Đang tải... (xem toàn văn)
Trong đề tài này nhằm nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian phân tán nhỏ hơn 60 giây. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết của đề tài nghiên cứu này.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH DIMENHYDRINAT 12,5 MG Nguyễn Trọng Tiến*, Lê Xn Trường*, Huỳnh Văn Hóa* TĨMTẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh miệng dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian phân tán nhỏ 60 giây Phương pháp: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg điều chế phương pháp dập thẳng Thiết kế mơ hình cơng thức phần mềm Design Expert 8.0 Combine D – Optimal Tối ưu hóa cơng thức phần mềm BCPharSoft Viên nén bào chế đánh giá độ phân tán khối lượng viên, thời gian phân tán, thời gian làm ướt kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn sở đề nghị Kết quả: Viên nén bào chế từ cơng thức tối ưu có thời gian phân tán nhỏ 60 giây đạt tiêu chuẩn cở sở đề Quy trình định lượng dimenhydrinat chế phẩm phương pháp quang phổ tử ngoại xây dựng thẩm định Kết luận: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian phân tán nhanh nghiên cứu thành công quy mô labo cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai quy mơ sản xuất Từ khóa: Viên nén rã nhanh dimenhydrinat, thiết kế thực nghiệm, tối ưu hóa cơng thức ABSTRACT FORMULATION OF MOUTH DISINTEGRATING TABLETS OF DIMENHYDRINATE 12.5 MG Nguyen Trong Tien, Le Xuan Truong, Huynh Van Hoa * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 113 - 117 Objective: To study on formulation of dimenhydrinate 12,5 mg tablets with disintegration time less than 60 seconds Method: Dimenhydrinate 12.5 mg tablets were prepared by direct compression method The formula experimental plan was designed by Design Expert 8.0 software and optimized by the BCPharSoft soltfware The tablets underwent the weight variation, disintegration time, wetting time test and in house specifications Results: Dimenhydrinate tablets prepared from the optimal formula showed the disintegration time less than 60 seconds and passed in house specifications UV determination procedure of dimenhydrinate in pharmaceutical preparations was built and validated Conclusion: The tablet containing dimenhydrinate 12.5 mg with a rapid disintegration time was successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale Key words: Mouth disintegrating tablets of dimenhydrinate, experimental plan, formula optimization nuốt, người lớn tuổi, trẻ em… viên MỞ ĐẦU nén thông thường không thuận tiện Dimenhydrinat (DMH) thuốc kháng trường hợp du lịch Khắc phục histamin H1 dùng để chống nơn, phòng khó khăn dạng bào chế say tàu xe Dạng bào chế viên nén thông quan tâm nghiên cứu, dạng viên thường có nhược điểm nén rã nhanh(2,5,7) Với đặc điểm rã nhanh khơng thích hợp cho bệnh nhân bị chứng khó đặt lưỡi, viên nén rã nhanh lựa chọn *Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM Tác giả liên lạc: PGS TS Huỳnh Văn Hóa ĐT: 38295641 - 109 Chuyên Đề Dược Khoa Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com 113 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ưu tiên hàng đầu bệnh nhân gặp chứng khó nuốt hay người du lịch, cơng tác xa…Vì ngun nhân trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg” tiến hành NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu: Dimenhydrinat (Trung Quốc) đạt tiêu chuẩn USP 31 Các hóa chất dung mơi đạt tiêu chuẩn dành cho phân tích Phương pháp Xây dựng cơng thức tối ưu quy trình bào chế viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg Công thức Bảng Công thức viên nén dimenhydrinat 12,5 mg Thành phần Dimenhydrinat Tá dược siêu rã A Tá dược siêu rã B Avicel PH – 102 Natri saccarin Magnesi stearat Aerosill Lactose DC vđ Công thức viên Công thức lô1000 (mg) viên (g) 12,5 12,5 1,6 1,6 0,8 0,8 0,8 0,8 160 160 Phương pháp bào chế Viên nén DMH 12,5 mg bào chế phương pháp dập thẳng Sử dụng máy dập viên tâm sai, chày mm Viên có khối lượng 160 mg, độ cứng từ 30 – 40 N Thiết kê mơ hình cơng thức Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0 Combine D – Optimal Tối ưu hóa cơng thức Sử dụng phần mềm BCPharSoft(3) Đánh giá thông số - Độ phân tán khối lượng viên (CV%): Chọn 20 viên bất kỳ, thổi bụi, cân khối lượng xác viên cân phân tích Tính: 114 - Thời gian phân tán: Lấy ml nước cất cho vào ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm Đặt viên nén vào ống nghiệm Thời gian (tính giây) để viên rã thành mảnh nhỏ tính làm thời gian phân tán Lần lượt thực với viên tính kết trung bình(1) - Thời gian làm ướt: tờ giấy lọc hình tròn (d = 10 cm) đặt vào đĩa petri (d = 10 cm) Lấy 10 ml dung dịch xanh methylen 0,25% cho vào đĩa petri Cẩn thận đặt viên DMH lên bề mặt tờ giấy Thời gian (tính giây) dung dịch xanh methylen thấm lên bề mặt viên nén tính làm thời gian làm ướt Lần lượt thực với viên tính kết trung bình(1) Xây dựng thẩm định quy trình định lượng DMH chế phẩm DMH định lượng phương pháp quang phổ tử ngoại bước sóng 278 nm(6) Cách tiến hành định lượng - Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột mịn tương ứng với khoảng 12,5 mg dimenhydrinat cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan bổ sung đến vạch dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT) Lắc Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Lấy xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), lắc đều, thu dung dịch có nồng độ 12,5 µg/ml - Dung dịch đối chiếu: Cân xác khoảng 12,5 mg dimenhydrinat chất đối chiếu cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan bổ sung đến vạch dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), lắc Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Hút xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), thu dung dịch có nồng độ 12,5 µg/ml Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Bảng Mơ hình cơng thức liệu thực nghiệm - Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1 N Các dung dịch đo độ hấp thu bước sóng 278 nm, mẫu trắng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT) Kết tính theo phương pháp đường chuẩn Thẩm định phương pháp định lượng Độ tuyến tính, độ xác độ Xây dựng tiêu chuẩn sở(4): Tính chất, định tính, độ đồng khối lượng, độ rã, độ hoà tan, định lượng KẾTQUẢ NGHIÊN CỨU Xây dựng công thức tối ưu quy trình bào chế Bảng Kết thời gian phân tán cơng thức thăm dò Thành phần CT CT CT CT CT Dimenhydrinat (mg) 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 Tá dược siêu rã A (%) 4 3 Tá dược siêu rã B (%) 2 Avicel PH – 102 (%) 20 20 20 20 20 Natri saccarin (%) 1 1 Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Aerosil (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Lactose DC vđ 160 mg 160 160 160 160 160 Thời gian phân tán (giây) 66 66 40 70 41 CT 12,5 20 0,5 0,5 160 37 CT3 CT5 chọn làm công thức điều chế viên nén rã nhanh DMH CT6 có thời gian phân tán nhanh cảm quan cách rã khơng thích hợp Thiết kế mơ hình công thức Biến độc lập Biến độc lập x1: nồng độ tá dược siêu rã y1: độ phân tán khối lượng A (%) viên (CV%) x2: nồng độ tá dược siêu rã B (%) y2: thời gian phân tán (giây) x3: nồng độ Avicel PH 102 (%) y3: thời gian làm ướt (giây) Mức khảo sát x1 x2 x3 15 20 25 Mơ hình thực nghiệm gồm 14 công thức thiết kế phần mềm Design – Expert 8.0 Combine D - Optimal liệu thực nghiệm nêu Bảng Chuyên Đề Dược Khoa Nghiên cứu Y học Công thức 10 11 12 13 14 x1 x2 x3 y1 y2 y3 0 6 2 4,5 6 4 1,5 20 25 15 20 20 15 20 20 25 25 15 25 15 15 2,20 1,36 3,30 2,34 1,30 0,84 1,02* 2,08 2,04 3,06 2,04* 1,12 1,58 1,92 97,5 22 38 58 34* 69 50 71 36 80* 58 41 57 70 166* 47 57 114 54* 131 80 110 72 191 78 67 112 114 *: Dữ liệu sử dụng nhóm thử nhằm đánh giá chất lượng mơ hình dự đốn Điều kiện tối ưu y1 < 2, y2 ≤ 60, y3 ≤ 60 Các thơng số tối ưu tính chất dự đốn cho phần mềm BCPharSoft trình bày Bảng Bảng Các thông số tối ưu tính chất dự đốn viên nén rã nhanh Thông sô tối ưu x1 0,5 x2 5,5 x3 20,5 Tính chất dự đốn y1 1,02 y2 32,25 y3 57,16 Cơng thức tối ưu dự đốn cho viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg trình bày Bảng Bảng Thành phần công thức tối ưu cho viên nén rã nhanh Thành phần công Cho viên (mg) Cho lô 1000 viên thức (g) Dimenhydrinat 12,5 12,5 Tá dược siêu rã A 0,8 0,8 Tá dược siêu rã B 8,8 8,8 Avicel PH 102 32,8 32,8 Natri saccarin 1,6 1,6 Aerosil 0,8 0,8 Magnesi stearat 0,8 0,8 Lactose DC vđ 160 mg vđ 160 g 115 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Kiểm chứng thực nghiệm: Viên nén rã nhanh DMH bào chế 02 lô theo công thức tối ưu với điều kiện quy trình Sản phẩm kiểm tra độ phân tán khối lựong, thời gian phân tán thời gian làm ướt Kết trình bày Bảng Bảng Kết thực nghiệm giá trị dự đốn Thực nghiệm Dự đốn Lơ Lô TB CV% 0,88 0,86 0,87 1,02 Thời gian phân tán 57,33 59,83 58,58 57,16 Thời gian làm ướt 35,83 34,33 35,08 32,25 Tính chất sản phẩm giá trị dự đoán từ phần mềm BCPharSoft so với giá trị thực nghiệm (trung bình) khác khơng ý nghĩa (P = 0,25 > 0,05) Thẩm định quy trình định dimenhydrinat chế phẩm lượng Xác định khoảng tuyến tính Phương trình hồi quy tuyến tính nồng độ (4 – 22 µg/ml) độ hấp thu có dạng ŷ = 0,0263x + 0,0058 Trắc nghiệm t cho thấy hai hệ số bo = 0,0263 b = 0,0058 có ý nghĩa thống kê (P = 0,00).(Xem Hình 1) Các tính chất sản phẩm hai lơ tối ưu khác không ý nghĩa (P = 0,80 > 0,05) Độ hấp thu 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 ŷ = 0,0263x + 0,0058 0,2 R = 0,9999 0,1 0 10 15 20 25 Nồng độ (mcg/ml) Hình Sự tương quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu dung dịch dimenhydrinat Độ xác Bảng Kết thực nghiệm độ xác phương pháp UV-Vis Mẫu Khối lượng mẫu thử(mg) Độ hấp thu Hàm lượng mẫu thử(mg) 164,1 0,3291 12,34 164,2 0,3271 12,26 164,2 0,3262 12,23 164,3 0,3294 12,35 164,1 0,3280 12,29 164,0 0,3303 12,38 CV% = 0,47% < 2% nên phương pháp định lượng đạt yêu cầu độ xác (độ lặp lại) Độ Bảng 3.8 Kết thực nghiệm độ phương pháp UV-Vis Mẫu 3 116 Mức khảo sát 