Đang tải... (xem toàn văn)
Đề tài này được thực hiện với mục tiêu khảo sát hiệu quả và an toàn của imatinib mesylate trong điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa tái phát, di căn; nghiên cứu tiến hành nghiên cứu mô tả hồi cứu trên 90 bệnh nhân được chẩn đoán là BMĐĐTH tại bệnh viện Ung Bướu từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2010 nhằm ñánh giá hiệu quả điều trị, tính an toàn của Imatinib mesylate.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA IMATINIB MESYLATE TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚU MƠ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HĨA TÁI PHÁT, DI CĂN: CẬP NHẬT SAU NĂM ĐIỀU TRỊ Nguyễn Duy Phúc*, Phạm Xuân Dũng*, Trần Nguyên Hà*, Nguyễn Diệp Kiều Hạnh* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Việc kích hoạt men tyrosine kinase thụ thể KIT đột biến dẫn ñến xuất tăng sinh ác tính bướu mơ đệm đường tiêu hóa (BMĐĐTH) Imatinib mesylate (Glivec) chứng minh thơng qua thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase, có hoạt tính chống lại khối bướu Phương pháp: Chúng tiến hành nghiên cứu mô tả hồi cứu 90 bệnh nhân chẩn đốn BMĐĐTH bệnh viện Ung Bướu từ tháng 8/2007 ñến tháng 7/2010 nhằm đánh giá hiệu điều trị, tính an tồn Imatinib mesylate Kết quả: Với liều Imatinib tiêu chuẩn 400 mg/ngày, có 20% bệnh nhân đạt đáp ứng hồn tồn, 33,3% bệnh nhân đạt đáp ứng phần, 40% ổn ñịnh bệnh, 6,7% bệnh nhân tiến triển Tỉ lệ ñáp ứng ñạt 53,3%, tỉ lệ ñáp ứng lâu bền > tháng đạt 41,7%, tỉ lệ đạt lợi ích lâm sàng 93,3% Kết thúc 36 tháng theo dõi, theo ước lượng Kaplan-Meier tỉ lệ sống khơng tiến triển 61,5%, tỉ lệ sống tồn 75,5% sau 36 tháng Hầu hết bệnh nhân ñều dung nạp tốt với Imatinib Các tác dụng phụ thường từ nhẹ đến trung bình Các tác dụng phụ thường gặp thiếu máu (74,6%), phù (67,8%), giảm bạch cầu (52,2%), tăng men gan (53,3%), buồn nôn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%) Kết luận: Với tỉ lệ ñáp ứng cao kéo dài, dễ dung nạp nên Imatinib mesylate thật liệu pháp nhắm trúng đích hữu hiệu chống lại BMĐĐTH tiến xa ñã kháng lại với hầu hết phương pháp điều trị quy ước Từ khóa: Bướu mơ đệm đường tiêu hóa, Imatinib, tái phát di ABSTRACT EFFICACY AND SAFETY OF IMATINIB IN THE TREATMENT OF RECURRENT AND METASTATIC GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS: UPDATE AFTER THREE YEAR TREATMENT Nguyen Duy Phuc, Pham Xuan Dung, Tran Nguyen Ha, Nguyen Diep Kieu Hanh * Y Hoc TP Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No – 2010: 239 - 246 Purpose: The constitutive activation of mutant KIT receptor tyrosine kinase plays a critical role in pathogenesis of the gastrointestinal stromal tumors Imatinib mesylate, a selective tyrosine kinase inhibitor, has been shown in preclinical models and preliminary clinical trials to have activity against this tumors Method: We conducted a retrospective, descriptive study of 90 patients diagnosed with advanced gastrointestinal stromal tumor in Cancer hospital from August, 2007 to July, 2010 to evaluate the efficacy and safety of Imatinib mesylate Result: Overall, 20% of patients had complete response, 33.3% of patients had partial response with Imatinib 400 mg/day, 40% had