Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát đặc điểm hòa hợp HLA (Human leucocyte antigen) ở các cặp bệnh nhân (BN) cho - nhận thận tại Bệnh viện Quân y 103 và tìm hiểu mối liên quan giữa mức độ hòa hợp HLA với chức năng thận sau ghép.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÒA HỢP KHÁNG NGUYÊN BẠCH CẦU NGƯỜI (HLA) Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 TÓM TẮT Trương Quý Kiên*; Bùi Văn Mạnh* Mục tiêu: khảo sát đặc điểm hòa hợp HLA (Human leucocyte antigen) cặp bệnh nhân (BN) cho - nhận thận Bệnh viện Quân y 103 tìm hiểu mối liên quan mức độ hòa hợp HLA với chức thận sau ghép Đối tượng phương pháp: nghiên cứu mô tả, tiến cứu 41 cặp BN cho - nhận thận Bệnh viện Quân y 103 từ - 2013 đến 10 - 2015, cặp BN làm đầy đủ xét nghiệm HLA trước ghép, theo dõi dọc số chức thận sau ghép 12 tháng 41 BN nhận thận Kết quả: tỷ lệ hòa hợp HLA phân chia theo mức độ hòa hợp từ đến alen 14,6%; 14,6%; 22,0%; 34,1%; 12,2%; 2,5% 0% Tỷ lệ hòa hợp alen phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR nhiều nhất, 56,1%; 61% 56,2% Nồng độ creatinin máu nhóm BN có hòa hợp HLA ≥ alen, alen hòa hợp phân lớp HLA-DR thấp có ý nghĩa so với nhóm lại (p < 0,05) Kết luận: tỷ lệ BN có hòa hợp HLA với tổng số alen nhiều (34,1%), khơng có cặp BN hòa hợp hồn tồn Chức thận có xu hướng tốt nhóm BN có hòa hợp HLA ≥ alen có hòa hợp phân lớp HLA-DR * Từ khóa: Ghép thận; HLA; Chức thận Study on HLA Compatible Characterictics in Kidney Transplant Patients at 103 Hospital Summary Objectives: To survey HLA compatible characterictics (Human leucocyte antigen) in the pair of kidney donor - recipient patients at the 103 Hospital and investigate the relationship between the degree of HLA compatibility with post-transplant kidney function Subjects and methods: Descriptive prospective study was carried out on 41 pairs of kidney donor - recipient patients at 103 Hospital from - 2013 to 10 - 2015, in which the pairs of patients were done HLA test before transplanting, the indication of post-transplant kidney function was monitored along the 12 months on 41 kidney recipient patients Results: The ratio was splited by HLA compatible level from to allens: 14.6%; 22.0%; 34.1%; 12.2%; 2.5% and 0%, respectively The compatible ratio with allen in the HLA-A, HLA-B, HLA-DR subclass was the most, respectively: 56.1%; 61% and 56.2% Serum creatinine levels in patients with HLA compatibility from and more including HLA-DR subclass were lower significantly than other groups (p < 0.05) Conclusion: The proportion of HLA compatibility in the pairs of patients with total allens was the most (34.1%), without any complete compatible pair Kidney function tends to be better among patients with HLA compatibility with allen from and more and includes HLA-DR subclass compatibility * Key words: Kidney transplantation; HLA; Kidney function * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Trương Quý Kiến (drquykientruong@gmail.com) Ngày nhận bài: 