Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu nhằm khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh protein Bcl6 bằng hóa mô miễn dịch trên nhóm bệnh nhân lymphôm lan tỏa tế bào lớn dòng B. Đánh giá giá trị tiên lượng của sự tăng biểu hiện protein Bcl6 trên nhóm bệnh nhân lymphôm lan tỏa tế bào lớn dòng B điều trị với phác đồ CHOP±R.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 NHẬN XÉT BAN ĐẦU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ VAI TRỊ TIÊN LƯỢNG CỦA TĂNG BIỂU HIỆN PROTEIN BCL‐6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LYMPHƠM LAN TỎA TẾ BÀO LỚN DỊNG B Võ Thị Thúy Qun*, Lê Văn Hùng*, Chu Lê Ngọc Hiếu*, Đặng Quốc Nhi**, Lê Thanh Tú*, Hứa Thị Ngọc Hà*** TĨM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh protein Bcl6 bằng hóa mơ miễn dịch trên nhóm bệnh nhân LPLTTBLDB. Đánh giá giá trị tiên lượng của sự tăng biểu hiện protein Bcl6 trên nhóm bệnh nhân LPLTTBLDB điều trị với phác đồ CHOP±R. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mơ tả hồi cứu hàng loạt ca. Đối tượng nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân trên 16 tuổi được chẩn đốn bệnh LPLTTBLDB, tại BV Truyền máu‐ Huyết học HCM từ 05/2005 đến 12/2011, có block mơ sinh thiết – nhuộm HMMD Bcl6. Kết quả nghiên cứu: Chúng tơi nghiên cứu trên 46 trường hợp LPLTTBLDB, trong đó có 31 trường hợp điều trị bằng phác đồ RCHOP và 31 case điều trị bằng phác đồ CHOP. Độ tuổi từ 16 đến 70 tuổi, tuổi trung bình là 48,6 tuổi. Nhóm bệnh nhân có tăng biểu hiện protein Bcl6 có 22 case, chiếm 47,8%: Trong đó có 15 trường hợp điều trị bằng phác đồ RCHOP cho tỷ lệ đáp ứng là 68,8%, PFS: 48%, OS: 51%, 09 case điều trị phác đồ CHOP cho tỷ lệ đáp ứng là 33,3% và PFS: 25%, OS: 16,7% (theo dõi trung bình 40 tháng). Nhóm bệnh nhân khơng tăng biểu hiện protein Bcl6 có 24 case, chiếm 52,2%: Trong đó có 16 case điều trị phác đồ RCHOP cho tỷ lệ đáp ứng là 93,3%, PFS: 93,3% và OS: 92,9%. 06 case điều trị phác đồ CHOP cho tỷ lệ đáp ứng là 44,4%, PFS: 37% và OS: 27,8% (theo dõi trung bình 40 tháng). Kết luận: Tỉ lệ tăng biểu hiện protein BCL6 là 47,8%, thấp hơn kết quả của các nghiên cứu nước ngồi. Sự tăng biểu hiện của protein Bcl6 khơng phụ thuộc vào lứa tuổi, giới tính. Yếu tố tăng biểu hiện Protein Bcl6 làm giảm vai trò của Rituximab trong điều trị LPLTTBLDB, khơng có sự khác biệt về cải thiện PFS, OS giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ RCHOP so với CHOP. Từ khố: lymphơm khơng Hodgkin lan toả tế bào B lớn ‐ LPLTTBLDB, tăng biểu hiện protein bcl 6, phác đồ CHOP±R ABSTRACT INITIAL REVIEW OF PATHOLOGICAL FEATURES OF BCL6 PROTEIN EXPRESSION IN DLBCL AND ITS PROGNOSTIC ROLE IN THE TREATMENT Vo Thi Thuy Quyen, Le Van Hung, Chu Lê Ngoc Hieu, Đang Quoc Nhi, Le Thanh Tu, Hua Thi Ngoc Ha * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 144 ‐ 149 Aim: A study of the pathological feature of Bcl6 protein expression by immunohistochemitry on DLBCL. Survey of the prognostic value of the Bcl6 protein expression in treatment of DLBCL patient group, who was