Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu của bài giảng trình bày được cấu trúc căn bản, danh pháp, phân loại; trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc và tác động; trình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, tính chất lý hóa, dược lý và vận dụng được những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng sinh cấu trúc polypeptid và Kháng sinh cấu trúc trong thực hành sử dụng thuốc. Mời cấc bạn tham khảo!
KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID Mục tiêu Nhận diện được cấu trúc căn bản, danh pháp, phân loại Trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc và tác động Trình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, tính chất lý hóa, dược lý Vận dụng được những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng sinh cấu trúc polypeptid và glycopeptid trong thực hành sử dụng thuốc KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID • Gồm nhiều hợp chất peptid tác dụng kháng vi khuẩn theo nhiều cơ chế khác nhau. • Một số chỉ tác động trên VK gram dương, số khác chỉ tác động trên VK gram âm • Các phân tử peptid ln có phần phụ là acid béo. • Các peptid khó bị chuyển hóa nên ít bị đề kháng • Về phân loại: chia thành 2 nhóm chủ yếu, đó là nhóm polypeptid và nhóm glycopeptid KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID Kháng sinh polypeptid: •là nhóm lớn các chất có nguồn gốc tự nhiên. •Một số chất được cấu tạo chỉ gồm các aminoacid qua cầu nối amid truyền thống •Một số chất khác được cấu tạo từ các acid có nhóm amin, nối với nhau theo cách khơng qua cầu nối peptid truyền thống. •Chuổi peptid có thể thẳng, vòng hoặc cả thẳng và vòng •Bacitracin và các polymycin là những kháng sinh tiêu biểu KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID Kháng sinh glycopeptid •Bao gồm các kháng sinh có cấu trúc đa vòng (polycyclic) •Cấu tạo từ các aminoacid qua liên kết peptid. •Các amino acid này hầu hết có nhân thơm, loại khơng phổ biến và cấu hình D. •Cấu trúc của polycyclic được glycosylat hóa bằng phân tử đường amino hay trung tính. •Glycopeptid thân nước, acid hay kiềm và hầu như khơng hấp thu qua đường uống. •Vancomycin và Teicoplanin là hai kháng sinh đầu tiên BACITRACIN Cấu trúc hexapeptid có một nhóm thiazolidin, thu được từ sự lên men của Bacillus licheniformis hoặc B. subtilis. Thành phần: hỗn hợp bacitracin A, B1, B2 và B3, trong đó loại A ~ 40 % H2 N H S H CH3 R N L-Leu-D-Glu-Y- L-Lys-D-Orm-X- D-Phe O Tên Bacitracin A Bacitracin B1 Bacitracin B2 Bacitracin B3 L-Asn-D-Asp-L-His Công thức C66H103N17O16S C65H101N17O16S C65H101N17O16S C65H101N17O16S X LIle LIle LVal LIle Y R LIle LIle LIle LVal CH3 H CH3 CH3 BACITRACIN Kiểm nghiệm Dạng sử dụng: bacitracin sulfat Zn Định tính Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng ninhydrin) Phản ứng với CuSO4 trong mơi trường kiềm cho màu tím Thử tinh khiết Thành phần % tổng A, B1, B2 và B3 phải ≥ 70 %, Bacitracin A ≥ 40 %. Định lượng PP vi sinh vật, dùng bacitracin kẽm chuẩn làm chất đối chiếu BACITRACIN Phản ứng amino acid với ninhydrin BACITRACIN P h o å k h a ù n g k h u a å n Bacitracin coù hoạt tính tốt cầu khuẩn gram dương Phổ kháng khuẩn bao gồm Tre p o n e m a p a llid u m Hoạt tính kháng khuẩn tính đơn vò quốc tế (1 IU = 18,2 mg chế phẩm chuẩn) BACITRACIN Cơ chế tác động Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành tế bào của VK: •Do ưc chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau (giai đoạn dephosphoryl hóa) •Làm rối loạn chức năng thấm qua màng sinh chất của tế bào vi khuẩn. VAN COMYCIN Tác dụng phụ •Tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm tĩnh mạch (13%). •Độc tính trên tai hiếm, thường gặp ở bệnh nhân bị suy thận hoặc điều trị song song với một thuốc gây độc ở tai khác •Độc tính trên thận gây ra do vancomycin thì rất hiếm, nhưng gia tăng đáng kể khi dùng kết hợp với aminosid VAN COMYCIN Chỉ định •Nhiễm trùng nặng do S. aureus hoặc S. coagulase negative đề kháng methicillin •Nhiễm trùng Streptococcus nặng ở những bệnh nhân dị ứng với beta lactamin (viêm màng trong tim) •Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề kháng khác •Viêm ruột do Clostridium difficile •Dự phòng viêm màng trong tim do vi khuẩn ở những bệnh nhân dị ứng với beta lactamin hoặc ngăn ngừa nhiễm trùng ở bệnh nhân bị ung thư TEICOPLANIN HO NHR HO H2C O OH Cl CH2OH HO HO O Cl O O H O NHCOCH3 O O N H H NH H O OH O H H N O C O HO OH O OH O N H H + N H3 O HO O HO N H O O H H N CH2OH OH OH Cấu trúc Phức hợp của nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm 5 phân tử chính. Có một cấu trúc chung heptapeptid, kết nối với 3 đường Nhánh thế R của glucosamin là một acid béo cấu tạo từ 911 C. TEICOPLANIN Liên quan cấu trúctác động Clor gắn trên aglycol quyết định tác dụng kháng khuẩn Nhóm diphenyl ether đóng góp vào hoạt tính kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn tương tự vancomycin Diệt khuẩn đối với đa số VK gram dương Staphylococcus Trụ khuẩn đối với