Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xây dựng tiêu chuẩn cơ sở nguyên liệu pidotimod tổng hợp tại Việt Nam. Đối tượng và phương pháp: sử dụng trang thiết bị và hóa chất dùng cho nghiên cứu được hiệu chuẩn theo ISO/IEC 17025.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ NGUYÊN LIỆU PIDOTIMOD TỔNG HỢP TẠI VIỆT NAM Quách Thị Hà Vân*; Nguyễn Hồng Hải* Nguyễn Hải Nam**; Trần Việt Hùng*** TãM T¾T Mục tiêu: xây dựng tiêu chuẩn sở nguyên liệu pidotimod tổng hợp Việt Nam Đối tượng phương pháp: sử dụng trang thiết bị hóa chất dùng cho nghiên cứu hiệu chuẩn theo ISO/IEC 17025 Phương pháp nghiên cứu theo DĐVN IV Kết quả: xây dựng tiêu chuẩn sở phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu pidotimod, bao gồm: tiêu chất lượng chung cho nguyên liệu làm thuốc (cảm quan, độ màu sắc dung dịch, pH, suất quay cực, điểm chảy, hàm lượng nước, giới hạn kim loại nặng) tiêu riêng cho pidotimod (định tính, định lượng, giới hạn dung môi tồn dư, tạp chất liên quan) Kết luận: tiêu chuẩn kiểm nghiệm xây dựng sở để kiểm tra chất lượng nguyên liệu đồng thời tài liệu pháp lý quan trọng hồ sơ xin đăng ký sản xuất phân phối * Từ khóa: Pidotimod; Tiêu chuẩn sở Studying the Basic Standards of Pidotimod Synthetic Materials in Vietnam Summary Objectives: To construct basic standards pidotimod synthetic materials in Vietnam Subjects and methods: Research using the equipment and chemicals for research were calibrated according to ISO/IEC 17025 The construction method according to Vietnamese Pharmacopoeia IV criteria Results: Have built basic standards and testing methods pidotimod raw materials, including following criteria: overall quality indicators for drug materials (organoleptic, clarity and color solution, pH, Yield rotation, melting point, water content, heavy metal limits) and specific targets pidotimod (qualitative, quantitative, residual solvent limits, related substances) Conclusion: Standard tests have built the basis for checking the quality of materials is also an important legal document in the application for registration in production and distribution * Key words: Pidotimod; Basic standard ĐẶT VẤN ĐỀ Pidotimod thuốc có tác dụng tăng cường miễn dịch, tổng hợp từ cuối năm 1980 [1] Pidotimod làm tăng 100% tế bào lympho T, tăng 133% tác dụng tế bào NK đối tượng bị giảm miễn dịch Trên số người tình nguyện, * Học viện Quân y ** Trường Đại học Dược Hà Nội *** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW Người phản hồi (Corresponding): Quách Thị Hà Vân (quachhavan@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/08/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 28/11/2015 Ngày báo đăng: 04/12/2015 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 pidotimod làm tăng số lượng bạch cầu đa nhân đại thực bào [2] Tuy nhiên, nay, pidotimod chưa sản xuất nước Trường Đại học Dược Hà Nội xây dựng quy trình tổng hợp tinh chế pidotimod đạt độ tinh khiết 98,0% Để nguyên liệu đưa vào sản xuất nhằm tạo dạng bào chế thích hợp, có kết điều trị an tồn, chất lượng nguyên liệu vấn đề quan tâm hàng đầu Vì vậy, chúng tơi tiến hành xây dựng tiêu chuẩn sở nguyên liệu pidotimod tổng hợp Việt Nam [3] NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Ngun liệu: Pidotimod tổng hợp Bộ mơn Hóa dược, Trường Đại học Dược * Chất chuẩn: pidotimod (chuẩn nhà sản xuất SICHUAN TONGSHENG AMINO ACID CO., LTD cung cấp, hàm lượng 99,0%) * Thiết bị, hóa chất: dùng cho nghiên cứu hiệu chuẩn theo ISO/IEC 1702 Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp định lượng: - Phương pháp xây dựng quy trình định lượng: + Căn vào điều kiện có phòng thí nghiệm tài liệu tham khảo, cố định điều kiện: cột sắc ký: Rp 18 µm (4,6 x 250 mm), nhiệt độ cột 30 oC, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, detector UV, thể tích bơm mẫu 20 l + Khảo sát điều kiện sau: Bước sóng: ghi phổ khoảng bước sóng 200 - 500 