11/03/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 16/05/2016 Ngày báo đăng: 21/05/2016 162 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận biện pháp điều trị tối ưu cho BN bị suy thận mạn giai đoạn cuối Tuy nhiên, kết sau ghép phụ thuộc vào nhiều yếu tố, có hòa hợp HLA cặp cho - nhận thận yếu tố quan trọng, đặc biệt năm đầu sau ghép [3, 7] Trên giới có nhiều nghiên cứu vấn đề này, nhiên có nhiều quan điểm khác nhau, Việt Nam số lượng nghiên cứu Do vậy, thực đề tài nhằm: Khảo sát đặc điểm hòa hợp HLA cặp BN cho nhận thận Bệnh viện Quân y 103 tìm hiểu mối liên quan mức độ hòa hợp HLA với chức thận sau ghép thận ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 41 cặp BN cho - nhận thận từ tháng - 2013 đến 10 - 2015: tuổi > 18, ghép thận > tháng, có đầy đủ liệu HLA trước ghép, điều trị theo dõi Bệnh viện Quân y 103 * Tiêu chuẩn loại trừ: BN < 18 tuổi, ghép đồng thời tạng, có sốt hay nhiễm trùng tiến triển, có biến chứng nặng chưa kiểm sốt được; BN bị chức thận ghép phải điều trị phương pháp khác BN không đồng ý tham gia nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu: mô tả, tiến cứu - BN tham gia nghiên cứu làm xét nghiệm HLA trước ghép người cho người nhận, xét nghiệm chức thận cho BN nhận thận thời điểm tháng 12 tháng sau ghép - Tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu: số hóa sinh theo số sinh lý bình thường người Việt Nam Xét nghiệm HLA làm Bộ môn Miễn dịch, Học viện Quân y Tính mức lọc cầu thận theo cơng thức Cockcroft - Gault (1976) - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Thận Lọc máu, Bệnh viện Quân y 103 - Xử lý số liệu: theo thuật toán thống kê y học dựa phần mềm thống kê y học SPSS 18.0, so sánh giá trị trung bình theo thuật tốn One - Way Anova Kruskal - Wallis test, có ý nghĩa p < 0,05 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng 1: Phân bố BN theo giới, nguyên nhân suy thận, thuốc chống thải ghép, tình trạng thải ghép cấp Đặc điểm Nam (n = 33) Nữ (n = 8) Tổng (n = 41) Tuổi (năm) (min - max) 31 (19 - 45) 34 (24 - 50) 32 (19 - 50) 32 (96,9) 7(87,5) 39 (95,1) 1(3,01) (12,5) (4,9) Nguyên nhân suy thận mạn Viêm cầu thận mạn n (%) Khác n (%) 163 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 CsA n (%) (18,1) (37,5) (21,9) Pro n (%) 27(81,9) (62,5) 32 (78,1) Thải ghép cấp tế bào 0 Thải ghép cấp dịch thể 0 Loại thuốc ức chế miễn dịch Hầu hết BN ghép thận tuổi trung bình trẻ (31 - 34), ngun nhân chủ yếu dẫn đến suy thận viêm cầu thận mạn (95,1%) Sau ghép, BN chủ yếu dùng prograf (78,1%) Bảng 2: Đặc điểm phù hợp HLA người cho - nhận thận MHC lớp I Số alen hòa hợp phân lớp MHC lớp II HLA-A n (%) HLA-B n (%) HLA-DR n (%) 13 (31,7) 14 (34,1) 16 (39) 23 (56,1) 25 (61) 21 (51,2) (12,2) (4,9) (9,8) Tổng số alen hòa hợp n (%) (14,6) (14,6) (22) 14 (34,1) (12,2) (2,4) (0) Hòa hợp HLA với alen phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR chiếm tỷ lệ cao nhất, khơng có cặp ghép hòa hợp hồn tồn (cả alen), hòa hợp với tổng số alen chiếm tỷ lệ cao (34,1%) Bảng 3: Đặc điểm chức thận