotheophylin, theophyllin, độ ổn định, lão hoá cấp tốc ABSTRACT EVALUATION OF STABILITY OF 8-CHLOROTHEOPHYLLINE SYNTHESIZED FROM THEOPHYLLINE Truong Van Dat, Truong Canh Hoan, Nguyen Huu Lac Thuy, Le Minh Tri, Tran Thanh Dao * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 528 - 534 Objectives: 8-chlorotheophylline, which is known as a slight neurostimulant of the methylxanthine class is most commonly used in combination with diphenhydramine to alleviate the extreme drowsiness caused by the latter This study therefore aims at evaluation of stability of 8-chlorotheophylline synthesized from theophylline (meet the standard specification of 8-chlorotheophylline n-house specifications) under different stress conditions and to develop a sensitive stability-indicating HPLC assay method Subjects and methods: The stress conditions applied included heat, moisture, acid-base hydrolysis, oxidation, and UV light The accelerated stability testing and shelf life, real-time stability testing In real-time stability testing, acefylline is stored at recommended storage conditions (to = 30 ± oC, RH = 75 ± 5%) and monitored until it fails the specification In accelerated stability tests, a product is stored at elevated stress conditions (to = 40 ± oC, RH = 75 ± 5%) Results: 8-clorotheophyline stable under all of these conditions during evaluation cycle Keywords: 8-chlorotheophylline, theophylline, accelerated stability testing and shelf life, stability testing dụng cách cạnh tranh với histamin thụ ĐẶT VẤN ĐỀ thể H1 Ngoài tác dụng kháng histamin, Dimenhydrinat thuốc kháng histamin, dimenhydrinat có tác dụng kháng thuộc nhóm dẫn xuất ethanolamin Thuốc tác * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Trần Th|nh Đạo ĐT: 0903716482 528 Email: daott@ump.edu.vn Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 cholinergic, chống nôn an thần mạnh, dùng chủ yếu làm thuốc chống nôn say tàu xe chống chóng mặt Dimenhydrinat tạo thành kết hợp diphenhydramin 8clorotheophylin Trong nghiên cứu thực đ{nh gi{ độ ổn định 8-chlorotheophyllin tổng hợp từ theophyllin Đ}y l| sản phẩm tổng hợp Bộ mơn Hóa Dược - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh theo qui trình công bố, đạt tiêu chuẩn sở (TCCS) Kết độ ổn định chứng minh chất lượng 8chlorotheophyllin NGUYÊN VẬT LIỆU - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu 8-chlorotheophyllin chuẩn (≥ 99,9%, lfa Aesar - Pháp), theophyllin dược dụng (≥ 99,9%, Sigma Aldrich), 8-chlorotheophyllin dược dụng (≥ 99,9%, Việt Nam), dung môi: methanol tuyệt đối (≥ 99,9%, HPLC), acetonitril (HPLC), nước cất lần (HPLC), HCl 0,1 M, NaOH 0,1 M, H2O2 3% Thiết bị Máy khuấy từ gia nhiệt Stuart; đèn UV Viber Lourmat; tủ vi khí hậu Memmert HPP110, máy HPLC Alliance 2695-2996, đầu dò PDA; cột C8 Knauer (250 x 4,6 mm; µm); cân phân tích Sartorius Practum 224-1S (0,1 mg; 0,01 mg) Các thiết bị n|y hiệu chuẩn theo quy định Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu độ ổn định thực theo quy định ASEAN lô sản phẩm 8chlorotheophyllin dược dụng, đạt tiêu chuẩn sở, điều chế quy mô 500 g nguyên liệu theophyllin với số lô ký hiệu 8chlorotheophyllin (Cl-001, Cl-002, Cl-003), gọi chung sản phẩm Mỗi lô thử nghiệm 03 lần, lấy kết trung bình Nghiên cứu phân hủy sản phẩm điều ki n khắc nghi t(1,2) Để khảo sát phân hủy sản phẩm, Chuyên Đề Dƣợc Nghiên