Đang tải... (xem toàn văn)
Phương pháp nghiên cứu của bài viết là điều trị 6 bệnh nhân (BN) viêm khớp dạng thấp (VKDT) đáp ứng không đầy đủ với methotrexat (MTX) bằng tocilizumab - TCZ (actemra) 8 mg/kg/tháng phối hợp với MTX 15 mg/tuần, theo dõi trong 3 tháng.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP BẰNG TOCILIZUMAB Ở BỆNH NHÂN ĐÁP ỨNG KHÔNG ĐẦY ĐỦ VỚI METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 Nguyễn Huy Thơng*; Đồn Việt Cường*; Nguyễn Minh Núi* Nguyễn Ngọc Châu*; Nguyễn Thị Phi Nga* TÓM TẮT Điều trị bệnh nhân (BN) viêm khớp dạng thấp (VKDT) đáp ứng không đầy đủ với methotrexat (MTX) tocilizumab - TCZ (actemra) mg/kg/tháng phối hợp với MTX 15 mg/tuần, theo dõi tháng Kết quả: số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, điểm VAS, tốc độ lắng hồng cầu, nồng độ CRP, số đánh giá mức độ hoạt động bệnh giảm Chỉ số DAS28 giảm < 3,2, đạt mục tiêu kiểm sốt hoạt tính bệnh VKDT; khơng có BN xuất tác dụng ngoại ý rối lipid máu, tăng men gan nhiễm khuẩn * Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp; Methotrexat; Tocilizumab The Effectiveness of Tocilizumab in Treatment of Rheumatoid Arthritis in Patients with Incomplete Response to Methotrexate Summary 69 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 patients with rheumatoid arthritis (RA) who had an incomplete respone to MTX were treated with TCZ mg/kg/month combined with MTX 15 mg/week for months The result showed that TCZ had high effects on decrease in swollen and tender joints, VAS, ESR, CRP and DAS index in RA No patients had dislipidemia, hyper-hepatoenzyme and infection * Key words: Rheumatoid arthritis; Methotrexate; Tocilizumab ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp bệnh khớp viêm mạn tính chế tự miễn dịch với tổn thương ban đầu đặc hiệu viêm mạn tính màng hoạt dịch Có nhiều cytokine liên quan tới chế bệnh sinh VKDT, người ta tìm thấy vai trò quan trọng cytokine TNF, IL-1, IL-6 IL-17 Cho tới nay, nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DiseaseModifying Anti-Rheumatoid Arthritis DMARDs) kinh điển điều trị VKDT; việc kết hợp MTX với hydroxychloroquin (HCQ), sulfasalazin (SSZ) cho thấy dung nạp tốt hiệu MTX đơn [4, 10] Tuy nhiên, kết hợp MTX với sulfasalazin (SSZ) * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hi (Corresponding): Đoàn Việt C-ơng (drcuong1983@yahoo.com.vn) Ngy nhn bi: 27/11/2014; Ngày phản biện đánh giá báo: 25/12/2014 Ngày báo đăng: 31/12/2015 hydroxychloroquin (HCQ) gọi liệu pháp thuốc có tới 30% BN khơng đáp ứng đầy đủ với trị liệu Hơn nữa, BN phải dùng corticoid kéo dài dẫn đến nhiều tác dụng ngoại ý muốn, phụ thuộc liều, làm tăng gánh nặng bệnh tật chi phí y tế [8] Do vậy, năm gần đây, việc sử dụng tác nhân sinh học lựa chọn điều trị VKDT Điều trị đích kháng cytokine phần quan trọng điều trị VKDT tác nhân sinh học, cho thấy kết khả quan lâm sàng, đặc biệt BN đáp ứng không đầy đủ với MTX Cho đến nay, thuốc kháng cytokine sử dụng điều trị VKDT kháng TNF, kháng IL-1 kháng IL-6 Tocilizumab kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 người tái tổ 70 hợp, gắn với thụ cảm thể IL-6 dạng hòa tan màng tế bào, ức chế hoạt tính tiền viêm thông qua trung gian IL-6 [7] Do nồng độ IL-6 huyết liên quan hoạt tính bệnh VKDT, nên điều trị nhắm đích