sau ghép thời điểm T1 T3 T6 T9 T12 X ± SD X ± SD X ± SD X ± SD X ± SD Creatinin (µmol/l) 122,51 ± 49,12 120,8 ± 28,2 118,3 ± 24,2 117,42 ± 20,23 118,82 ± 29,23 > 0,05 Mức lọc cầu thận (ml/p) 56,51 ± 13,08 56,8 ± 11,2 57,2 ± 10,8 57,67 ± 18,55 58,37 ± 14,55 > 0,05 Chỉ số p Chức thận sau ghép có xu hướng ổn định dần trì mức < 60 ml/phút, khác biệt khơng có ý nghĩa thời điểm theo dõi sau ghép (p > 0,05) 164 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Mối liên quan mức độ hòa hợp HLA với chức thận sau ghép Bảng 4: Nồng độ creatinin máu nhóm có khơng có alen hòa hợp HLA-DR Chỉ số DR0 (n = 16) DR1 (n = 25) p Cre1 (µmol/l) 128,3 ± 69,0 118,8 ± 32,4 < 0,05 Cre3 (µmol/l) 128,02 ± 62,1 118,2 ± 30,4 < 0,05 Cre6 (µmol/l) 127,4 ± 61,4 117,6 ± 32,3 < 0,05 Cre9 (µmol/l) 122,3 ± 54,0 116,8 ± 28,4 < 0,05 Cre12 (µmol/l) 121,6 ± 34,5 114,1 ± 25,6 < 0,05 > 0,05 > 0,05 pAnova (DR0: khơng có alen hòa hợp HLA-DR, DR1: có alen hòa hợp HLA-DR, Cr1-12: sau ghép 1, 3, 6, 9, 12 tháng) Nồng độ creatinin máu thời điểm theo dõi sau ghép 1, 3, 6, 9, 12 tháng BN khơng có alen hòa hợp HLA-DR cao có ý nghĩa so với nhóm BN lại (p < 0,05) Bảng 5: Nồng độ creatinin máu nhóm khơng có alen hòa hợp HLA-A HLA-B Chỉ số HLA-A0 (n = 13) HLA-B0 (n = 14) p Cre1 (µmol/l) 106,6 ± 32,1 114,6 ± 41,3 > 0,05 Cre3 (µmol/l) 107,4 ± 31,1 115,6 ± 23,3 > 0,05 Cre6 (µmol/l) 107,8 ± 29,2 113,6 ± 38,3 > 0,05 Cre9 (µmol/l) 105,6 ± 28,1 114,6 ± 24,3 > 0,05 Cre12 (µmol/l) 110,9 ± 14,9 108,9 ± 25,9 > 0,05 > 0,05 > 0,05 pAnova (HLA-A0: khơng có alen hòa hợp HLA-A, HLA-B0: khơng có alen hòa hợp HLA-B) Nồng độ creatinin máu thời điểm theo dõi sau ghép nhóm BN khơng có alen hồ hợp HLA-A HLA-B khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 6: So sánh nồng độ creatinin máu theo mức độ hòa hơp HLA Các số H1 (n = 21) H2 (n = 14) H3 (n = 6) p Anova Cre1 (µmol/l) 124,6 ± 61,7 122,2 ± 31,6 111,0 ± 38,6 p3-1 < 0,05 p2-1 > 0,05 p3-2 < 0,05 Cre3 (µmol/l) 123,8 ± 60,2 121,8 ± 30,4 110,8 ± 36,6 p3-1 < 0,05 p2-1 > 0,05 p3-2 < 0,05 Cre6 (µmol/l) 124,6 ± 41,7 120,2 ± 28,6 110,6 ± 34,8 p3-1 < 0,05 p2-1 > 0,05 p3-2 < 0,05 165 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Cre9 (µmol/l) 122,9 ± 30,6 120,4 ± 26,9 109,6 ± 34,2 p3-1 < 0,05 p2-1 > 0,05 p3-2 < 0,05 Cre12 (µmol/l) 118,2± 32,9 116,7 ± 25,2 108,1 ± 24,5 p3-1 < 0,05 p2-1 > 0,05 p3-2 < 0,05 p > 0,05 (H1: có < alen hòa hợp, H2: có alen hòa hợp, H3: ≥ alen hòa hợp) Chức thận có xu hướng tốt cặp ghép có hòa hợp ≥ alen so với nhóm lại thời điểm sau ghép, khác biệt có ý nghĩa (p < 0,05) Nhưng nhóm thấy nồng độ creatinin máu thời điểm theo dõi sau ghép khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) BÀN LUẬN Đặc điểm hòa hợp HLA BN ghép thận Phức hợp kháng nguyên hòa hợp tổ chức chủ yếu người MHC (Major histocompatility complex) hay gọi kháng nguyên bạch cầu người (HLA) lần phát tế bào bạch cầu người Các MHC gồm hai loại protein, protein MHC lớp I protein MHC lớp II Hai loại phân tử lớp I lớp II glycoprotein bề mặt làm nhiệm vụ nhận diện