cứu Y học số điều kiện khắc nghiệt để thúc đẩy tạo sản phẩm phân hủy trình bày bảng Bảng 1: Các tác nhân khảo sát phân hủy điều kiện khắc nghiệt Tác nhân Thuốc th Tiến hành o Đun ồi ưu 72 65 C, Acid HCl 0,1 M trung hòa base o Đun ồi ưu 72 65 C, Base NaOH 0,1 M trung hòa acid Oxy hóa H2O2 3% Phản ng 72 Ánh sáng Đèn U Chiếu èn U 72 o o Nhiệt ộ Nhiệt ộ 65 C Bảo quản 65 C 72 o Nhiệt ộ 65 C o Nhiệt ộ Bảo quản 65 v ộ ẩm ộ ẩm tương ối ẩm tương ối 75% 72 75% Trong thử nghiệm c{c điều kiện thử với tác nhân acid, base, trung tính oxy hóa: tiến hành pha mẫu có h|m lượng 1,0 mg/ml, chứa mẫu erlen nút mài Ở điều kiện thử với nhiệt độ v| {nh s{ng: c}n lượng mẫu khoảng 2,0 g chứa mẫu lọ thuỷ tinh có nắp đậy Tiến h|nh đ{nh gi{ h|m lượng sản phẩm bị phân hủy phương ph{p HPLC Nghiên cứu độ ổn định phương pháp lão hóa cấp tốc (3,4) Thực tháng, bảo quản sản phẩm nhiệt độ 40 ± oC v| độ ẩm tương đối 75 ± 5% Đựng mẫu lọ thuỷ tinh có nắp đậy bảo quan tủ vi khí hậu điều kiện tr n, có đ{nh số từ 1-6 tương ứng với lơ thử nghiệm (01 lô thử nghiệm mẫu) Lấy mẫu thời điểm: 0, 1, 2, 3, 4, th{ng Đ{nh gi{ tính chất cảm quan, tạp liên quan v| x{c định h|m lượng sản phẩm phương ph{p HPLC Ước tính tuổi thọ sản phẩm điều kiện bảo quản thực phương ph{p Van’t Hoff, theo công thức: C = K.C* t90(t2) = K.t90(t1) C*: tuổi thọ nhiệt độ lão hóa cấp tốc t90(t1) = 0,1053/k C: tuổi thọ điều kiện bảo quản thực t90(t2) K: hệ số Van’t Hoff k: số tốc độ phản ứng t1: nhiệt độ lão hóa cấp tốc (40 oC) t2: nhiệt độ bảo quản thực (25 oC) 529 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu độ ổn định dài hạn điều ki n bảo quản(2,6) Do thời gian nghiên cứu có giới hạn nên thực nghiên cứu độ ổn định dài hạn điều kiện bảo quản (nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5%) thời gian 12 th{ng Đựng mẫu lọ thủy tinh có nắp đậy bảo quan tủ vi khí hậu điều kiện tr n, có đ{nh số từ 1-5 tương ứng với lô (01 lô thử nghiệm mẫu) Lấy mẫu thời điểm 0, 3, 6, 12 th{ng Đ{nh gi{ tính chất, tạp liên quan xác định h|m lượng phương pháp HPLC Xác định tạp chất định lượng 8chlorotheophyllin theo tiêu chuẩn sở phương pháp HPLC X{c định tạp chất phương ph{p HPLC: dựa theo quy trình tiêu chuẩn sở thẩm định Viện kiểm nghiệm thuốc Tp HCM (số: 0448/VNK-NB2016) Dung dịch thử Pha dung dịch mẫu thử mg/ml pha động Lọc qua màng lọc 0,45 µm Dịch lọc tiêm vào hệ thống sắc ký lỏng hiệu cao Dung dịch đối chiếu (a) Pha dung dịch gồm 0,05% 8clorotheophyllin v| theophyllin đối chiếu pha động Dung dịch đối chiếu (b) Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (a) vừa đủ thành 100 ml pha động Lọc qua màng lọc 0,45 µm Dịch lọc tiêm vào hệ thống sắc ký lỏng Điều kiện sắc ký Cột: C18 (4,6 x 250 mm; 5µm) Pha động: acetonitril - dung dịch pH (40 : 60) (Dung dịch pH 3: lấy 1000 ml nước chỉnh pH acid phosphoric đậm đặc) ước sóng phát hiện: 275 nm Thể tích tiêm mẫu: 10 µl Tốc độ dòng 1,0 ml/phút 530 Nhiệt độ cột: 40 oC Cách tiến hành Tiêm dung dịch đối chiếu (b) dung dịch thử, so sánh sắc ký đồ dung dịch, tính % diện tích pic Định lượng phương ph{p HPLC: dựa theo quy trình tiêu chuẩn sở thẩm định Viện kiểm nghiệm thuốc Tp HCM (số: 0448/VNK-NB2016) Dung dịch thử Pha dung dịch mẫu thử 200 µg/ml pha động Lọc qua màng lọc 0,45 µm Dịch lọc tiêm vào hệ thống sắc ký lỏng hiệu cao Dung dịch đối chiếu Pha mẫu đối chiếu 200 µg/ml pha động Lọc qua màng lọc 