treated by CHOP±R protocol. * Khoa giải phẫu bệnh‐Bệnh viện Truyền máu Huyết học ** Khoa lâm sàng‐Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tác giả liên lạc: BSCK I. Lê Thanh Tú *** Bộ môn giải phẫu bệnh –ĐH YD Tp.HCM. ĐT: 0918101472 mail: tu.lethanhdr@yahoo.com 144 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học Method: Retrospective study. Study subjects: DLBCL patients, above 16 years old, treated with the CHOP±R protocol at the blood transfusion hematology hospital, from 5/2005 to 5/2011. Results: We studied 46 cases (RCHOP protocol: 31 cases, CHOP protocol: 15 cases), 16 to 70 years old, average age: 48.6 years old. Bcl6 protein expression arm (22 cases, 47.8%): RCHOP protocol (15 cases): CR+PR: 68.8%, PFS: 48%, OS: 51%, CHOP protocol (cases): CR+PR: 33.3%, PFS: 25%, OS: 16.7 (with medium follow up: 40 months). Bcl6 protein non‐expression arm (24 cases, 52.2%): RCHOP protocol (16 cases): CR+PR: 93.3%, PFS: 93.3%, OS: 92.9%, CHOP protocol (06 cases): CR+PR: 44.4%, PFS: 37%, OS: 27.8% (with medium follow up: 40 months). Conclusion: The expression of Bcl6 protein is 47.8%, lower than the results of other researches, and also does not depend on gender or age. Expression Bcl6 protein reduces the role of Rituximab in treatment DLBCL; there was no significant difference in improving PFS, OS between the RCHOP and CHOP groups in treatment DLBCL. Keywords: diffuse large B cell lymphoma‐ DLBCL, Expression of Bcl6 protein, CHOP±R protocol ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphô lan tỏa tế bào lớn dòng B (LPLTTBLDB) CD20 dương tính đáp ứng rất thuận lợi với điều trị R‐CHOP, tỉ lệ sống còn sau 5 năm là 95% ‐ 50% tùy thuộc chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) từ 1‐5 điểm(1).Tuy nhiên IPI khơng phản ảnh được hết vai trò của các yếu tố gen tế bào như gen Bcl6 (tại nhiễm sắc thể 3q27) vì chúng ảnh hưởng rất nhiều đến DFS, OS trên bệnh LPLTTBLDB CD20 dương tính điều trị phác đồ CHOP±R. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về sự biểu hiện Bcl6 liên quan đến kết quả điều trị LPLTTBLDB như Wilson WH và cộng sự (2001), Mounier N và cộng sự (2003),Winter JN và cộng sự (2006), Jess Shustik và cộng sự (2010)(4,5). Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu lớn về sự tăng biểu hiện, tiên lượng cửa protein Bcl6 trong điều trị LPLTTBLDB bằng CHOP±R. Vì thế, chúng tơi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh và vai trò tiên lượng của sự tăng biểu hiện protein của gen Bcl6 bằng hóa mơ miễn dịch (HMMD) trên bệnh nhân LPLTTBLDB điều trị phác đồ CHOP±R. Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh protein Bcl6 bằng hóa mơ miễn dịch trên nhóm bệnh nhân LPLTTBLDB. 145 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Đánh giá giá trị tiên lượng của sự tăng biểu hiện protein Bcl6 trên nhóm bệnh nhân LPLTTBLDB điều trị với phác đồ CHOP±R. ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mơ tả hồi cứu hàng loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhân trên 16 tuổi được chẩn đoán bệnh LPLTTBLDB, tại BV Truyền máu‐ Huyết học HCM từ 05/2005 đến 12/2011, có block mơ sinh thiết – nhuộm HMMD Bcl6. Phương pháp chọn mẫu Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân trên 16 tuổi được chẩn đốn lần đầu bệnh LPLTTBLDB tại BV Truyền máu Huyết học từ tháng 05/2005 đến tháng 05/2011, có block mơ sinh thiết – nhuộm HMMD Bcl6. Bệnh nhân khơng có ung thư thứ 2 đồng thời và bệnh u lymphơ khơng phải là ung thư thứ phát, hóa trị liệu trước đây cũng như bệnh nội khoa trầm trọng kèm theo. Bệnh nhân chấp nhận điều trị hóa trị liệu với có hoặc khơng có Rituximab, và tn thủ điều trị theo phác đồ. Tiêu chuẩn loại mẫu Khơng thỏa các điều kiện chọn mẫu. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học Tuổi: 23 ‐70 tuổi, tuổi trung bình: 48, 6 tuổi, trong đó 07 bệnh nhân > 60 tuổi (15,2%) và 39 bệnh nhân ≤60 tuổi (84,8%). Phương pháp thực hiện Chọn mẫu: Đúng tiêu chuẩn đề ra. Nhuộm Hóa mơ miễn dịch Bcl6. Giới tính: nam chiếm 61%, nữ chiếm 39%. Kháng thể: Bcl6 (dòng BG‐B6p, DAKO). Triệu chứng lâm sàng thường gặp: hạch to (91,7%), xâm lấn tủy xương (17,4%), triệu chứng b (21%). Kỹ thuật nhuộm hóa mơ miễn dịch: Theo SOP giải phẫu bệnh‐ Khoa giải phẫu bệnh‐ Bệnh viện Truyền máu Huyết học. Chứng dương là mơ hạch bình thường cho dấu ấn Bcl6, chứng âm là mô hạch không bỏ kháng thể thứ nhất trong quá trình nhuộm. LDH > bình thường (50%), beta 2 microglobuline > bình thường (78%). Nhóm nguy cơ theo IPI: trung bình thấp (58,7%), trung bình cao (41,3%). Bảng điểm H‐score (histio‐score)(6,7): Phác đồ điều trị: 15 bệnh nhân (32,6%) điều trị phác đồ CHOP và 31 bệnh nhân (67,4%) điều trị phác đồ RCHOP. 00 điểm: khơng có tế bào có biểu hiện Bcl6. 01 điểm: có ít tế bào biểu hiện Bcl6 (/= 10% tế bào mơ bướu. Khơng biểu Biểu hiện thấp 00 điểm 01 điểm 15 TH 09 TH 32,6% 19,6% Tăng biểu 02 điểm 10 TH 21,7% 03 điểm 12 TH 26,1% Khơng tăng biểu hiện (Bcl6(+)): 60 Bcl6 (+) n, % 19 (48,7%) 03 (42,9%) Bcl6 (-) n, % 20 (51,3%) 04 (57,1%) Giới tính Nữ 10 (55,6%) 08 (44,4%) IPI Phác đồ Nam Tb thấp Tb cao CHOP RCHOP 12 (42,9%) 11 (40,7%) 11 (57,9%) 09 (60%) 15 (48,4%) 16 (57,1%) 16 (59,3%) 08 (42,1%) 06 (40%) 16(51,6%) 146 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Bcl6(-)(n=24) CHOP RCHOP P Bcl6(+)(n=22) CHOP RCHOP P Có đáp 04 (44,4) 14 (93,3) 02 (33,3) 11 (68,8) ứng 0,015 0,18 Không đáp 05 (55,6) 01 (6,7) 04 (66,7) 05 (31,2) ứng Bảng 4: Khảo sát PFS và OS (trung vị 40 tháng) theo phác đồ điều trị trên 2 nhóm bệnh nhân Bcl6 (‐) và Bcl6 (+). Bcl6(-)(n=24) Bcl6(+)(n=22) CHOP RCHOP P CHOP RCHOP P PFS (%) 37 93,3 0,01 25 48 0,2 OS (%) 27,8 92,9 0,02 16,7 51 0,06 1.00 PFS theo CHOP-RCHOP/ Bcl6- 0.50 0.75 RCHOP 0.25 CHOP 0.00 p=0.01 20 40 tháng CHOP 60 80 RCHOP 1.00 OS theo CHOP-RCHOP/Bcl6- 0.50 0.75 RCHOP 0.25 CHOP 0.00 p=0.02 20 40 tháng CHOP 60 RCHOP Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 80 1.00 0.75 0.50 0.00 0.25 CHOP p=0.2 20 40 tháng CHOP 60 RCHOP 0.75 1.00 OS theo CHOP-RCHOP/Bcl6+ RCHOP 0.50 Khảo sát giá trị tiên lượng của tăng biểu hiện Bcl6 Bảng 3: Đáp ứng điều trị sau 6‐8 