stable disease while progressive disease covered 6.7% cases Response rate was 53.3%, including durable response rate (> months) of 41.7% and clinical benefit rate of 93.3% After 36 months of follow-up, year progressive-free survival was 61.5% and year overall survival was 75.5% Therapy was well tolerated Common adverse events were anemia (74.6%), edema (67.8%), neutropenia (52.2%), liver function disorder (53.3%), nausea (18.9%), diarrhea (15.5%), fatigue (10%) Conclusion: Imatinib induced a sustained objective response in over half of patients with an advanced unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumor Inhibition of the KIT signal transduction pathway is a promising treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors, which resist conventional therapies Key words: Gastrointestinal stromal tumors, Imatinib, recurrent and metastatic ĐẶT VẤN ĐỀ BMĐĐTH loại bướu gặp, tần xuất khoảng 10 - 20 ca/1 triệu dân/năm BMĐĐTH chiếm 0,2% tổng số ung thư ñường tiêu hóa lại bướu trung mơ thường gặp chiếm 80% tổng số sarcoma đường tiêu hóa BMĐĐTH biểu thụ thể KIT xuyên màng bề mặt tế bào, có hoạt tính tyrosine kinase sản phẩm protein gen tiền ung KIT(13,15) Thường có tình trạng ñột biến thụ thể KIT, gây kích hoạt men tyrosine kinase, hoạt hóa đường dẫn truyền tín hiệu tế bào dẫn đến tăng sinh khối bướu khơng kiểm sốt(12,16) Trước đây, BMĐĐTH có di hay tái phát * Bệnh viện Ung bướu TPHCM; Địa liên lạc: BS Nguyễn Duy Phúc Email: phuc_anh_nguyen@yahoo.com Chuyên ñề Ung Bướu 239 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 khơng thể phẫu thuật có tiên lượng xấu Tỉ lệ đáp ứng với hóa trị 5%(8), xạ trị khơng có hiệu Thời gian sống trung vị từ - 12 tháng(4) Imatinib mesylate (trước ñây gọi STI571, Glivec) chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase thụ thể KIT, kinase ABL nội bào (sản phẩm gen BCR-ABL bệnh lý bạch cầu tủy mãn) thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGFR)(2,6,9) Do thuốc ghi nhận có hoạt tính cao BMĐĐTH ñược FDA cho phép sử dụng ñiều trị BMĐĐTH giai ñoạn tiến xa từ tháng 2/2002 Tại Việt Nam, việc ñiều trị Glivec chưa ñược phổ biến chi phí q cao Từ tháng 6/2007, với hỗ trợ từ công ty Novartis thông qua chương GIPAP (chương trình trợ giúp điều trị Glivec miễn phí cho bệnh nhân tồn cầu) gần có chương trình VPAP (dành cho bệnh nhân co BHYT) vào tháng 4/2009, Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh tiếp nhận ñiều trị bệnh nhân BMĐĐTH giai ñoạn tiến xa Glivec Chúng tơi khảo sát hiệu tính an tồn Glivec điều trị BMĐĐTH tiến xa năm 2008 (sau năm ñiều trị) ghi nhận kết ñiều trị ban ñầu khả quan Chúng tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích cập nhật hiệu tính an tồn Imatinib ñiều trị BMĐĐTH tiến xa sau năm ñiều trị ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Các bệnh nhân chẩn đốn BMĐĐTH di hay tái phát khơng thể phẫu thuật Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh, xác định có thụ thể c-KIT hay CD117 (+), ñồng ý tham gia chương trình GIPAP hay VPAP từ tháng 01/08/2007 đến tháng 31/07/2010 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có số hoạt ñộng thể (ECOG) từ trở lên Bệnh nhân khơng có chức gan, thận, tim mạch