0,45 µm Dịch lọc tiêm vào hệ thống sắc ký lỏng hiệu cao Điều kiện sắc ký Cột: C18 (4,6 x 250 mm; 5µm) Pha động: acetonitril - dung dịch pH (40 : 60) (Dung dịch pH 3: lấy 1000 ml nước chỉnh pH acid phosphoric đậm đặc) ước sóng phát hiện: 275 nm Thể tích tiêm mẫu: 10 µl Tốc độ dòng 1,0 ml/phút Nhiệt độ cột: 40 oC Tiến hành - Kiểm tra tính phù hợp hệ thống: tiêm lần liên tiếp mẫu đối chiếu RSD% thời gian lưu v| diện tích pic 8-chlorotheophyllin sắc ký đồ thu không % - Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu dung dịch thử Cách tính kết H|m lượng 8-chlorotheophyllin xác định dựa vào diện tích pic thu dung dịch đối chiếu, dung dịch thử v| h|m lượng 8-chlorotheophyllin đối chiếu Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 KẾT QUẢ Nghiên cứu phân hủy sản phẩm điều kiện khắc nghiệt Nghiên cứu phân hủy 8chlorotheophyllin c{c điều kiện khắc Nghiên cứu Y học nghiệt mô tả phần phương ph{p nghiên cứu Tiến hành 03 lô, lơ làm 03 lần lấy kết trung bình Kết nghiên cứu phân hủy acefyllin c{c điều kiện khắc nghiệt thể Bảng Bảng 2: Kết nghiên cứu phân hủy 8-chlorotheophyllin điều kiện khắc nghiệt Điều kiện Mẫu chuẩn HCl 0,1 M (pH 1) NaOH 0,1M (pH 13) H2O2 3% Đèn U o 65 C o 65 C RH = 75% Th i gi n lưu pic sắc ký đồ Một pic: 3,302 Ba pic: 2,113; 2,633; 3,309 Hai pic: 2,629; 3,302 Bốn pic: 2,367; 2,657; 2,877; 3,307 Một pic: 3,295 Một pic: 3,295 Một pic: 3,302 8-clorotheophyllin lại (mcg/ml) 0,50 0,497 0,4991 0,3875 0,5 0,5 0,5 (a) (b) (c) (d) (e) Hình 1: Sắc ký đồ 8-chlorotheophyllin điều kiện khắc nghiệt: % 8-clorotheophyllin bị phân hủy 0,49 0,18 22,49 0 (f) (a) nhiệt ẩm, (b) nhiệt khô, (c) đèn UV, (d) H2O2 3%, (e) NaOH 0,1 M, (f) HCl 0,1 M Chuyên Đề Dƣợc 531 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Nghiên cứu độ ổn định theo phƣơng pháp lão hóa cấp tốc Nhận xét: 8-Clorotheophyllin tương đối bền với nhiệt độ, độ ẩm; 8-Clorotheophyllin bền Kết theo dõi độ ổn định thời gian tháng điều kiện 40 ± oC v| độ ẩm tương đối 75 5% trình bày Bảng Phân tích phương sai hai yếu tố không lặp (Anova: TwoFactor Without Replication) h|m lượng hoạt chất 8-chlorotheophyllin lô thời gian th{ng thu kết thể bảng bị phân hủy mơi trường kiềm, acid, khơng bền bị phân huỷ nhiểu môi trường oxy hóa, đó, 8-clorotheophyllin bị phân hủy nhiều mơi trường oxy hố (khoảng 22,49%) Bảng 3: Kết theo dõi độ ổn định acefyllin điều kiện lão hóa cấp tốc Chỉ tiêu Tính chất T p chất liên quan H m ượng (%) Kết luận Th i gian khảo sát (tháng) Lô Lô Cl-001 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-002 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-003 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-001 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-002 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-003 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-001 100,03 99,89 99,43 99,45 99,21 100,79 99,89 Lô Cl-002 100,12 100,21 99,83 99,23 98,89 99,01 98,21 Lô Cl-003 100,05 100,04 99,98 99,32 99,50 98,84 98,23 Lô Cl-001 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-002 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Lô Cl-003 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t * Đạt : đạt theo tiêu chuẩn sở Bảng 4: Kết ph}n tích phương sai hai yếu tố Nguồn (Source of Variation) SS df MS F P-value F crit Giữa hàng (Rows) 0,8475 0,4238 1,3509 0,2957 