kháng nguyên, MHC lớp I có locus HLA-A, -B, -C; MHC lớp II có 11 hệ thống locus thuộc HLA-DR, -DM, -DQ, -DP Các gen HLA đồng trội, liên kết chặt di truyền Chính vậy, để tìm hai người có phù hợp hồn tồn HLA khó Các phân tử HLA đóng vai trò kháng ngun ghép tạng, cấy mơ ghép cho thể khác khơng có hòa hợp kháng ngun này, chúng kích thích thể người nhận sinh đáp ứng miễn dịch, dẫn tới thải loại mơ ghép [3] 166 Trong nghiên cứu chúng tôi, HLA phân bố đồng hai phân lớp MHC lớp I MHC lớp II, mức độ hòa hợp HLA alen chiếm tỷ lệ cao 22%; 34,1%, tỷ lệ gặp chủ yếu cặp ghép có huyết thống; mức độ hòa hợp alen thấp với tỷ lệ 14,6% 2,4% Kết tương đồng với nghiên cứu Lê Thị Hồng Vân (2013) 66 cặp ghép thận, cặp ghép phần lớn có quan hệ huyết thống [2]; khác với nghiên cứu Smits (2002) tổng số 2.8167 cặp ghép từ - 1996 đến - 2005, tác giả nhận thấy, tỷ lệ BN khơng có điểm hòa hợp chiếm đến 21,4%, đối tượng hiến thận bao gồm người chết não [9] Mối liên quan hoà hợp HLA chức thận ghép Trên giới có nhiều nghiên cứu hòa hợp HLA BN ghép tạng, nhiên có nhiều quan điểm khác vai trò chúng, đặc biệt mối liên quan với chức thận ghép thời gian sống thêm thận ghép BN ghép TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 thận Theo Morris CS, mức độ hòa hợp HLA ảnh hưởng có ý nghĩa đến thận ghép sống sót sau năm, kết tốt nhóm BN khơng có tương thích nào, tiếp đến nhóm có khơng tương thích HLA-A HLA-B hai, khơng phải bất tương thích HLA-DR Kết xấu thuộc nhóm khơng tương thích HLA-DR kèm theo khơng tương thích cặp kháng nguyên HLA-A HLA-B [6] Takemoto nghiên cứu 89.000 cặp ghép nhận thấy có khoảng 8,5% phù hợp hồn tồn HLA (nhóm 1) Khi so sánh với nhóm có khơng tương thích HLA (nhóm 2), thời gian sống thêm thận ghép nhóm 12,5 năm 8,6 năm [10] Smits hòa hợp HLA có ảnh hưởng lớn tới thời gian sống sót thận ghép: tỷ lệ sống sót nhóm khơng có tương thích HLA 83%, so với 71% nhóm bất tương thích (5 locus) [9] Hiện có nhiều chất điểm sinh học để đánh giá chức thận, creatinin xem dấu ấn sinh học cổ điển ứng dụng phổ biến Vì vậy, chúng tơi sử dụng creatinin chất điểm sinh học đánh giá biến đổi chức thận tìm hiểu mối liên quan với hòa hợp HLA [7] 41 BN sau ghép thận theo dõi năm, dựa tổng số điểm hòa hợp HLA, chia BN thành nhóm: H1 (< alen hòa hợp), H2 (3 alen hòa hợp), H3 (≥ alen hòa hợp) Chúng tơi nhận thấy nồng độ creatinin máu nhóm H3 thấp có ý nghĩa so với nhóm lại tất thời điểm theo dõi - 12 tháng sau ghép (p < 0,05) Nhưng xét nội nhóm, chúng tơi khơng thấy khác biệt có ý nghĩa nồng độ creatinin máu thời điểm sau ghép (p > 0,05) Kết tương đồng với nghiên cứu Mao (2007), tác giả thấy có mối tương quan có ý nghĩa nồng độ kháng thể kháng HLA với nồng độ creatinin máu [5] Cùng quan điểm đó, Lorraine V nghiên cứu 44 cặp BN ghép thận từ 2010 - 2012 nồng độ creatinin máu, IL-6, IL-10 thấp có ý nghĩa nhóm BN có nhiều điểm hòa hợp HLA [8] Kết khác với nghiên cứu Hà Phan Hải An (2012), tác giả chưa thấy khác biệt có ý nghĩa BN có mức độ hòa hợp HLA khác nhau, điều tác giả gộp BN có biểu thải ghép mạn cấp tính [1] Phân tích sâu vai trò HLA với chức thận, chúng tơi nhận thấy nồng độ creatinin máu thời điểm theo dõi sau ghép 1, 3, 6, tháng sau ghép năm BN khơng có alen hòa hợp MHC lớp II (HLA-DR) cao có ý nghĩa so với nhóm BN lại (p < 0,05) Ở nhóm BN có alen hoà hợp HLAA HLA-B, nồng độ creatinin máu khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Một số tác giả khác có quan điểm này: Thorogood (1990) Zantvoort (1996), Morris (1999) [6] nhận thấy hòa hợp phân lớp HLA-DR quan trọng khoảng thời gian đầu sau ghép, HLA-B có ý nghĩa hơn, HLAA ảnh hưởng lâu dài đến thời gian sống sót thêm thận ghép KẾT LUẬN - Tỷ lệ hòa hợp HLA phân chia theo mức độ hòa hợp từ đến alen 14,6%; 14,6%; 22,0%; 34,1%; 12,2%; 2,5% 0% Tỷ lệ hòa hợp alen phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR nhiều nhất, 56,1%, 61% 56,2% 167 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 - Nồng độ creatinin máu nhóm BN có hòa hợp HLA ≥ alen, có alen hòa hợp phân lớp HLA-DR thấp có ý nghĩa so với nhóm lại (p < 0,05) TÀI LIỆU THAM KHẢO Hà Phan Hải An Ảnh hưởng mức độ hòa hợp HLA lên chức thận sau ghép thận 18 tháng Tạp chí Y Nghiên cứu Y học 2012, phụ trương 80 (3B) Lê Thị Hồng Vân Nghiên cứu kiểu gen HLA kết sử dụng thuốc ức chế miễn dịch BN ghép thận Luận văn Thạc sỹ Y học Đại học Y Dược Huế 2013 Danovitch Gabriel M Handbook of kidney transplantation Lippincott Williams & Wilkins 2009 Jan Klein, Akie Sato The HLA system: First of two parts N Engl J Med 2000, 343 (10), pp.702-709 168 Mao Q Extremely high association between appearance of HLA antibodies and failure of kidney graft in a five-year longitudinal study Am J transplant 2007, (4), pp.864-871 Morris PJ Analysis of factors that effect outcome of primary cadaveric renal transplantation in UK Lancet 1999, 354 (9185), pp.1147-1152 Levey Andrew S Chronic kidney disease The Lancet 2012, 379 (9811), pp.165-180 Lorraine Valves Creatinine and cytokines plasma levels related to HLA compatibility in kidney transplant patients Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial On-line version ISSN 2015, pp.1678-4774 Smits JM Evaluation of the Eurotransplant serrior program The results of the first year Am J Transplant 2002, (7), pp.664-670 10 Takemoto SK Terasaki PI Twelve years experience with national sharing of HLA - matched cadaveric kidneys for transplantation N Engl J Med 2000 ... sát đặc điểm hòa hợp HLA cặp BN cho nhận thận Bệnh viện Quân y 103 tìm hiểu mối liên quan mức độ hòa hợp HLA với chức thận sau ghép thận ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu. .. th y nồng độ creatinin máu thời điểm theo dõi sau ghép khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) BÀN LUẬN Đặc điểm hòa hợp HLA BN ghép thận Phức hợp kháng nguyên hòa hợp tổ chức chủ y u người. .. trò kháng nguyên ghép tạng, c y mô ghép cho thể khác khơng có hòa hợp kháng nguyên n y, chúng kích thích thể người nhận sinh đáp ứng miễn dịch, dẫn tới thải loại mơ ghép [3] 166 Trong nghiên cứu