Enterococcus, và các Listeria Kết hợp với aminosides, imipenem và fosfomycin, teicoplanin thể hiện tác động đồng vận in vitro trên cầu khuẩn G+ TEICOPLANIN Chỉ định Teicoplanin có ưu điểm hơn vancomycin trong sử dụng • Thời gian bán hủy dài hơn; • Hấp thu tốt hơn trong mơ mềm, đặc biệt là xương; • Có thể dùng đường tiêm bắp; • Độc tính tai và thận kém Dùng trong những trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương và mơ mềm, nhiễm trùng do thẩm phân màng bụng. Dự phòng, đặc biệt trước khi phẫu thuật tim hay chỉnh hình, phòng ngừa nhiễm trùng do viêm màng trong tim POLYMYXIN Giới thiệu chung •Được ly trích vào năm 1947 từ Bacillus polymixa. •Cấu trúc gồm 10 peptid (decapeptid) • Decapeptid chứa một vòng heptapeptid và một chuỗi thân dầu ở vị trí N tận cùng, gồm 89 ngun tử carbon. • Decapeptid chứa từ 5 6 acid diamino butyric (Dab) • Vòng heptapeptid được gắn kết bởi những amino và carboxylic của acid diaminobutyric trên chuỗi acid béo. •8 Polymixin A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1 Có tác dụng •Chỉ sử dụng trong điều trị Polymixin B (B1 và B2), và polymycin E2 (Colistin) POLYMYXIN Polymycin B sulfat Colistin POLYMYXIN Tính chất lý hóa • Các polymixin sulfat (B và E) là những muối do proton hóa 5 nhóm amin LDab chất tẩy rửa cation độc tính cao • Ioon hóa trị 2, acid và base mạnh bất hoạt sulfat polymixin B • Colistin bền trong dung dịch có pH từ 5,58 và polymixin B bền ở pH trung tính • Tương kỵ trong dung dịch với nhiều kháng sinh như beta lactam, chloramphenicol, novobiocin, kanamycin….và với những thuốc khác như:, prednison, phenobarbital… POLYMYXIN Hoạt tính kháng khuẩn • Tất cả các polymixin có cùng phổ kháng khuẩn gram âm • Tác động trên Enterobacterie như: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp, Shigella spp, khơng tác động trên Proteus spp, và Serratia marcescen • Hoạt tính tốt trên P. aeruginosae, Acinetobacter, H. influenzae, • Polymixin B là phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất POLYMYXIN Cơ chế tác động • Các polymyxin kết hợp với lớp phospholipid màng bào tương của vi khuẩn làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương: – thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng – các thành phần tế bào thốt ra ngồi và VK bị tiêu diệt • Các polymycin là những chất diệt khuẩn POLYMYXIN Dược động học • Khơng hấp thu qua ruột. • Thuốc có thể xâm nhập vào một số mơ của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng khơng vào được dịch não tủy • Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, • Thải trừ qua thận dưới dạng có hoạt tính. Khoảng 60 % liều uống có thể tìm thấy trong nước tiểu. • Khi suy thận nên giảm liều dùng POLYMYXIN Chỉ định • Chỉ dùng khi các thuốc khác khơng có hiệu quả. – Viêm màng não do P. aeruginosa và H. influenzae, – Nhiễm trùng máu do P. aeruginosa, E. aerogenes, Klebsiella pneumoniae, – Nhiễm trùng đường tiểu nặng do P. aeruginosa • Phòng và trị nhiễm trùng mắt do nhiễm P. aeruginosa, trong các nhiễm trùng tại chỗ (kết hợp với neomycin, gramicidin và bacitracin) • Colistin uống trong điều trị nhiễm trùng đường ruột • Polymycin B có độc tính cao hơn colistin nên dùng tại chỗ POLYMYXIN Tác dụng phụ • Thường gặp là viêm thận ống mơ kẽ (tiểu albumin, hồng cầu, bạch cầu), ngừng thuốc kịp thời sẽ hồi phục • Các tai biến thần kinh khi dùng thuốc q liều hoặc ở người suy thận do sự tích tụ thuốc. • Các triệu chứng thường gặp như tê đầu chi, tê vùng quanh miệng, chóng mặt, buồn nơn, rối loạn tri giác, nhược cơ tồn thân kèm theo mất phản xạ gân xương, nặng có thể ngưng hơ hấp KHÁNG SINH PEPTID Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt •Đại học Y Dược TPHCM, Bộ mơn Hóa Dược, Hóa Dược 1 (2009), nhà xuất bản Giáo dục •Đại Học Dược Hà nội, Hóa Dược (1998), nhà xuất bản Y Học Tài liệu tiếng nước ngồi •Alfred Burger, D.J. Abraham, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, John Wiley & Sons Inc, (2003) •Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs, 4th Ed. (1990) •Burke A. Cunha, Antibiotic essentials, 7 th edition, Physicians’ Press (2008) •Goodman & Gilman. The Textbook of Therapeutic Basic (2009) •Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry, Oxford University Press – (2005) ... và độc tính của các kháng sinh cấu trúc polypeptid và glycopeptid trong thực hành sử dụng thuốc KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID • Gồm nhiều hợp chất peptid tác dụng kháng vi khuẩn theo nhiều cơ chế khác nhau. ... nối với nhau theo cách khơng qua cầu nối peptid truyền thống. •Chuổi peptid có thể thẳng, vòng hoặc cả thẳng và vòng •Bacitracin và các polymycin là những kháng sinh tiêu biểu KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID Kháng sinh glycopeptid ... Các phân tử peptid ln có phần phụ là acid béo. • Các peptid khó bị chuyển hóa nên ít bị đề kháng • Về phân loại: chia thành 2 nhóm chủ yếu, đó là nhóm polypeptid và nhóm glycopeptid KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID