Đang tải... (xem toàn văn)
Nội dung bài viết với mục tiêu khảo sát độ ổn định viên hai lớp chứa metoprolol 50 MG phóng thích kéo dài và amlodipin 5 MG phóng thích nhanh trong điều kiện lão hóa cấp tốc và dài hạn theo hướng dẫn của Asean để dự đoán tuổi thọ của chế phẩm.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN HAI LỚP CHỨA METOPROLOL 50 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VÀ AMLODIPIN MG PHĨNG THÍCH NHANH Nguyễn Thị Linh Tuyền*, Lê Quan Nghiệm*, Nguyễn Đức Tuấn** TÓM TẮT Mở đầu – Mục tiêu: Khảo s{t độ ổn định viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin phóng thích nhanh điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn theo hướng dẫn Asean để dự đo{n tuổi thọ chế phẩm Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Ba lô nghiên cứu viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh, có số lơ 001, 002, 003 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ v| độ ẩm lên độ ổn định viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh tiến hành lơ điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) v| điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) Các tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, độ hòa tan v| định lượng hoạt chất viên Dựa vào kết khảo sát, dự đo{n tuổi thọ viên nghiên cứu Kết quả: Chế phẩm nghiên cứu đạt tất tiêu khảo sát suốt thời gian thử nghiệm Kết khảo sát cho thấy nhiệt độ độ ẩm có ảnh hưởng đến khả giải phóng hoạt chất giảm h|m lượng amlodipin metoprolol Kết dự đo{n tuổi thọ viên nghiên cứu điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn lần 23,89 th{ng v| 24,68 th{ng bảo quản 30oC Kết luận: Tuổi thọ dự đo{n viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh 24,68 th{ng bảo quản nhiệt độ 30oC Từ khóa: Metoprolol succinat, amlodipin besylat, viên hai lớp, khảo s{t độ ổn định ABSTRACT STABILITY TESTING OF BILAYER TABLET CONTAINING SUSTAINED RELEASE METOPROLOL 50 MG AND IMMEDIATE RELEASE AMLODIPINE MG Nguyen Thi Linh Tuyen, Le Quan Nghiem, Nguyen Duc Tuan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 408 - 415 Background – Objectives: Stability of bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and immediate release amlodipine mg was investigated basing on Asean guidelines to predict the life expectancy of this drug product Method: The subject of this study was the bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and immediate release amlodipine mg Method: investigation of temperature and humidity on stability of three pilot batches of the bilayer tablets at accelerated conditions (temperature of 40oC 2oC and relative humidity of 75% 5%) in six months and at long-term conditions (temperature of 30oC 2oC and relative humidity of 75% 5%) in twelve months via testing the drug product’s appearance, dissolution, and quantification Estimation of the drug product’s life expectancy from the testing results Results: The testing results showed that the drug product’s appearance, dissolution, and quantification *Khoa Dƣợc, Trƣờng Đại học Y Dƣợc Cần Thơ Tác giả liên lạc: PGS TS Nguyễn Đức Tuấn 408 **Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh ĐT: 0913 799 068 Email: ductuan@ump.edu.vn Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học complied with in-house specification during stability test, and temperature and humidity impacted on dissolution and content of metoprolol and amlodipine The life expectancy of the drug product from stability tests at accelerated and long-term condition was 23.89, and 24.68 months, respectively, when stored at 30oC Conclusion: The shelf-life of the bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and immediate release amlodipine mg is estimated 24.68 months when stored at 30oC Keyword: metoprolol succinate, amlodipine besylate, stability test, bilayer tablet amlodipin mg phóng thích nhanh, có số lơ ĐẶT VẤN ĐỀ lần lƣợt 001, 002, 003 Metoprolol chất đối kháng chọn lọc β1Ngun vật liệu adrenergic khơng có hoạt tính nội giống Chất chuẩn thần kinh giao cảm, đƣợc định điều Metoprolol succinat, số lô 98418-47-4, hàm trị tăng huyết áp(2) Amlodipin chất ức chế lƣợng 100,40% tính ngun trạng Fine kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin có tác Chemicals BU cung cấp Amlodipin besylat, số dụng điều trị tăng huyết áp(2) Viên hai lô QT.14508114, h|m lƣợng 100,26% tính lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo ngun trạng Viện Kiểm nghiệm thuốc TPHCM cung cấp d|i v| amlodipin mg phóng thích nhanh Trang thiết bị Máy thử độ hòa tan Pharmatest (Đức), máy sắc ký lỏng hiệu cao Hitachi (Nhật), bể siêu }m Elmasomic (Đức), cân phân tích số Mettler (Đức), tủ vi khí hậu Caron (Mỹ) đƣợc bào chế tiêu chuẩn hóa thành cơng, có độ giải phóng hoạt chất tƣơng đƣơng viên đối chiếu Selomax® 50/5(3) Hiện nay, chế phẩm n|y đƣợc nâng cấp cỡ lô để tiến hành khảo s{t độ ổn định v| đ{nh gi{ tƣơng đƣơng sinh Hóa chất dung môi Acetonitril đạt tiêu chuẩn dùng sắc ký lỏng (Merck) Acid phosphoric, acid hydrocloric, kali dihydrophosphat đạt tiêu chuẩn phân tích học in vivo Trong nghiên cứu này, công bố kết khảo s{t độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn theo hƣớng dẫn Asean để dự đo{n tuổi thọ viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng Phƣơng pháp nghiên cứu thích kéo dài amlodipin mg phóng thích Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ độ ẩm Nghiên cứu độ ổn định đƣợc thực lô đƣợc sản xuất quy mô pilot Điều kiện bảo quản thời gian lấy mẫu đƣợc trình bày bảng 1(1) Các tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, độ hòa tan v| định lƣợng hoạt chất viên nhanh ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tƣợng nghiên cứu Ba lô nghiên cứu viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài Bảng 1: Điều kiện bảo quản thời gian lấy mẫu Thử nghiệm Cấp tốc Dài hạn Chuyên Đề Dƣợc Số lô 001 002 003 001 002 003 Điều kiện bảo quản o Mẫu khảo sát 0, 1, 2, 3, 4, 5, tháng Vỉ nhôm (10 viên/vỉ) o Nhiệt độ: 40 C ± C Độ ẩm tương đối: 75% ± 5% o Thời gian lấy mẫu o Nhiệt độ: 30 C ± C Độ ẩm tương đối: 75% ± 5% 0, 1, 3, 6, 9, 12 tháng 409 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Áp dụng quy trình định lƣợng đồng thời metoprolol amlodipin chế phẩm mơi trƣờng hòa tan phƣơng ph{p HPLC với đầu dò PDA đƣợc x}y dựng v| thẩm định(3), với điều kiện sắc ký nhƣ sau: cột sắc ký Restek UltraI C18 (250 x 4,6 mm; µm), đầu dò PDA, bƣớc sóng phát 230 nm, pha động acetonitril - đệm phosphat