80% 100% 120% Lượng lý thuyết (mg) 22,14 21.90 21,86 24,36 24,41 24,40 26,90 26,91 26,88 Lượng thực tế (mg) 22,01 21,18 21,89 24,13 24,03 24,01 26,52 26,64 26,41 Tỷ lệ phục hồi (%) 99,41 96,71 100,14 99,06 98,44 98,40 98,59 99,00 98,25 Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Tỷ lệ phục hồi trung bình 98,67% (nằm khoảng cho phép 90% - 107%), phương pháp định lượng DMH chế phẩm đạt yêu cầu độ Xây dựng tiêu chuẩn sở Công thức bào chế viên Dimenhydrinat 12,5 mg Tá dược vđ 160 mg Các tiêu chuẩn sở kết kiểm nghiệm viên nén thành phẩm theo tiêu chuẩn đề nghị nêu Bảng Bảng Kết kiểm nghiệm viên nén thành phẩm theo tiêu chuẩn sở Chỉ tiêu Mức chất lượng Kết Tính chất Viên nén tròn, màu trắng Đạt Định tính Dimenhydrinat Đúng Độ đồng khối ±7,5% KLTB viên Đạt lượng Độ rã Không q 60 giây Đạt (35 giây) Độ hồ tan Khơng 80%, sau Đạt phút (98,11%) Đạt Định lượng 90,0% - 110%, C26H28N2, (99,04%) so với hàm lượng ghi nhãn chế phẩm xây dựng thẩm định Viên nén bào chế có thời gian phân tán nhỏ 60 giây đạt tiêu chuẩn sở đề (gồm tính chất, định tính, độ rã, độ đồng khối lượng, độ hòa tan định lượng dimenhydrinat) Cảm ơn: Chân thành cảm ơn TS Đỗ Quang Dương giúp đỡ đề tài việc tối ưu hóa cơng thức TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾTLUẬN Công thức tối ưu viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg xây dựng Quy trình định lượng dimenhydrinat Chuyên Đề Dược Khoa Nghiên cứu Y học Abdelbary G., Eouani C., Prinderre P., Joachin J., Reynier J., Piccerelle P (2005), Determination of in vitro Disintegration Profile of Rapidly Disintegrating Tablets and Correlation with Oral Disintegration, Inter J Pharm 292, pp 29-41 Bhowmik D., Chiranjib, Jaiswal J., Dubey V., Chandira M (2009), Fast Dissolving Tablet: A Review on Revolution of Novel Drug Delivery System and New Market Opportunities, Der Pharmacia Lettre, (2) 262-276 Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương(2010), Xây dựng phần mềm BCPharsoft OPT giải toán tối ưu hóa cơng thức quy trình sản xuất dược phẩm, Tạp chí Dược học, (4) tr 48-51 Dược Điển Việt Nam IV (2010), NXB Y học Tp HCM, tr.162164, PL-30, PL-226 Garala Kevin C., Ekshinge Vinit B., Jarag Ravindra J., and Shinde Anil J (2008), Fast-disintegrating Acelofenac Tablets: Formulation Development Using Simplex Lattice Design, Thai J Pharm Sci 32, 77-81 Genc L., Bilac H., Guler E (1999), Studies on Controlled Release Dimenhydrinate from Matrix Tablet Formulations, Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74, 43-49 Shukla Dali, Chakraborty S., Singh S., Mishira B (2009), Mouth Dissolving Tablets II: An Overview of Evaluation Techniques, Sci Pharm,77, p 327-341 117 ... thức tối ưu quy trình bào chế viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg Công thức Bảng Công thức viên nén dimenhydrinat 12,5 mg Thành phần Dimenhydrinat Tá dược siêu rã A Tá dược siêu rã B Avicel PH – 102... thức viên Công thức lô1000 (mg) viên (g) 12,5 12,5 1,6 1,6 0,8 0,8 0,8 0,8 160 160 Phương pháp bào chế Viên nén DMH 12,5 mg bào chế phương pháp dập thẳng Sử dụng máy dập viên tâm sai, chày mm Viên. .. Thành phần công thức tối ưu cho viên nén rã nhanh Thành phần công Cho viên (mg) Cho lô 1000 viên thức (g) Dimenhydrinat 12,5 12,5 Tá dược siêu rã A 0,8 0,8 Tá dược siêu rã B 8,8 8,8 Avicel PH 102