kháng thụ cảm thể IL-6 TCZ hướng tiếp cận lý tưởng điều trị VKDT Tocilizumab định điều trị VKDT đáp ứng không đầy đủ với DMARDs thường quy [6] BN VKDT thất bại với kháng TNF [5] Tuy nhiên, Việt Nam, giá thành thuốc sinh học cao so với thu nhập, việc sử dụng tác nhân sinh học chưa nhiều Vì vậy, hiệu quả, tính an tồn TCZ người Việt Nam vấn đề cần phải nghiên cứu Khoa Khớp - Nội tiết, Bệnh viện Quân y 103 điều trị TCZ cho BN VKDT TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 đáp ứng không đầy đủ với MTX, có yếu tố tiên lượng nặng, thất bại với kháng TNF Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Bước đầu đánh giá kết quả, tính an toàn tocilizumab (actemra) điều trị VKDT BN thất bại với methotrexat + BN dùng dừng sử dụng tác nhân sinh học khác + BN không đồng ý dùng TCZ + BN xuất nhiễm trùng nặng trình điều trị TCZ + BN bỏ điều trị trước tháng Phƣơng pháp nghiên cứu ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu 06 BN VKDT điều trị nội trú Khoa Khớp - Nội tiết, Bệnh viện Quân y 103 từ - 2014 đến 10 - 2014 TCZ (actemra) mg/kg/tháng kết hợp với MTX 15 mg/tuần * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: + Chẩn đoán VKDT theo ACR (1987) (American College of Rheumatology) + Đã điều trị MTX với 15 mg/tuần thời gian tháng + Chưa đạt mục tiêu điều trị với DAS28 (CRP) > 3,2 + Khơng có chống định với TCZ * Tiêu chuẩn loại trừ: Nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc sau điều trị 1, 2, tháng * Các tiêu theo dõi trước, sau điều trị: + Các số lâm sàng: số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng (28 khớp), điểm đau VAS (Visual Analoge Score), số đánh giá hoạt tính bệnh (Disease Activity Score - DAS28), (C-reactive protein) - DAS28 (CRP), DAS28 (tốc độ lắng hồng cầu), (chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng - CDAI), (chỉ số hoạt động bệnh đơn - SDAI) + Các số cận lâm sàng: bilan lipid máu, AST, ALT, CRP, tốc độ lắng hồng cầu, hồng cầu, Hb, anti-CCP, RF (yếu tố thấp) * Xử lý số liệu: theo chương trình thống kê SPSS 17.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN trước điều trị X ± SD Tuổi (năm) 45,60 ± 14,78 Thời gian bị bệnh (năm) 7,60 ± 4,51 Số lượng khớp đau 14,4 ± 4,93 Số lượng khớp sưng 10,8 ± 4,60 VAS (mm) 76,0 ± 8,94 DAS28 (tốc độ lắng hồng cầu) 5,21 ± 0,65 DAS28 5,33 ± 0,82 71 X ± SD n Giới tính X quang RF Nam Nữ SB SB 2 SB 3 SB Dương tính TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 (CRP) Lui bệnh (n) HTB nhẹ (n) HTB vừa (n) HTB cao (n) Hồng cầu (T/L) 3,74 ± 0,40 Nồng độ Hb (g/L) 125,14 ± 10,37 Tốc độ lắng hồng cầu (mm/giờ) 74,40 ± 33,96 Nồng độ CRP (g/l) 53,96 ± 33,52 Nồng độ anti-CCP (U/l) 54,05 ± 13,33 Âm tính Có Khơng Hội chứng Cushing thuốc Có Suy thượng thận thuốc Có Khơng Có Khơng Sử dụng corticoid kéo dài Lỗng xương (HTB: hoạt tính bệnh; SB: Steibroker) Cả BN nghiên cứu nữ, độ tuổi trung niên, yếu tố thấp anti-CCP dương tính, điều phù hợp với đặc điểm dịch tễ học VKDT Quá trình dùng corticoid kéo dài BN dẫn đến hội chứng Cushing suy thượng thận thuốc Mặc dù, BN điều trị tối ưu MTX, có số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng, nồng độ CRP, tốc độ lắng hồng cầu hoạt tính bệnh cao, hình ảnh hủy xương X quang, ngược lại nồng độ Hb lại thấp Trong số này, hoạt tính bệnh cao, hình ảnh hủy xương X quang yếu tố tiên lượng nặng cho phép định điều trị sinh học đáp ứng khơng đầy đủ với MTX Lỗng xương làm tăng tỷ lệ tàn phế khó khắc phục Việt Nam Điều trị tử vong BN VKDT Ở BN VKDT có tác nhân sinh học TCZ hy vọng kiểm dùng corticoid, ngồi vai trò hoạt hóa hủy sốt hoạt tính bệnh, giảm liều cắt cốt bào hệ thống RANKL/OPG/Wnt corticoid, cải thiện mật độ xương Tuy yếu tố nguy khác nữ giới, nhiên nghiên cứu thời gian ngắn chế độ ăn thiếu canxi vitamin D, sử nên chưa đánh giá thay dụng corticoid kéo dài, thực tế đổi mật độ xương BN Bảng 2: Biến đổi số lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị Th¸ng (n = 6) th¸ng (n = 6) th¸ng (n = 6) Số lượng khớp đau 14,40 ± 4,93 9,20 ± 1,92 4,80 ± 2,40 Số lượng khớp sưng 10,80 ± 4,60 5,60 ± 0,89 3,20 ± 1,30 Điểm đau VAS (mm) 76,00 ± 8,94 48,00 ± 7,58 25,00 ± 8,66 DAS28 (CRP) 5,33 ± 0,82 4,20 ± 0,60 3,19 ± 0,67 DAS28 (ESR) 5,21 ± 0,65 3,25 ± 0,35 3,01 ± 0,04 CDAI 30,25 ± 10,50 20,75 ± 3,77 13,88 ± 8,80 SDAI 25,50 ± 6,36 21,00 ± 0,00 12,10 ± 6,07 56 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 Hồng cầu (T/L) 3,74 ± 0,40 3,95 ± 0,35 4,15 ± 0,45 Nồng độ Hb (g/l) 125,14 ± 10,37 135,00 ± 7,79 137,40 ± 5,27 Tốc độ lắng hồng cầu (mm/giờ) 74,40 ± 33,96 26,60 ± 5,20 14,60 ± 15,88 Nồng độ CRP (g/l) 53,98 ± 33,52 6,92 ± 2,77 1,86 ± 2,42 Sau điều trị 03 tháng, số số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng, điểm đau VAS, nồng độ CRP, tốc độ lắng hồng cầu, số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS28 (CRP/ESR), CDAI, SDAI giảm Ngược lại, số lượng hồng cầu nồng độ Hb tăng Riêng số DAS28 (CRP/tốc độ lắng hồng cầu) giảm ≤ 3,2, đạt mục tiêu kiểm sốt hoạt tính bệnh BN VKDT giai đoạn muộn BN Phần lớn BN điều trị với liều mg/kg, nồng độ CRP tốc độ lắng hồng cầu trở giá trị bình thường Từ đó, tác giả đưa kết luận tác nhân kháng IL-6 có hiệu cao công cụ triển vọng giảm hoạt tính bệnh VKDT Ở Việt Nam, TCZ sử dụng 05 năm nay, nhiên số lượng BN chưa nhiều Theo nghiên cứu Đặng Hồng Hoa [1], Nguyễn Mai Hồng [2], Phan Văn Nghiên cứu Maini RN CS Thuấn [3], TCZ (actemra) có hiệu cải (2006) [9] 359 BN VKDT hoạt động thiện đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng không đầy đủ với MTX cho thấy BN VKDT tốt rõ rệt so với trước giảm số DAS28 sau tuần tất điều trị Bảng 3: Theo dõi số sau điều trị TCZ Th¸ng (n = 6) Th¸ng (n = 6) Th¸ng (n = 6) AST (U/L) 20,23 ± 3,54 25,26 ± 4,64 20,32 ± 2,44 ALT (U/L) 32,23 ± 4,54 35,23 ± 5,74 30,43 ± 1,87 Cholesterol toàn phần (mmol/l) 4,32 ± 0,30 5,41 ± 0,87 4,96 ± 0,68 Triglycerid (mmol/l) 1,75 ± 1,17 2,36 ± 1,57 2,56 ± 1,75 LDL-C (mmol/l) 2,55 ± 0,81 3,30 ± 0,78 3,25 ± 0,72 HDL-C (mmol/l) 1,43 ± 0,40 1,36 ± 0,41 1,40 ± 0,43 0/6 0/6 0/6 Nhiễm khuẩn Trong BN nghiên cứu, chúng tơi thấy khơng có biến đổi tính chất bệnh lý nồng độ số lipid, men gan, không xuất nhiễm khuẩn huyết, lao phổi Tuy nhiên, nghiên cứu với số lượng BN hạn chế, thời gian ngắn nên chưa thể nhận định cách xác độ an tồn TCZ người Việt Nam Maini RN CS (2006) [9] thấy TCZ dung nạp tốt, có độ an tồn tương đương tác nhân sinh học thuốc ức chế miễn dịch khác Sự biến đổi hình cưa 56 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 nồng độ AST ALT (tăng lên giảm xuống lần truyền); nồng độ cholesterol toàn phần tryglicerid tăng có hồi phục, đồng thời giảm có hồi phục nồng độ HDL-C bạch cầu trung tính, hai biến đổi mức độ trung bình; nhiễm khuẩn huyết gặp BN điều trị phối hợp TCZ mg/kg/tháng với MTX Đặng Hồng Hoa [1], Nguyễn Mai Hồng [2] Phan Văn Thuấn [3], không gặp tác dụng khơng mong muốn nặng, khơng có BN phải ngưng điều trị KẾT LUẬN Qua nghiên cứu BN VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX điều trị phối hợp TCZ mg/kg/tháng với MTX 15 mg/tuần, nhận thấy TCZ làm cải thiện số lâm sàng như: số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, điểm VAS, số đánh giá mức độ hoạt động bệnh Chỉ số cận lâm sàng đánh giá trình viêm cải thiện rõ rệt: giảm tốc độ lắng hồng cầu; giảm nồng độ CRP Sử dụng TCZ an tồn, khơng có tác dụng ngoại ý tăng men gan, rối loạn lipid máu, nhiễm khuẩn thời gian tháng điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Đặng Hồng Hoa Bước đầu đánh giá hiệu tính an tồn tocilizumab (actemra) điều trị VKDT Bệnh viện E Hội thảo Chuyên đề thuốc sinh học điều trị VKDT Hội Thấp khớp học Việt Nam 2012 Nguyễn Mai Hồng Bước đầu đánh giá hiệu tính an tồn tocilizumab (actemra) điều trị VKDT Bệnh viện Bạch Mai Hội thảo Chuyên đề thuốc sinh học điều trị VKDT Hội Thấp khớp học Việt Nam 2012 Phan Văn Thuấn Đánh giá biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng 12 tuần điều trị bệnh VKDT phác đồ phối hợp tocilizumab (actemra) với 74 methotrexate Luận văn Thạc sỹ Y học, Học viện Quân y 2014, pp.63 Calguneri M, Pay S, Caliskaner Z et al Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis Clin Exp Rheumatol 1999, 17 (6), pp.699-704 Emery P, Keystone E, Tony H P et al L-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to antitumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial Ann Rheum Dis 2008, 67 (11), pp.1516-1523 Genovese M C, McKay J D, Nasonov E L et al Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to diseasemodifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study Arthritis Rheum 2008, 58 (10), pp 2968- 2980 Hirano T Interleukin and its receptor: ten years later Int Rev Immunol 1998, 16 (3-4), pp.249-284 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E et al Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects Ann Rheum Dis 2009, 68 (7), pp.1119-1124 Maini R N, Taylor P C, Szechinski J et al Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had 74 an incomplete response to methotrexate Arthritis Rheum 2006, 54 (9), pp.28172829 10 Mottonen T, Hannonen P, LeirisaloRepo M et al Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial FIN-RACo trial group Lancet 1999, 353 (9164), pp.1568-1573 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 74 ... 1-2015 đáp ứng không đ y đủ với MTX, có y u tố tiên lượng nặng, thất bại với kháng TNF Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Bước đầu đánh giá kết quả, tính an toàn tocilizumab (actemra) điều trị. .. lý tưởng điều trị VKDT Tocilizumab định điều trị VKDT đáp ứng không đ y đủ với DMARDs thường quy [6] BN VKDT thất bại với kháng TNF [5] Tuy nhiên, Việt Nam, giá thành thuốc sinh học cao so với. .. nặng bệnh tật chi phí y tế [8] Do v y, năm gần đ y, việc sử dụng tác nhân sinh học lựa chọn điều trị VKDT Điều trị đích kháng cytokine phần quan trọng điều trị VKDT tác nhân sinh học, cho th y kết