pH (32:68), tốc độ dòng 0,6 ml/phút, nhiệt độ cột 55oC Dung dịch chuẩn gốc amlodipin besylat có nồng độ 500 µg/ml pha động Dung dịch chuẩn gốc metoprolol succinat có nồng độ 500 µg/ml pha động Hỗn hợp chuẩn amlodipin 10 µg/ml metoprolol 100 µg/ml: hút xác ml dung dịch chuẩn gốc amlodipin besylat 10 ml dung dịch chuẩn gốc metoprolol succinat, cho v|o bình định mức 50 ml, thêm pha động đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc milipore 0,45 µm trƣớc tiến hành sắc ký Dự đoán tuổi thọ viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh X{c định số tốc độ phản ứng (K) lô c{c điều kiện bảo quản theo cơng thức: Trong đó: Dt h|m lượng hoạt chất thời điểm t (%) Do h|m lượng hoạt chất thời điểm ban đầu (%) t thời điểm khảo sát (ngày) Ƣớc tính tuổi thọ viên nghiên cứu dựa vào thử nghiệm cấp tốc Tuổi thọ thuốc tính theo hoạt chất đƣợc tính theo cơng thức: Trong đó: Ktb số tốc độ phản ứng trung bình To thời gian tính từ lúc thuốc sản xuất đến thử nghiệm (lô 001: 14 ngày, lô 002: 12 ngày, lô 003: ngày) Ƣớc tính tuổi thọ viên nghiên cứu dựa vào thử nghiệm dài hạn: Nếu chênh lệch tuổi thọ thuốc lô lớn 60 ng|y loại bỏ giá trị lớn Nếu chênh lệch tuổi thọ thuốc lô bé 60 ngày tính giá trị trung bình So sánh tuổi thọ thuốc tính theo hoạt chất, chọn giá trị nhỏ l| tuổi thọ viên nghiên cứu KẾT QUẢ Khảo sát ảnh hƣởng nhiệt độ độ ẩm Cảm quan sản phẩm Kết theo dõi tiêu cảm quan sản phẩm đƣợc trình bày bảng Bảng 2: Kết theo dõi tiêu cảm quan viên nghiên cứu Điều kiện bảo quản Số lô Cấp tốc 001 002 003 Dài hạn 001 002 003 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Nhận xét: Về mặt cảm quan, tất viên giữ đƣợc bề mặt nhẵn bóng, màu sắc hầu nhƣ không thay đổi so với trƣớc thử nghiệm 410 Thời gian theo dõi (tháng) Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 12 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Độ hòa tan hoạt chất Kết theo dõi tiêu độ hòa tan metoprolol v| amlodipin đƣợc trình bày bảng 3, bảng bảng Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Bảng 3: Kết theo dõi tiêu độ hòa tan metoprolol điều kiện lão hóa cấp tốc (% ± SD, n = 12) Thời điểm Số lô lấy mẫu giờ 20 Thời gian theo dõi (tháng) 001 13,58 ± 0,67 17,23 ± 1,46 17,92 ± 2,06 19,53 ± 1,95 20,39 ± 3,01 21,50 ± 2,89 22,63 ± 3,78 002 14,74 ± 1,15 18,43 ± 1,92 19,92 ± 1,84 20,97 ± 2,68 21,31 ± 2,89 21,37 ± 3,09 21,89 ± 3,21 003 13,39 ± 0,56 17,89 ± 1,76 18,25 ± 2,05 21,25 ± 3,01 20,79 ± 3,25 20,93 ± 3,25 21,99 ± 2,59 001 37,78 ± 1,05 38,17 ± 2,01 40,05 ± 1,91 42,49 ± 1,83 42,05 ± 2,46 43,44 ± 2,70 43,35 ± 3,86 002 38,29 ± 0,94 39,05 ± 1,32 42,18 ± 2,11 43,40 ± 3,16 43,87 ± 3,11 44,92 ± 2,89 44,96 ± 1,36 003 37,62 ± 1,10 39,37 ± 2,09 40,74 ± 1,83 41,79 ± 1,98 41,98 ± 2,89 42,18 ± 3,23 43,13 ± 2,80 001 56,48 ± 1,08 57,83 ± 1,93 58,89 ± 2,56 59,03 ± 2,88 59,25 ± 1,95 60,12 ± 3,04 60,78 ± 3,06 002 55,17 ± 1,71 56,01 ± 1,57 56,83 ± 1,91 57,68 ± 2,75 57,18 ± 2,90 58,91 ± 3,35 59,02 ± 2,50 003 55,43 ± 0,81 58,63 ± 1,25 57,15 ± 2,34 59,86 ± 2,90 59,82 ± 3,78 60,64 ± 2,80 60,82 ± 4,04 001 86,91 ± 0,96 86,22 ± 0,92 85,39 ± 1,09 86,26 ± 1,05 87,02 ± 2,59 85,98 ± 2,21 87,22 ± 2,98 002 82,65 ± 2,68 84,89 ± 1,67 83,05 ± 1,25 86,15 ± 2,01 83,39 ± 2,45 84,19 ± 3,25 85,34 ± 2,47 