đợt theo phác đồ trên nhóm dân số Bcl6(+), Bcl6(‐). RCHOP 0.25 Kết quả đánh giá sau 6‐8 đợt điều trị Đáp ứng bệnh: hồn tồn (CR), một phần (PR) của phác đồ RCHOP: 80,7% và CHOP: 58,3% Không đáp ứng của phác đồ RCHOP: 19,3% và CHOP: 46,7%, với p=0,04, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê. PFS theo CHOP-RCHOP/Bcl6+ CHOP 0.00 Khảo sát tỉ lệ đáp ứng điều trị bệnh dựa trên phác đồ điều trị Nghiên cứu Y học p=0.06 20 tháng CHOP 40 60 RCHOP Biểu đồ 1: Biểu đồ Kaplan Meier ước lượng PFS và OS trên hai nhóm dân số Bcl6 (+), Bcl6 (‐). BÀN LUẬN Kết quả nghiên cứu trên 46 bệnh nhân của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ tăng biểu hiện Bcl6 ở 22 bệnh nhân, chiếm 47,8%, thấp hơn kết quả nghiên cứu Winter JN và cộng sự (2006) ghi nhận tỉ lệ tăng biểu hiện Bcl6 chiếm 77% trong tổng số 544 bệnh nhân, nghiên cứu Shustik J và cộng sự (2010) là 80% trên 164 bệnh nhân(5,7), sự khác biệt này có thể do hạn chế về cỡ mẫu, hay khác biệt về chủng tộc. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sự phân bố tăng biểu hiện Protein Bcl6 khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê theo giới tính và tuổi (p>0,05). Tương tự kết quả nghiên cứu Winter JN (2006), nghiên cứu Veelken H cũng khơng ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự tăng biểu hiện Protein Bcl6 phân bố theo giới tính và tuổi(6,7). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy sự tăng biểu hiện Protein Bcl6 không tạo nên sự khác biệt có ý nghĩa thống kê theo PFS và OS trên tổng dân số nghiên cứu (p>0,05). Nghiên cứu ngẫu nhiên của Lossos IS và cộng sự (2001) chứng minh sự tăng biểu hiện Protein Bcl6 làm kéo dài thời gian OS so với nhóm khơng tăng biểu hiện, tổng số 30 trường hợp với OS trung 147 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 bình tương ứng lần lượt là 141 tháng và 40 tháng (p=0,049), nhưng tất cả bệnh nhân trong dân số này đều chỉ điều trị phác đồ hóa tri liệu có anthracylin, khơng có Rituximab(3). Nghiên cứu hồi cứu trên 60 bệnh nhân LPLTTBLDB theo dõi liên tục từ 1991‐2002 Veelken H và cộng sự (2007) cũng chứng tỏ vai trò của tăng biểu hiện Bcl6 trên OS của bệnh nhân điều trị phác đồ hóa trị liệu khơng có kháng thể đơn dòng (p0,05). Kết quả về đáp ứng điều trị sau 6‐8 đợt hóa trị liệu của phác đồ điều trị trên nhóm dân số tăng và khơng tăng biểu hiện Protein Bcl6. Chúng tôi nhận thấy vai trò cải thiện tăng đáp ứng điều trị của Rituximab chỉ có giá trị có ý nghĩa thống kê trên nhóm khơng tăng biểu hiện. 148 Đối với nhóm tăng biểu hiện, vai trò của Rituximab khơng tạo sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Khảo sát yếu tố phác đồ điều trị lên lần lượt từng nhóm dân số tăng và khơng tăng biểu hiện Protein Bcl6 cho thấy Rituximab có hiệu quả cải thiện PFS và OS trong nhóm khơng tăng biểu hiện (p/= 10% tế b o mơ b ớu. Khơng biểu Biểu hiện. .. Phác đồ điều trị: 15 b nh nhân (32,6%) điều trị phác đồ CHOP và 31 b nh nhân (67,4%) điều trị phác đồ RCHOP. 00 điểm: khơng có tế b o có biểu hiện Bcl6. 01 điểm: có ít tế b o biểu hiện Bcl6 (