Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xây dựng công thức bào chế viên lansoprazol (LPZ) bằng phương pháp đùn tạo cầu ở quy mô phòng thí nghiệm. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LANSOPRAZOL DẠNG VIÊN BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU Lương Quang Anh*; Nguyễn Ngọc Chiến**; Nguyễn Đăng Hồ** TĨM TẮT Nghiên cứu nhằm xây dựng cơng thức bào chế viên lansoprazol (LPZ) phương pháp đùn tạo cầu quy mơ phòng thí nghiệm Kết nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng tá dược trợ tan, tá dược siêu rã tá dược kiềm tới độ ổn định khả giải phóng dược chất môi trường đệm phosphat pH 6,8 Viên LPZ bào chế đạt độ ổn định sau tuần điều kiện thực tuần điều kiện lão hoá cấp tốc * Từ khãa: Phương pháp đùn tạo cầu; Lansoprazol dạng viên; Bào chế STUDY ON FORMULATION OF LANSOPRAZOLE PELLETS BY METHOD OF EXTRUSION AND SPHERONIZATION SUMMARY The aim of this study was to formulate lansoprazole pellets using extrusion and spheronization method in laboratory The influences of solubilizing agents, superdisintegrants, inorganic basic salts on the stability and dissolution of pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were studied The lansoprazole pellets were stable for weeks at room temperature and weeks at 40oC with relative humidity of 75 5% * Key words: Extrusion - spheronization; Pellet lansoprazole; Formulation đặT VấN đề Nhúm thuc ức chế bơm proton sử dụng phổ biến điều trị loét dày tá tràng, LPZ thuốc có sinh khả dụng cao [3] Tuy nhiên, LPZ chất tan, dễ bị phân huỷ axít dịch vị, đồng thời nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng nên gặp nhiều khó khăn trình bào chế [1, 2, 5] Hiện nay, biệt dược LPZ chủ yếu dạng nang cứng chứa viên bao tan ruột phải nhập ngoại Trong trình bào chế viên bao tan ruột, giai đoạn bào chế viên nhân đóng vai trò quan trọng, liên quan trực tiếp đến chất lượng chế phẩm Do đó, chúng tơi thực nghiên cứu nhằm: Xây dựng công thức bào chế viên LPZ phương pháp đùn tạo cầu quy mơ phòng thí nghiệm * Viện Bỏng Lê Hữu Trác ** Trường Đại học Dược Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com) Ngày nhận bài: 26/4/2013; Ngày phản biện đánh giá báo: 17/6/2013 Ngày báo đăng: 20/6/2013 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu trang thiết bị * Nguyên liệu: - LPZ đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 33), avicel PH 101, lactose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E15), labrasol, cremophor, lutrol, natri lauryl sulfat, natri starch glycolat (SSG), dinatri hydrophosphat (Na 2HPO4.12H 2O), talc đạt tiêu chuẩn dược dụng Các hố chất khác đạt tiêu chuẩn phân tích * Trang thiết bị: - Máy đùn tạo cầu QZ - 350 (Trung Quốc) - Máy đo quang phổ UV - VIS Hitachi U-1900 (Nhật) - Máy sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Shimadzu (Nhật) - Hệ thống thử nghiệm hồ tan ERWEKA (Đức) - Các thiết bị thí nghiệm khác Phƣơng pháp nghiên cứu - Định lượng LPZ viên theo phương pháp: Phương pháp quang phổ hấp thụ tia tử ngoại (áp dụng cho viên bào chế): đo bước sóng 283 nm, dung mơi methanol So sánh