003 86,22 ± 0,96 87,19 ± 1,02 88,22 ± 1,45 85,02 ± 2,19 85,91 ± 2,96 87,31 ± 1,98 88,26 ± 2,09 Bảng 4: Kết theo dõi tiêu độ hòa tan metoprolol điều kiện dài hạn (% ± SD, n = 12) Thời điểm Số lô lấy mẫu giờ 20 Thời gian theo dõi (tháng) 12 001 13,58 ± 0,67 16,49 ± 1,89 19,11 ± 2,19 21,27 ± 2,99 21,01 ± 3,02 21,52 ± 2,45 002 14,74 ± 1,15 16,05 ± 1,67 19,86 ± 2,59 21,04 ± 2,16 22,42 ± 1,92 22,84 ± 2,14 003 13,39 ± 0,56 15,93 ± 2,01 18,43 ± 3,01 20,87 ± 3,02 21,74 ± 2,01 22,30 ± 1,01 001 37,78 ± 1,05 38,43 ± 2,35 41,51 ± 3,25 41,73 ± 2,79 42,01 ± 1,79 42,96 ± 1,89 002 38,29 ± 0,94 39,05 ± 2,03 42,79 ± 2,89 43,66 ± 1,94 43,97 ± 3,78 44,10 ± 3,17 003 37,62 ± 1,10 38,91 ± 1,96 41,88 ± 3,11 42,03 ± 2,59 42,43 ± 1,56 43,08 ± 2,79 001 56,48 ± 1,08 56,81 ± 2,16 56,01 ± 2,47 56,43 ± 2,18 57,15 ± 3,56 57,83 ± 4,12 002 55,17 ± 1,71 56,25 ± 1,94 57,46 ± 2,19 57,74 ± 3,78 58,24 ± 2,05 59,83 ± 4,01 003 55,43 ± 0,81 56,11 ± 2,15 56,22 ± 2,19 56,93 ± 3,25 57,23 ± 2,89 58,02 ± 3,45 001 86,91 ± 0,96 86,21 ± 1,19 85,45 ± 2,80 86,14 ± 2,10 87,14 ± 2,17 88,45 ± 2,89 002 82,65 ± 2,68 85,16 ± 2,16 86,83 ± 2,78 87,51 ± 2,46 88,13 ± 1,89 88,61 ± 2,49 003 86,22 ± 0,96 86,02 ± 1,07 85,62 ± 1,91 86,68 ± 2,28 86,28 ± 3,01 87,82 ± 3,02 Bảng 5: Kết theo dõi tiêu độ hòa tan amlodipin điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn (%±SD, n = 12) Thời gian theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc (tháng) Thời điểm Số lô lấy mẫu 30 phút 001 93,70 ± 2,01 94,71 ± 2,15 95,06 ± 3,79 96,41 ± 2,58 100,40 ± 2,05 101,42 ± 4,15 105,20 ± 3,11 002 94,25 ± 1,79 95,46 ± 2,79 96,47 ± 2,58 97,48 ± 1,18 003 94,08 ± 1,93 97,03 ± 3,68 96,86 ± 4,03 97,92 ± 3,02 100,58 ± 2,79 103,07 ± 3,14 102,83 ± 3,78 99,93 ± 2,46 104,05 ± 3,09 106,79 ± 2,96 Thời gian theo dõi điều kiện dài hạn (tháng) Thời điểm Số lô lấy mẫu 30 phút 3 001 93,70 ± 2,01 94,68 ± 2,89 95,83 ± 4,05 97,04 ± 3,67 002 94,25 ± 1,79 95,33 ± 2,78 97,39 ± 3,01 98,55 ± 4,15 100,63 ± 1,59 104,65 ± 3,07 003 94,08 ± 1,93 94,71 ± 3,13 95,57 ± 2,88 98,11 ± 2,89 Chuyên Đề Dƣợc 12 98,28 ± 2,79 100,18 ± 2,84 99,07 ± 3,27 103,65 ± 2,47 411 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Hàm lượng hoạt chất chế phẩm Kết theo dõi h|m lƣợng metoprolol amlodipin điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn đƣợc trình bày bảng bảng Hình hình minh họa sắc ký đồ chế phẩm lô 001 Bảng 6: Kết theo dõi h|m lượng metoprolol amlodipin điều kiện lão hóa cấp tốc Thời gian theo dõi (tháng) Lô 001 101,64 100,76 99,42 98,95 98,67 97,61 97,31 Hàm lượng metoprolol (%) Lô 002 Lô 003 100,93 101,26 100,19 100,42 99,54 99,86 98,59 98,80 97,83 97,82 97,11 97,00 97,01 95,69 Lô 001 100,40 99,38 98,42 97,54 97,49 96,94 95,77 Hàm lượng amlodipin (%) Lô 002 Lô 003 100,37 101,37 99,01 100,98 98,95 100,81 97,82 98,62 96,84 97,78 95,91 97,56 95,31 94,72 (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) Hình 1: Sắc ký đồ chế phẩm khảo s{t độ ổn định lô 001 điều kiện lão hóa cấp tốc a tháng, b tháng, c tháng, d tháng, e tháng, f tháng, g tháng 412 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học (a) (b) (c) (d) (e) Hình 2: Sắc ký đồ chế phẩm khảo s{t độ ổn định lô 001 điều kiện dài hạn (f) a tháng, b tháng, c tháng, d tháng, e tháng, f 