hay số lượng tiểu cầu bình thường Bệnh nhân mổ tận gốc bướu mơ đệm đường tiêu hóa khơng có ghi nhận di ñi kèm Điều trị thuốc Glivec không liên tục hay thời gian dùng thuốc tháng Bệnh nhân khơng có điều kiện tái khám theo lịch hẹn bệnh viện Bệnh nhân khơng đánh giá đáp ứng điều trị thơng qua phương tiện chẩn đốn hình ảnh (siêu âm, CT scan, MRI) Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hồi cứu Bệnh nhân ñược uống Imatinib mesylate 400 mg/ngày Khi ñánh giá bệnh tiến triển bệnh nhân ñược tăng liều 600 mg/ngày, tăng liều tối đa 800 mg/ngày Chun đề Ung Bướu Các bệnh nhân ñược khám lâm sàng, làm xét nghiệm chức gan chức thận tháng Các phương tiện chẩn đốn hình ảnh (siêu âm, CT scan) ñược thực sau - tháng ñể ñánh giá ñáp ứng ñiều trị, sau ñó tháng hay bệnh nhân có biểu nghi ngờ bệnh tiến triển Các tác dụng phụ ñược ñánh giá theo tiêu chuẩn viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – Version 2.0)(3) Đánh giá ñáp ứng ñiều trị theo tiêu chuẩn RECIST(14), cụ thể là: - Đáp ứng hồn tồn: Khơng phát bướu lâm sàng sau tháng ñiều trị - Đáp ứng phần: Tổng kích thước lớn bướu giảm >= 30% so với trước điều trị khơng xuất sang thương - Bệnh ổn ñịnh: Khi khơng đạt tiêu chuẩn đáp ứng hồn tồn, phần hay bệnh tiến triển - Bệnh tiến triển: Tổng kích thước lớn bướu tăng >= 20% so với chuẩn lúc tổng kích thước bướu ghi nhận nhỏ kể từ bắt ñầu ñiều trị hay xuất sang thương Thời gian khởi phát ñáp ứng: Thời gian từ bắt ñầu ñiều trị thuốc Glivec cho ñến ghi nhận có ñáp ứng hoàn toàn hay phần Thời gian ñáp ứng: Thời gian từ xác định có đáp ứng hồn tồn hay phần xác định bệnh tiến triển Thời gian sống không bệnh tiến triển: Thời gian từ bắt ñầu ñiều trị thuốc Glivec cho ñến bệnh tiến triển Thời gian sống tồn bộ: Thời gian từ có chẩn đốn xác ñịnh BMĐĐTH tái phát, di với c-KIT (+) tử vong ngun nhân Phương pháp thống kê Sử dụng phần mềm SPSS 16.0 để thu thập phân tích số liệu Sử dụng phép kiểm Kaplan-Meier ñể khảo sát thời gian sống khơng tiến triển thời gian sống tồn KẾT QUẢ Đặc ñiểm bệnh nhân Trong khoảng thời gian từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2010, chúng tơi ghi nhận có 90 bệnh nhân đăng ký vào chương trình GIPAP hay VPAP đáp ứng tiêu chuẩn vào nhóm nghiên cứu Các đặc điểm nhóm nghiên cứu mơ tả bảng Bảng Đặc ñiểm bệnh nhân Đặc ñiểm Tuổi - năm Trung vị Số bệnh nhân (31) 54 240 Nghiên cứu Y học Khoảng tuổi Giới tính – số lượng (%) Nam Nữ Chỉ số hoạt ñộng thể (ECOG) trước ñiều trị– số lượng (%) Vị trí bướu nguyên phát lúc chẩn đốn – số lượng (%) Ruột non Dạ dày Đại – trực tràng Mạc treo Sau phúc mạc Vị trí bướu tái phát, di – số lượng (%) Gan Phúc mạc Phổi Kích thước bướu (cm) Trung bình Khoảng kích thước Điều trị trước ñó Phẫu thuật Hóa trị Xạ trị Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 22 - 78 56 (62,2%) 34 (37,8%) 28 (31,2%) 58 (64,4%) (4,4%) 37 (41,1%) 22 (24,4%) (10%) 16 (17,8%) (6,7%) 35 (38,9%) 46 (51,1%) (3,3%) 14,9 1,8 – 63,5 72 (80%) 0 Trong nhóm nghiên cứu có 18 bệnh nhân (20%) chẩn đốn BMĐĐTH to khơng mổ từ lúc chẩn đốn; 72 bệnh nhân lại (80%) mổ cắt phần bướu, 58 bệnh nhân (64,4%) chẩn đốn BMĐĐTH tái phát, di sau mổ, 14 bệnh nhân (15,6%) ñược chẩn đốn BMĐĐTH di từ đầu Các ñiều trị trước ñó bao gồm phẫu trị 72 bệnh nhân (80%) Không ghi nhận trường hợp loạt bệnh có hóa trị hay xạ trị trước ñó Đáp ứng ñiều trị Sau 36 tháng theo dõi bệnh nhân (thời gian theo dõi trung vị 57 tuần cho ñến ngày ghi nhận số liệu bệnh nhân 31/07/2010), 78 bệnh nhân (86,7%) nhóm nghiên cứu; 10 bệnh nhân (11%) ghi nhận bệnh tiến triển tử vong; bệnh nhân ghi nhận có ñáp ứng dung nạp với thuốc Glivec nên ngưng điều trị, bệnh nhân sống bệnh nhân tử vong Chúng tơi ghi nhận có 20% bệnh nhân đáp ứng hồn tồn với liều khởi đầu 400 mg/ngày, có 33,3% bệnh nhân ñáp ứng phần, 40% bệnh nhân ñáp ứng không Chuyên ñề Ung Bướu ñổi 6,7% bệnh nhân ghi nhận bệnh tiến triển từ ñầu Tỉ lệ ñáp ứng 53,3%, tỉ lệ đáp ứng bền vững (> tháng) 41,7% Tỉ lệ ñạt ñược lợi ích lâm sàng 93,3% Thời gian khởi phát ñáp ứng trung vị 13,1 tuần (3,3 - 57,8 tuần) Thời gian ñáp ứng trung vị 60,4 tuần, ñáp ứng ñiều trị kéo dài ñến 139 tuần Bảng Đáp ứng ñiều trị với Imatinib 400 mg/ngày Đáp ứng tốt Số bệnh nhân (90) Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng phần Bệnh ổn định Bệnh tiến triển 18 (20%) 30 (33,3%) 36 (40%) (6,7%) Trong q trình theo dõi, chúng tơi ghi nhận có 17 bệnh nhân (18,8%) tiến triển sau thời gian có đáp ứng điều trị tăng liều 600 mg/ngày: bệnh nhân có đáp ứng phần, 11 bệnh nhân đáp ứng khơng đổi, bệnh nhân tiến triển Bảng Đáp ứng ñiều trị với Imatinib 600 mg/ngày Đáp ứng tốt Số bệnh nhân (17) Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng phần Bệnh ổn định Bệnh tiến triển 11 Cuối có bệnh nhân tiến triển ñược tiếp tục tăng liều tới 800 mg/ngày cho ñến thời ñiểm kết thúc theo dõi có bệnh nhân tiếp tục ổn ñịnh bệnh bệnh nhân tiếp tục tiến triển tử vong Bảng Đáp ứng ñiều trị với Imatinib 800 mg/ngày Đáp ứng tốt Số bệnh nhân (4) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần Bệnh ổn ñịnh Bệnh tiến triển 0 2 Khả hoạt ñộng thể bệnh nhân (ECOG) sau ñiều trị Glivec có cải thiện, số bệnh nhân ñạt ECOG = 81,1% so với trước ñiều trị 31,2% Bảng Chỉ số hoạt ñộng thể bệnh nhân (ECOG) sau ñiều trị ECOG Số bệnh nhân (31) 73 (81,1%) 10 (11,1%) (6,7%) Tỉ lệ sống không tiến triển (%) 241 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Biểu đồ Thời gian sống khơng tiến triển (tháng) Tỉ lệ sống không tiến triển sau 36 tháng theo dõi Tỉ lệ sống toàn (%) 61,5% (sai số chuẩn 7,1%) Biểu ñồ Thời gian sống tồn (tháng) Tỉ lệ sống tồn sau 36 tháng theo dõi dụng 75,5% (sai số chuẩn 8,9%) Sống tồn trung vị phụ chưa đạt Giảm 22 17 47 Tính an toàn bạch (24,4%) (18,9%) (7,8%) (1,1%) (52,2%) Khảo sát tác dụng phụ huyết học cho thấy cầu hạt giảm bạch cầu thiếu máu thường gặp (chiếm 34 23 5 67 Thiếu tương ứng 52,2% 74,6%), hầu hết ñộ nên (37,8%) (25,6%) (5,6%) (5,6%) (74,6%) máu khơng có định ngưng thuốc Có trường hợp giảm Các tác dụng phụ huyết học thường gặp bạch cầu ñộ trường hợp giảm bạch cầu ñộ nên phù (67,8%), tăng men gan (53,3%), buồn nôn (18,9%), phải tạm thời ngưng thuốc kết hợp dùng G-CSF, sau tiêu chảy (15,5%), mệt (10%), nơn (8,9%) Tuy nhiên phần dùng lại liều ban đầu Có trường hợp thiếu máu ñộ lớn tác dụng phụ thường ñộ nên tiếp trường hợp thiếu máu ñộ phải truyền máu, có tục dùng thuốc Chỉ có trường hợp viêm da, mẫn ñộ trường hợp thiếu máu ñộ kéo dài nên bệnh nhân khơng phải tạm thời ngưng thuốc, điều trị nội khoa, sau điều trị đồng ý điều trị tiếp lại Glivec liều ban đầu Có trường hợp xuất huyết tiêu hóa Bảng Tác dụng phụ huyết học ñộ phải ñiều trị nội khoa, trường hợp xuất huyết Độ Độ Độ Độ Tác Tồn Chun đề Ung Bướu 242 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 bướu ổ bụng phải mổ cầm máu cấp cứu, sau Bảng Các tác dụng phụ ngồi huyết học Tác dụng phụ Phù Tăng men gan Buồn nôn Tiêu chảy Mệt Nôn Chảy nước mắt Rối loạn vị giác Viêm da, mẫn Đau cơ, khớp Xuất huyết Nhìn mờ Sạm da Ngứa Vọp bẻ Dị cảm Đầy Tăng ñường huyết Đau bụng Nhức ñầu Tăng calci máu Tim mạch Chuyên ñề Ung Bướu bệnh ổn ñịnh dùng lại Glivec liều ban ñầu Độ Độ Độ Độ Toàn 44 (48,9%) 37 (41,1%) (10%) (1,1%) (5,6%) (1,1%) (6,7%) (4,4%) (2,2%) (2,2%) (3,3%) (4,4%) (1,1%) (2,2%) (2,2%) (2,2%) (2,2%) (1,1%) (1,1%) (1,1%) (1,1%) 17 (18,9%) (10%) (8,9%) 12 (13,3%) (4,4%) (7,8%) (1,1%) (1,1%) (3,3%) (2,2%) (1,1%) (1,1%) (1,1%) - (2,2%) (1,1%) (2,2%) (2,2%) (1,1%) - - 61 (67,8%) 48 (53,3%) 17 (18,9%) 14 (15,5%) (10%) (8,9%) (6,7%) (5,5%) (5,5%) (5,5%) (4,4%) (4,4%) (4,4%) (3,3%) (3,3%) (2,2%) (2,2%) (2,2%) (1,1%) (1,1%) (1,1%) (1,1%) 243 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 BÀN LUẬN Với hoạt tính nhắm trúng đích phân tử men tyrosine kinase thụ thể KIT, Imatinib ñã ñạt ñược hiệu vươt trội tỉ lệ ñáp ứng ñiều trị, tỉ lệ ổn ñịnh bệnh ñặc biệt khả kéo dài ñáp ứng khách quan phần lớn bệnh nhân BMĐĐTH tái phát, di khơng khả phẫu phuật ñược Điều ñã ñược chứng minh thí nghiệm tiền lâm sàng báo cáo trường hợp bệnh trước ñây(11), nghiên cứu lớn ñược tiến hành ña trung tâm nghiên cứu B -2222 (George D Demetri cộng sự)5 hay nghiên cứu S0033 (Charles D Blanke cộng sự)(1) Tỉ lệ ñáp ứng với Imatinib nhóm nghiên cứu chúng tơi 53,3% (tỉ lệ đáp ứng hồn tồn 20%), tỉ lệ đạt lợi ích lâm sàng 93,3% sau 36 tháng theo dõi ghi nhận có cải thiện ñáng kể tỉ lệ ñáp ứng so với kết nghiên cứu năm 2008 (sau 12 tháng theo dõi) tương ứng 48,4% (khơng có trường hợp đáp ứng hồn tồn) 80,6%, tỉ lệ ñáp ứng nghiên cứu B-2222(5) 53,7% tỉ lệ đạt lợi ích lâm sàng 81,6% sau 12 tháng theo dõi Thời gian khởi phát ñáp ứng trung vị nghiên cứu 13,1 tuần, kết không khác biệt nhiều so với kết nghiên cứu B-2222(5): Thời gian bắt đầu có đáp ứng 13 tuần nghiên cứu năm 2008 10 tuần Đặc biệt nghiên cứu ghi nhận đáp ứng khách quan kéo dài tới 139 tuần, tỉ lệ ñáp ứng bền vững > tháng chiếm tỉ lệ cao 41,7% cho thấy BMĐĐTH số loại ung thư cho tỉ lệ ñáp ứng cao lâu bền ñối với Imatinib bệnh nhân lại có thêm hội kéo dài sống dù bệnh ñã giai ñoạn tiến xa Imatinib làm tăng tỉ lệ ñáp ứng khách quan, thuốc cải thiện đáng kể số hoạt ñộng thể bệnh nhân nâng cao chất lượng sống họ Chỉ số ECOG = nhóm bệnh nhân trước điều trị có 31,2% tăng lên 81,1% sau điều trị Bảng So sánh ñáp ứng ñiều trị Tỉ lệ BV Ung Bướu (%) (n = 90) George D Demetri (%) (n = 147) Đáp ứng Đạt lợi ích lâm sàng 53,3 93,3 53,7 81,6 Trong nghiên cứu năm 2008, tỉ lệ sống không tiến triển sau 12 tháng ñược ghi nhận cao 77,2%, tỉ lệ sống tồn sau 12 tháng 88,4% Trong nghiên cứu mà thời gian theo dõi ñạt ñược 36 tháng, tỉ lệ sống không tiến triển ghi nhận 61,5%, tỉ lệ sống tồn 75,5%, đặc biệt thời gian sống tồn trung vị chưa ghi nhận Bảng So sánh tỉ lệ tác dụng phụ Imatinib Tác dụng phụ Bệnh viện Ung Bướu (%) (n = 90) George D Demetri (%) (n = 147) 52,2 74,6 67,8 53,3 18,9 15,5 10 8,9 6,7 5,5 5,5 5,5 4,4 4,4 4,4 6,8 8,8 74,1 5,4 52,4 44,9 34,7 12,9 9,5 8,2 30,6 39,5 2,7 3,4 - Giảm bạch cầu hạt Thiếu máu Phù Tăng men gan Buồn nôn Tiêu chảy Mệt Nôn Chảy nước mắt Rối loạn vị giác Viêm da, mẫn Đau cơ, khớp Xuất huyết Chuyên ñề Ung Bướu 244 Nghiên cứu Y học Nhìn mờ Xạm da Ngứa Vọp bẻ Dị cảm Đầy Tăng ñường huyết Đau bụng Nhức ñầu Tăng calci máu Tim mạch Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 3,3 3,3 2,2 2,2 2,2 1,1 1,1 1,1 1,1 4,1 3,4 4,1 21,8 25,9 25,9 - Các tác dụng phụ thường gặp thiếu máu (74,6%), phù (67,8%), giảm bạch cầu (52,2%), tăng men gan (53,3%), buồn nôn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%), ña số ñộ nên bệnh nhân dung nạp ñược với Imatinib bên cạnh biện pháp điều trị hỗ trợ Nhóm bệnh nhân chúng tơi ghi nhận có tỉ lệ cao tác dụng phụ huyết học giảm bạch cầu hạt (52,2%), thiếu máu (74,6%) ghi nhận nghiên cứu B–2222(5) 6,8% giảm bạch cầu 8,8% có thiếu máu Có lẽ nhóm bệnh nhân chúng tơi có số huyết học trước ñiều trị tình trạng dinh dưỡng so với nhóm nghiên cứu Âu-Mỹ hay liều Imatinib 400 mg/ngày ñược xem chuẩn ñối với dân số nước lại cao so với thể tạng người Việt Nam Tuy nhiên chưa có khả thử nồng độ Imatinib huyết tương sau ñiều trị ñể xác ñịnh liều tối ưu cho người Việt Nam KẾT LUẬN Qua 36 tháng theo dõi bệnh nhân BMĐĐTH tái phát, di ñược ñiều trị Imatinib mesylate Bệnh viện Ung bướu thơng qua chương trình GIPAP VPAP, chúng tơi ghi nhận tỉ lệ đáp ứng với điều trị cao 53,3%, tỉ lệ ñáp ứng bền vững kéo dài > tháng chiếm tỉ lệ 41,7% 93,3% bệnh nhân đạt lợi ích lâm sàng Đáp ứng điều trị kéo dài đến 139 tuần Tỉ lệ sống khơng tiến triển đạt 61,5%, tỉ lệ sống tồn ñạt 75,5% sau 36 tháng Hiện 90,3% bệnh nhân sống tiếp tục đạt lợi ích lâm sàng Các tác dụng phụ thường từ nhẹ ñến trung bình (ñộ 2), bệnh nhân dung nạp tốt với điều trị đặc biệt có chất lượng sống cao so với trước ñiều trị, thể qua việc cải thiện rõ rệt số hoạt ñộng thể ECOG (ECOG = từ 31,2% trước ñiều trị tăng lên 81,1% sau ñiều trị) So với nghiên cứu năm 2008 nhận thấy BMĐĐTH số loại ung thư cho tỉ lệ ñáp ứng cao lâu bền với Imatinib Đây tín hiệu đáng khích lệ bệnh nhân BMĐĐTH giai ñoạn tiến xa mà phương pháp ñiều trị cổ ñiển khác phẫu thuật, hóa trị, xạ trị tỏ vơ vọng Vấn đề ñặt cần có phương pháp ño nồng độ Imatinib huyết tương để điều chỉnh nồng độ thuốc thích hợp với thể tạng người Việt Nam cho bệnh nhân có tác dụng phụ, ñặc biệt tác dụng phụ huyết học mà đạt lợi ích lâm sàng Bên cạnh cần đẩy mạnh kỹ thuật phân tích đột biến DNA ñể ñưa khuyến cáo liều lượng Imatinib từ ñầu xác ñịnh ñột biến kháng thuốc trình sử dụng Imatinib nhằm phục vụ cho việc tiên đốn tiên lượng kết ñiều trị cho bệnh nhân.g TÀI LIỆU THAM KHẢO Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al Phase III Randomized, intergroup trial assessing Imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the KIT receptor tyrosine kinase: S0033 J Clin Oncol 2008;26:626-32 Buchdunger E, Cioffi CL, Law N, et al Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors J Pharmacol Exp Ther 2000;295:139-45 Cancer Therapy Evaluation Program Common toxicity criteria manual: common toxicity criteria, version 2.0 Bethesda, Md.: National Cancer Institute, June 1999 (Also available at http://ctep.cancer.gov/forms/CTCManual_v4_10-4-99.pdf.) De Matteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival Ann Surg 2000;19:231:51-8 Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med 2002;347:472-80 Chuyên ñề Ung Bướu 245 Nghiên cứu Y học 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells.Nat Med 1996;2:561-6 Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach Hum Pathol 2002;33:459-65 Goss GA, Merriam P, Manola J, Singer S, Fletcher CD, Demetri GD Clinical and pathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors (GIST) Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:599a abstract Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Oh KA, Zigler AJ Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a selective tyrosine kinase inhibitor Blood 2000;96:925-32 Hornick JL, Fletcher CDM Immunohistochemical staining for KIT (CD117) in soft tissue sarcomas is very limited in distribution Am J Clin Pathol 2002;117:188-93 Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al Effects of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med 2001;344:1052-6 Lux M, Rubin BP, Biase TL, et al KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors Am J Pathol 2000;156:791-5 Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J Gastrointestinal stromal tumors: recent advance in understanding of their biology Hum Pathol 1999;30:1213-30 Nguyễn Duy Phúc, Phạm Xuân Dũng, Trần Nguyên Hà cs Khảo sát hiệu an toàn Imatinib điều trị bướu mơ đệm đường tiêu hố tái phát, di Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, phụ số 4, tập 12, 2008: 93-99 Patrick T, Susan GA, Elizabeth AE, et al New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST) National Cancer Institute, February, 2000;92:205-16 Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CDM Molecular insights into histogenesis and pathogenesis of gastrointestinal stromal tumors Int J Surg Pathol 2000;8:5-10 Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors Cancer Res 2001;61:8118-21 Tueson DA, Willis NA, Jacks T, et al STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications Oncogene 2001;20:5054-8 Van Oosterom AT, Judson I, Verweij, et al Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal tumors: a phase I study Lancet 2001;358:1421-3 Chuyên ñề Ung Bướu 246 ... advance in understanding of their biology Hum Pathol 1999 ;30 :12 13- 30 Nguyễn Duy Phúc, Phạm Xuân Dũng, Trần Nguyên Hà cs Khảo sát hiệu an tồn Imatinib điều trị bướu mơ đệm đường tiêu hố tái phát,. .. tơi khảo sát hiệu tính an tồn Glivec điều trị BMĐĐTH tiến xa năm 2008 (sau năm ñiều trị) ghi nhận kết ñiều trị ban ñầu khả quan Chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích cập nhật hiệu tính an. .. độ Imatinib huyết tương sau ñiều trị ñể xác ñịnh liều tối ưu cho người Việt Nam KẾT LUẬN Qua 36 tháng theo dõi bệnh nhân BMĐĐTH tái phát, di ñược ñiều trị Imatinib mesylate Bệnh viện Ung bướu