3,8853 Giữa cột (Columns) 3,9517 0,6586 2,0996 0,1292 2,9961 Sai số (Error) 3,7643 12 0,3137 Tổng cộng (Total) 8,5635 20 Trong đó, p = 0,129 > 0,05 Vì vậy, h|m lượng lơ thời gian th{ng kh{c không ý nghĩa Nhận xét: 8-clorotheophyllin ổn định thời gian tháng điều kiện 40 ± 2oC v| độ ẩm tương đối 75 ± 5% Kết phù hợp với kết nghiên cứu độ ổn định điều kiện khắc nghiệt, 8clorotheophyllin bền với nhiệt nhiệt ẩm 532 Ước tính tuổi thọ 8-chlorotheophyllin (Theo Van’t Hoff) Bảng 5: H|m lượng trung bình 8clorotheophyllin thời gian thử nghiệm Tháng Lô Cl-001 Lô Cl-002 Lô Cl-003 Trung bình 100,03 100,12 100,05 100,07 99,89 99,43 99,45 99,21 100,79 99,89 100,21 99,83 99,23 98,89 99,01 98,21 100,04 99,98 99,32 99,50 98,84 98,23 100,05 99,75 99,33 99,20 99,55 98,78 Dựa số liệu x{c định h|m lượng [Dt] 8-chlorotheophyllin thời gian tháng Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học điều kiện lão hóa cấp tốc, tuổi thọ 8chlorotheophyllin ước tính sau: Hoff, K tính sau: Lập bảng tính giá trị ln([Dt]/[D0], k = ln([Dt]/[D0]/t Ta có, t90(40 oC) = 65,38 tháng Giả thuyết điều kiện bảo quản trung bình 8-clorotheophyllin 30 oC, hệ số Van’t Để có kết xác cần phải có thêm liệu nghiên cứu dài hạn điều kiện bảo quản K = 2t/10 = 2(40-30)/10 = t90(30 oC) = K t90(40 oC) = 130,76 th{ng~10,9năm Đ}y giá trị để tham khảo theo kết ước tính 8-clorotheophyllin bền điều kiện bảo quản Bảng 6: Kết tính tính giá trị ln([Dt]/[D0], k = -ln([Dt]/[D0]/t Tháng Hàm lượng TB (%) 100,07 100,05 99,75 99,33 99,20 99,55 98,78 ln([Dt]/[D0] k = -ln([Dt]/[D0]/t Giá trị trung bình 0,00020 0,00320 0,00742 0,00873 0,00521 0,01297 0,00020 0,00160 0,00247 0,00218 0,00104 0,00216 0,00161 Nghiên cứu độ ổn định dài hạn điều kiện bảo quản thời gian 12 tháng điều kiện bảo quản trình bày Bảng Tiến hành 03 lơ, lơ làm 03 lần lấy kết trung bình Kết theo dõi độ ổn định Bảng 7: Kết theo dõi độ ổn định 8-chlorotheophyllin điều kiện bảo quản Chỉ tiêu Tính chất T p chất liên quan H m ượng (%) Kết luận Lô Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t 101,59 100,12 100,78 Đ t Đ t Đ t Lô Cl-001 Lô Cl-002 Lô Cl-003 Lô Cl-001 Lô Cl-002 Lô Cl-003 Lô Cl-001 Lô Cl-002 Lô Cl-003 Lô Cl-001 Lô Cl-002 Lô Cl-003 Th i gian khảo sát (tháng) Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t 99,84 99,69 100,04 100,56 101,12 100,74 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t 101,36 100,43 99,93 Đ t Đ t Đ t 12 Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t Đ t 101,09 99,98 99,46 Đ t Đ t Đ t P-value 0,6158 0,7876 4,5004 5,9038 F crit 0,6158 0,7876 4,5004 5,9038 Đạt*: đạt theo tiêu chuẩn sở Bảng 8: Kết ph}n tích phương sai hai yếu tố Nguồn (Source of Variation) Giữa hàng (Rows) Giữa cột (Columns) Sai số (Error) Tổng cộng (Total) SS 0,6158 0,7876 4,5004 5,9038 df 14 MS 0,6158 0,7876 4,5004 5,9038 F 0,6158 0,7876 4,5004 5,9038 Trong đó, p = 0,787 > 0,05 Chuyên Đề Dƣợc 533 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Tiến hành phân tích phương sai hai yếu tố không lặp (Anova: Two-Factor Without Replication) h|m lượng 8-chlorotheophyllin lô thời gian 0, 3, 6, v| 12 th{ng bảng Vì vậy, h|m lượng lơ thời gian 12 th{ng kh{c không ý nghĩa Nhận xét: 8-clorotheophyllin đạt độ ổn định thời gian khảo sát Cần tiếp tục theo dõi để x{c định tuổi thọ 8-clorotheophyllin điều kiện bảo quản thực BÀN LUẬN Theo hướng dẫn “Đánh giá liệu