12 tháng Bảng 7: Kết theo dõi h|m lượng metoprolol amlodipin điều kiện dài hạn Hàm lượng metoprolol (%) Lô 001 Lô 002 Lô 003 101,64 100,93 101,26 101,30 100,27 100,46 100,65 100,54 99,71 99,21 98,80 99,40 98,41 97,39 98,19 94,71 96,42 95,99 Thời gian theo dõi (tháng) 12 Hàm lượng amlodipin (%) Lô 001 Lô 002 Lô 003 100,40 100,37 101,37 100,6 100,03 100,7 99,50 98,89 99,80 98,56 97,68 99,06 96,49 96,48 98,07 94,85 96,14 96,14 Dự đoán tuổi thọ viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Thử nghiệm lão hóa cấp tốc Bảng 8: Kết ước tính tuổi thọ thuốc nghiên cứu điều kiện lão hóa cấp tốc Thời gian theo dõi (ngày) 30 60 90 120 150 180 KTB T90 (30°C) (ngày) Lô 001 0,000289 0,000368 0,000298 0,000247 0,000269 0,000242 0,000286 751,70 Chuyên Đề Dƣợc Metoprolol (Kt) Lô 002 0,000244 0,000231 0,000260 0,000259 0,000257 0,000220 0,000245 871,22 Lô 003 0,000276 0,000231 0,000273 0,000288 0,000286 0,000314 0,000278 764,88 Lô 001 0,000339 0,000331 0,000321 0,000245 0,000233 0,000262 0,000289 743,99 Amlodipin (Kt) Lô 002 0,000455 0,000238 0,000286 0,000299 0,000303 0,000288 0,000311 689,22 Lô 003 0,000185 0,000093 0,000306 0,000301 0,000255 0,000377 0,000253 840,67 413 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Thử nghiệm dài hạn Bảng 9: Kết ước tính tuổi thọ thuốc nghiên cứu điều kiện dài hạn Thời gian theo dõi (ngày) 90 180 270 360 KTB T90 (30°C) (ngày) Lô 001 0,000109 0,000134 0,000120 0,000196 0,000140 768,70 Metoprolol (Kt) Lô 002 0,000043 0,000118 0,000132 0,000127 0,000105 1014,49 BÀN LUẬN Lô 003 0,000170 0,000103 0,000114 0,000148 0,000134 794,44 Lô 001 0,000100 0,000102 0,000147 0,000158 0,000127 844,72 Amlodipin (Kt) Lô 002 0,000165 0,000151 0,000147 0,000119 0,000146 735,59 Lô 003 0,000173 0,000128 0,000123 0,000147 0,000143 744,94 Với amlodipin: số ngày chênh lệch lơ 003 Về tiêu độ hòa tan, tất c{c viên đạt với lô 001 lô 002 lần lƣợt 96,68 ngày tốc độ phóng thích hoạt chất metoprolol 151,45 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị lô amlodipin thời điểm Kết phân tích 003, số ngày chênh lệch lô 001 với lô 002 thống kê Anova yếu tố có lặp ( = 0,05; độ tin 54,77 ng|y (< 60 ng|y) Do đó, gi{ trị trung bình cậy 95%) cho thấy nhiệt độ, độ ẩm thời gian lô 001 v| lô 002 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi bảo quản có ảnh hƣởng đến khả giải phóng thọ thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (743,88 + hoạt chất metoprolol amlodipin Riêng độ 689,22)/2 = 716,60 ngày phóng thích hoạt chất metoprolol thời điểm 20 Nhƣ tuổi thọ ƣớc đo{n viên nghiên điều kiện lão hóa cấp tốc (p = 0,65) v| điều cứu từ kết khảo sát điều kiện lão hóa kiện dài hạn (p = 0,1) khơng ảnh hƣởng đến cấp tốc 716,60 ngày ( 23,89 tháng) đƣợc giảm h|m lƣợng thời điểm hoạt chất bảo quản 30oC phóng thích gần nhƣ ho|n to|n Thử nghiệm dài hạn Về tiêu định lƣợng hàm lƣợng hoạt chất Với metoprolol: số ngày chênh lệch lô 002 chế phẩm, tất c{c viên đạt tiêu với lô 001 lô 003 lần lƣợt 245,79 ngày định lƣợng Kết phân tích thống kê phân 220,05 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị lơ tích Anova yếu tố có lặp ( = 0,05; độ tin cậy 002, số ngày chênh lệch lô 001 với lô 003 95%) cho thấy nhiệt độ, độ ẩm thời gian bảo 25,74 ng|y (< 60 ng|y) Do đó, gi{ trị trung bình quản có ảnh hƣởng đến giảm h|m lƣợng lô 001 v| lô 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi metoprolol amlodipin thọ thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (768,70 + Thử nghiệm lão hóa cấp tốc 794,44)/2 = 781,57 ngày Với metoprolol: số ngày chênh lệch lô 002 Với amlodipin: số ngày chênh lệch lô 001 với lô 001 lô 003 lần lƣợt 119,52 ngày với lô 002 lô 003 lần lƣợt 109,13 ngày 108,34 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị lô 99,78 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị lô 002, số ngày chênh lệch lô 001 với lô 003 001, số ngày chênh lệch lô 002 với lô 003 13,18 ngày (< 60 ng|y) Do đó, gi{ trị trung bình 9,35 ng|y (< 60 ng|y) Do đó, giá trị trung bình lơ 001 với lơ 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi lơ 002 v| lơ 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi thọ thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (751,70 + thọ thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (735,59 + 764,88)/2 = 758,29 ngày 744,94)/2 = 740,26 ngày 414 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Nhƣ tuổi thọ ƣớc đo{n viên Dựa theo kết khảo s{t độ ổn định điều nghiên cứu từ kết khảo sát điều kiện kiện dài hạn, tuổi thọ ƣớc đo{n viên dài hạn 740,26 ngày ( 24,68 tháng) đƣợc nghiên cứu l| 24,68 th{ng đƣợc bảo quản bảo quản 30oC nhiệt độ 30oC KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Khảo s{t độ ổn định viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo d|i v| amlodipin mg phóng thích nhanh đƣợc tiến hành lơ điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tƣơng đối 75% ± 5%) v| điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30oC ASEAN (2013), Asean guideline on stability study of drug product Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 207-213, 2275-2286 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đỗ Quang Dƣơng, Lê Thị Cẩm Thúy, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm (2016), “Nghiên cứu bào chế v| đ{nh gi{ tƣơng đƣơng độ hòa tan in vitro viên bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh với viên đối chiếu Selomax® 50/5”, Tạp chí dƣợc học, 6, 38-42 ± 2oC, độ ẩm tƣơng đối 75% ± 5%) Các tiêu theo dõi bao gồm cảm quan, độ hòa tan Ngày nhận báo: 18/10/2017 h|m lƣợng hoạt chất viên nghiên cứu Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2017 đạt suốt thời gian khảo sát Kết Ng|y b|i b{o đăng: 15/03/2018 khảo sát cho thấy nhiệt độ v| độ ẩm có ảnh hƣởng đến khả giải phóng hoạt chất giảm h|m lƣợng amlodipin metoprolol Chuyên Đề Dƣợc 415 ... 56 ,48 ± 1,08 57 ,83 ± 1,93 58 ,89 ± 2 ,56 59 ,03 ± 2,88 59 , 25 ± 1, 95 60,12 ± 3,04 60,78 ± 3,06 002 55 ,17 ± 1,71 56 ,01 ± 1 ,57 56 ,83 ± 1,91 57 ,68 ± 2, 75 57,18 ± 2,90 58 ,91 ± 3, 35 59,02 ± 2 ,50 003 55 ,43... THAM KHẢO Khảo s{t độ ổn định viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo d|i v| amlodipin mg phóng thích nhanh đƣợc tiến hành lô điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ. .. ± 1 ,56 43,08 ± 2,79 001 56 ,48 ± 1,08 56 ,81 ± 2,16 56 ,01 ± 2,47 56 ,43 ± 2,18 57 , 15 ± 3 ,56 57 ,83 ± 4,12 002 55 ,17 ± 1,71 56 , 25 ± 1,94 57 ,46 ± 2,19 57 ,74 ± 3,78 58 ,24 ± 2, 05 59,83 ± 4,01 003 55 ,43