với mẫu chuẩn có nồng độ khoảng 10 µg/ml Phương pháp HPLC (áp dụng cho viên theo dõi độ ổn định): cột Supelco Discovery C18 (15 cm x 4,6 mm; µm), detector PDA 285 nm, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, thể tích tiêm 20 µl Pha động hỗn hợp acetonitril nước - triethylamin (600:400:2,5) Điều chỉnh pH 7,0 axít phosphoric Mẫu chuẩn có nồng độ khoảng 0,12 mg/ml - Đánh giá khả giải phóng LPZ từ viên: thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 75 vòng/phút Mơi trường thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ± 0,50C, thời gian thử: 60 phút Mỗi cốc chứa lượng viên tương ứng với khoảng 30 mg LPZ Đo độ hấp thụ bước sóng 283 nm so sánh với mẫu chuẩn (n = 3) - Khảo sát tương hợp dược chất tá dược: trộn LPZ loại tá dược đem khảo sát theo tỷ lệ dược chất:tá dược 1:1,5 (với tá dược độn, rã) 1:0,25 (với loại tá dược khác) Cho vào ống nghiệm thủy tinh trung tính sạch, khơ, nút kín, bảo quản điều kiện thực (nhiệt độ 20 - 350C, độ ẩm 40 - 85%) điều kiện lão hoá (nhiệt độ 40 2oC, độ ẩm 75 5%) tuần Sau khoảng thời gian trên, quan sát khối bột định lượng LPZ phương pháp HPLC So sánh với mẫu đối chiếu chứa LPZ điều kiện - Đánh giá độ ổn định viên điều kiện thực (nhiệt độ 20 - 350C, độ ẩm 40 85%) điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt độ 40 20C, độ ẩm 75% 5%) Theo dõi mẫu viên dựa số tiêu: hình thức, độ ẩm, hàm lượng độ hòa tan dược chất từ viên so với thời điểm ban đầu - Bào chế viên LPZ phương pháp đùn tạo cầu với thông số: mắt sàng mm, thời gian ủ 45 phút, tốc độ đùn 25 vòng/phút, tốc độ vo 400 vòng/phút, thời gian vo 15 phút Sau đó, sấy nhiệt độ 500C độ ẩm viên đạt < 5% Rây lấy viên có đường kính từ 0,85 - 1,0 mm Khối lượng mẻ bào chế 50 g Qua nghiên cứu tiền cơng thức với mục đích khảo sát sơ tương hợp dược chất tá dược nhận thấy: LPZ không tương kỵ với hầu hết tá dược dùng làm nguyên liệu nghiên cứu hai điều kiện thực lão hoá cấp tốc sau tuần theo dõi Chỉ có labrasol cremophor (tá dược trợ tan) có biểu tương kỵ với KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết khảo sát tƣơng hợp dƣợc chất tá dƣợc TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 Bảng 1: Hàm lượng LPZ mẫu thử tương kỵ sau tuần (n = 3) HÀM LƯỢNG TRUNG BÌNH (%) MẪU THÀNH PHẦN ĐIỀU KIỆN THỬ LPZ:labrasol (1:0,25) Thực 100,97 LPZ:labrasol (1:0,25) Lão hoá cấp tốc 63,11 LPZ:labrasol: kiềm (1:0,25:0,5) Lão hoá cấp tốc 93,51 LPZ:cremophor (1:0,25) Thực 100,12 LPZ:cremophor (1:0,25) Lão hoá cấp tốc 79,27 LPZ:cremophor: kiềm (1:0,25:0,5) Lão hoá cấp tốc 95,76 Hàm lượng LPZ mẫu có labrasol cremophor giảm nhanh sau tuần thử lão hoá so với thử điều kiện thực (63,11% so với 100,97%; 79,27% so với 100,12% tương ứng với labrasol cremophor) Tuy nhiên, cho thêm tá dược kiềm vào mẫu thử lão hố độ ổn định LPZ tăng lên rõ rệt hai mẫu (hàm lượng LPZ sau tuần thử lão hoá cấp tốc với mẫu chứa labrasol cremophor 93,51% 95,76%) Kết khảo sát cho thấy: cần có tá dược kiềm với tỷ lệ phù hợp để làm tăng độ ổn định LPZ dạng bào chế Nghiên cứu sử dụng dinatri hydrophosphat, số tác giả khác sử dụng muối carbonat magnesi carbonat [1], natri carbonat [2] Các tá dược kiềm vơ có tác dụng làm tăng độ tan LPZ thông qua chế tạo vi mơi trường Ngồi ra, chúng có ưu điểm dễ kiếm giá thành thấp Kết nghiên cứu bào chế viên LPZ * Ảnh hưởng tá dược trợ tan tới khả giải phóng LPZ: Qua nghiên cứu khảo sát ban đầu, lựa chọn thành phần công thức bào chế viên LPZ gồm LPZ, tá dược kiềm (Na2HPO4.12H2O), tá dược siêu rã (SSG), avicel, talc lactose Tiến hành bào chế mẫu viên với tá dược trợ tan khác nhau, bao gồm labrasol, cremophor, lutrol natri lauryl sulfat Thay đổi tỷ lệ tá dược trợ tan công thức từ 5%, 7% tới 10%, sử dụng tá dược dính HPMC E15 nồng độ 6% pha đệm phosphat pH 6,8 100 % LPZ giải phóng % LPZ gi¶i phãng LPZ điều kiện lão hố Nhằm mục đích khảo sát độ ổn định LPZ với hai tá dược điều kiện có mặt tá dược kiềm Na2HPO4 (là thành phần thêm vào nhằm tăng độ ổn định LPZ công thức bào chế), tiến hành thử lão hoá cấp tốc sau tuần mẫu có: tá dược kiềm:labrasol (hoặc cremophor) với tỷ lệ 1:0,5:0,25 80 Lab 60 Cre Lu 40 NaLS 20 10 Nồng độ tá d-ợc trợ tan (%) Nng độ tá dược trợ tan (%) (Ghi chú: Lab: Labrasol Cre: Cremophor Lu : Lutrol NaLS: Natri lauryl sulfat) Hình 1: Ảnh hưởng tá dược trợ tan tới khả giải phóng LPZ Khi tăng lượng tá dược trợ tan cơng thức, khả giải phóng LPZ tăng Tuy nhiên, nồng độ tá dược trợ tan 5% 7%, LPZ giải phóng tương đối thấp Với nồng độ tá dược trợ tan 10%, tỷ lệ LPZ giải phóng sau 60 phút mơi trường đệm phosphat TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 pH 6,8 theo thứ tự lutrol labrasol > natri lauryl sulfat > cremophor Trong đó, cơng thức sử dụng lutrol labrasol có tỷ lệ giải phóng LPZ tương đương (78,93% so với 78,44%) Căn vào kết thử tương hợp LPZ tá dược, chọn lutrol để tiến hành nghiên cứu tiếp theo, lutrol khơng có tương tác với LPZ tá dược ổn định dạng bào chế * Ảnh hưởng lượng tá dược siêu rã tới khả giải phóng LPZ: Lựa chọn tá dược trợ tan lutrol với tỷ lệ 10% công thức để tiếp tục khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược siêu rã đến khả giải phóng LPZ Thay đổi nồng độ SSG từ 5%, 6% đến 7% LPZ có độ ổn định nên dinatri hydrophosphat (Na2HPO4.12H2O) tá dược kiềm thêm vào để làm tăng độ ổn định LPZ q trình bào chế Ngồi ra, tá dược kiềm có vai trò tạo vi mơi trường làm tăng khả giải phóng PLZ có độ hồ tan thấp LPZ Vì vậy, khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược kiềm tới khả giải phóng dược chất độ ổn định viên bào chế Kết nghiên cứu ¶nh h-ëng tá dược kiềm đến khả giải phóng LPZ khỏi viên trình bày hình SSG 6% SSG 6% % LPZ giải phóng Tỷ lệ % LPZ giải phóng lệ % LPZ giải phóng Tỷ 80 40 * Ảnh hưởng lượng tá dược kiềm tới độ ổn định khả giải phóng LPZ: 100 100 60 siêu rã natri starch glycolat (SSG) với tỷ lệ 5% cho nghiên cứu 80 6% 8% 10% 60 40 20 20 10 15 22 30 45 60 90 10 15 22 30 45 60 90 Thời gian (phút) Hình 2: Ảnh hưởng lượng tá dược siêu rã tới khả giải phóng LPZ Kết cho thấy: tăng tỷ lệ SSG, không làm tăng khả giải phóng LPZ Ở cơng thức có 7% SSG, sau phút giải phóng 64,3%, sau 60 phút LPZ giải phóng 76,68% Với công thức 5% 6% SSG, tỷ lệ LPZ giải phóng sau 60 phút gần tương đương (78,93% 77,54%) Do đó, sử dụng tá dược Thêi gian (phót) Thời gian (phút) Hình 3: Ảnh hưởng lượng tá dược kiềm tới khả giải phóng LPZ Tỷ lệ LPZ giải phóng khơng tỷ lệ thuận với lượng tá dược kiềm công thức, đạt cao (81,37%) mẫu chứa tá dược kiềm với tỷ lệ 8%, đó, với lượng tá dược kiềm 6% 10%, LPZ giải phóng thấp (79,26% 78,93%) Điều cho thấy khả tạo vi môi trường để làm tăng độ hòa tan LPZ tan khơng TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 6-2013 phụ thuộc vào tỷ lệ lượng tá dược kiềm sử dụng Tỷ lệ giải phóng LPZ điều kiện lão hóa cấp tốc sau tuần không thay đổi so với điều kiện ban đầu mẫu viên thay đổi tỷ lệ tá dược kiềm Tỷ lệ (%) LPZ giải phãng 6% 8% 60 Sau tuần bảo quản điều kiện thực, viên LPZ cơng thức cuối ổn định hình thức (cầu, đều), độ ẩm (< 5%), hàm lượng tỷ lệ giải phóng dược chất so với thời điểm ban đầu KÕT LN 100 80 Hình 4: Độ hòa tan LPZ sau tuần bảo quản điều kiện thực công thức lựa chọn 10% 40 Chúng bào chế viên LPZ phương pháp đùn tạo cầu với tá dược trợ tan lutrol (10%), tá dược kiềm dinatri hydrophosphat (8%) tá dược siêu rã natri starch glycolat (5%) Viên LPZ ổn định sau tuần điều kiện lão hoá cấp tốc tun iu kin thc TàI LIệU THAM KHảO 20 10 15 22 30 45 60 90 Thời gian (phút) Hình 4: Độ hồ tan LPZ từ viên có tỷ lệ tá dược khác sau tuần bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc Từ kết trên, thấy công thức lựa chọn để bào chế viên LPZ phương pháp đùn tạo cầu có thành phần sau: lansoprazol, dinatri hydrophosphat, lutrol, natri starch glycolat, avicel PH101, talc, lactose Sử dụng dung dịch HPMC E15 6% pha đệm phosphat pH 6,8 làm tá dược dính Deshpande JV et al Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same United states patent 20040028737, 2004 He W et al Influences of sodium carbonate on physicochemical properties of lansoprazole in designed multiple coating pellets AAPS Pharm Sci Tech 2010, 11 (3), pp.1287-1293 Horn JR, Howden CW Similarities and differences among delayed release proton-pump inhibitor formulations Aliment Pharmacol Ther 2005, 22, pp.20-24 Lavanya K, Senthil V, Rathi V Pelletization technology: a quick review Int J Pharm Sci Res 2011, (6), pp.1337-1355 Pasic M et al Study to design stable lansoprazole pellets The University of Basel, Swisszerland 2008 The United States Pharmacopoeia XXXIII 2010 giải phóng LPZ giải phãng %%LPZ 100 80 60 Ban đầu tuần 40 20 10 15 22 30 45 60 90 Thời gian (phút) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 ... Các thiết bị thí nghiệm khác Phƣơng pháp nghiên cứu - Định lượng LPZ viên theo phương pháp: Phương pháp quang phổ hấp thụ tia tử ngoại (áp dụng cho viên bào chế) : đo bước sóng 283 nm, dung mơi... ẩm 75% 5%) Theo dõi mẫu viên dựa số tiêu: hình thức, độ ẩm, hàm lượng độ hòa tan dược chất từ viên so với thời điểm ban đầu - Bào chế viên LPZ phương pháp đùn tạo cầu với thông số: mắt sàng... tan LPZ từ viên có tỷ lệ tá dược khác sau tuần bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc Từ kết trên, thấy công thức lựa chọn để bào chế viên LPZ phương pháp đùn tạo cầu có thành phần sau: lansoprazol,