độ ổn định” (Q1E Evaluation of Stability Data) FDA năm 2004, trường hợp: khơng có thay đổi lớn tháng điều kiện lão hóa cấp tốc; liệu thử dài hạn: khơng có thay đổi đáng kể; liệu lão hóa cấp tốc: khơng có thay đổi đáng kể Khi đó, khơng cần thiết để phân tích hay thống kê ước tính tuổi thọ thuốc dựa vào liệu thử lão hóa cấp tốc, tuổi thọ thuốc Y = 2X, với X tuổi thọ xác định nghiên cứu độ ổn định dài hạn điều kiện thực với ngưỡng Y không X + 12 tháng Hướng dẫn FDA phù hợp với 8clorotheophyllin hơn, kết phân tích liệu khảo sát độ ổn định dài hạn điều kiện bảo quản (dù tháng), kết khảo sát độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc kết nghiên cứu với điều kiện khắc nghiệt, hàm lượng 8-clorotheophyllin ổn định lơ khơng có thay đổi đáng kể suốt thời gian nghiên cứu Vì vậy, khơng cần khảo sát độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc mà tiếp tục nghiên cứu độ ổn định dài hạn điều kiện bảo quản 9, 12, 18, 24, 36,< th{ng để tìm thời điểm hàm lượng 8-clorotheophyllin bị phân hủy 90% Và tất nhiên, giá trị n|y nhằm chứng 534 minh cho tính bền vững dược chất, bào chế thành dạng thuốc (phối hợp với tá dược) liệu độ ổn định thuốc phải nghiên cứu lại từ đầu dù dược chất có ổn định tới đâu thuốc thành phẩm chưa bền vững dược chất (do tác động thành phần khác, dạng bào chế, điều kiện chuyên chở, bảo quản, ) KẾT LUẬN Dựa kết nghiên cứa độ ổn định sản phẩm 8-chlorotheophyllin Bộ mơn Hóa Dược, Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh tổn hợp, chứng minh sản phẩm đạt độ ổn định thời gian khảo sát Kết luận dựa theo hướng dẫn FDA tuổi thọ thuốc Lời cảm ơn Nghiên cứu n|y tài trợ chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược nến năm 2020 cho Trần Th|nh Đạo, đề tài mã số CNHD.ĐT.046/13-14 Bộ Công Thương TÀI LIỆU THAM KHẢO ICH (2003), “Q1 (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products”, pp 1-22 Jens TC (2005), Drug stability principles and practices, Wilmington, North Carolina, pp 329-384 Kishore KH et al (2013), “Forced degradation studies: practical approach - overview of regulatory guidance and literature for the drug products and drug substances”, Int Res J Pharm., 4(5), pp 78-85 Namdeo GS et al (2013), “Pharmaceutical Forced Degradation Studies with Regulatory Consideration”, Asian J Pharm Ana., 3(4), pp 178-188 Ranjit S et al (2012), “Current trends in forced degradation study for pharmaceutical product development”, J Pharm Educ Res., 3(1), pp 54-63 Trương Văn Đạt, Nguyễn Hữu Lạc Thủy, Lê Minh Trí, Trần Th|nh Đạo (2017), "Đ{nh gi{ độ ổn định doxophyllin tổng hợp từ theophyllin 2-bromomethyl-1,3-dioxolan", Tạp chí Dược học, 489, tr 25-30 Ngày nhận báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o đăng: 15/03/2018 Chuyên Đề Dƣợc ... Dimenhydrinat tạo thành kết hợp diphenhydramin 8clorotheophylin Trong nghiên cứu thực đ{nh gi{ độ ổn định 8-chlorotheophyllin tổng hợp từ theophyllin Đ}y l| sản phẩm tổng hợp Bộ mơn Hóa Dược - Đại... cứu Y học Nghiên cứu độ ổn định theo phƣơng pháp lão hóa cấp tốc Nhận xét: 8-Clorotheophyllin tương đối bền với nhiệt độ, độ ẩm; 8-Clorotheophyllin bền Kết theo dõi độ ổn định thời gian tháng... theo dõi để x{c định tuổi thọ 8-clorotheophyllin điều kiện bảo quản thực BÀN LUẬN Theo hướng dẫn Đánh giá liệu độ ổn định (Q1E Evaluation of Stability Data) FDA năm 2004, trường hợp: khơng có