nm, từ xác định bước sóng hấp thụ cực đại Pha động: dung dịch đệm acetonitril (dung dịch đệm: hòa tan 0,5 g natri heptan-1-sulfonat 1.000 ml dung dịch kali dihydo phosphate 0,01M Chỉnh pH 1,5 axít phosphoric 85%) Dựa tài liệu tham khảo, tiến hành khảo sát hệ pha động khác với tỷ lệ khác dung môi acetonitril để đảm bảo khả phân tách tốt có thời gian lưu hợp lý mẫu phân tích - Phương pháp thẩm định quy trình định lượng: Sau lựa chọn điều kiện sắc ký, thẩm định quy trình định lượng theo hướng dẫn USP30 với độ đặc hiệu, độ thích hợp hệ thống, độ tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại, độ xác trung gian Hàm lượng (%) pidotimod tính theo chế phẩm khan tính theo công thức sau: X% ST mC 100 C SC mt (100 a) Trong đó: ST ; SC: diện tích pidotimod sắc ký đồ dung dịch thử dung dịch chuẩn mT ; mC: lượng cân mẫu thử mẫu chuẩn (mg) C: hàm lượng chuẩn (%) a: hàm lượng nước chế phẩm (%) * Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn sở nguyên liệu pidotimod: - Phương pháp định tính: + Phương pháp phổ hồng ngoại: theo DĐVN IV, phụ lục 4.2 Phổ hồng ngoại TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại pidotimod chuẩn + Phương pháp HPLC theo DĐVN IV, phụ lục 4.1 Dung dịch thử (phần định lượng) phải cho píc có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu píc sắc ký đồ dung dịch chuẩn - Tạp chất liên quan: Phương pháp HPLC (DĐVN IV, phụ lục 5.3) Phương pháp: thử theo DĐVN IV, phụ lục 10.14, xác định dung môi tồn dư Tiến hành phương pháp sắc ký khí (DĐVN IV, phục lục 5.2) với kỹ thuật tiêm pha tĩnh (static head-space injection) + Xác định tồn dư dung môi triethylamin: Triethylamin: không > 320 ppm Phương pháp sắc ký khí (DĐVN IV, phụ lục 5.2) với kỹ thuật tiêm pha tĩnh (static head-space injection) + Điều kiện sắc ký: + Điều kiện sắc ký: phần định lượng + Chuẩn bị mẫu: chuẩn bị dung dịch dung môi pha mẫu, mẫu chuẩn mẫu thử tương tự phần định lượng + Tiến hành: tiêm dung dịch vào hệ thống sắc ký Tiến hành sắc ký với thời gian gấp lần thời gian lưu píc sắc ký đồ dung dịch thử + Yêu cầu: sắc ký đồ thu dung dịch thử: diện tích píc phụ nào, ngồi píc chính, khơng lớn diện tích píc sắc ký đồ thu dung dịch đối chiếu (0,5%) Tổng diện tích píc, ngồi píc chính, khơng lớn lần diện tích píc sắc ký đồ thu dung dịch đối chiếu (1,0%) Bỏ qua píc tương ứng với mẫu trắng píc có diện tích nhỏ 0,05 lần diện tích píc sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu - Phương pháp xác định giới hạn dung môi tồn dư: + Xác định tồn dư dung môi ethanol dicloromethan: Ethanol: không > 5.000 ppm Dicloromethan: không > 600 ppm Cột DB-624 (30 m x 0,53 mm, µm) cột tương đương Nhiệt độ cột: 450C phút, tăng với tốc độ 80C/phút đến 900C, tiếp tục tăng với tốc độ 200C/phút đến 2000C giữ nhiệt độ phút Detertor FID: 2500C Buồng tiêm chia dòng: 2200C Tỷ lệ chia dòng 1:5 Khí mang: nitrogen, tốc độ dòng 4,2 ml/phút + Điều kiện tiêm pha tĩnh (headspace): Thông số hoạt động: nhiệt độ cân ( C): 80; thời gian cân (phút): 30; nhiệt độ dòng chảy (oC): 110; khí mang: nitrogen; thời gian điều áp (giây): 60; thể tích tiêm (ml): o - Chuẩn bị dung dịch: + Dung dịch chuẩn: cân 0,100 g triethylamin vào bình định mức 100 ml có sẵn khoảng 10 ml dimethyl sulfoxid, vừa đủ dimethyl sulfoxid đến vạch, lắc kỹ Hút xác 2,0 ml dung dịch vào bình định mức 50 ml, vừa đủ dimethyl sulfoxid đến vạch, lắc Hút xác 2,0 ml vào lọ headspace 20 ml, nắp kín TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 + Dung dịch thử: cân 0,250 g chế phẩm vào vào lọ headspace, thêm xác 2,0 ml dimethyl sulfoxid, nắp kín, lắc xoáy 30 giây - Tiến hành: Độ ổn định hệ thống sắc ký: tiêm ml pha dung dịch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối diện tích píc thu từ lần tiêm chuẩn, không lớn 15% Tiêm riêng biệt ml pha dung dịch thử dung dịch chuẩn theo điều kiện nêu (mỗi dung dịch tiêm lần), ghi sắc ký đồ, thời gian lưu diện tích píc triethylamin Yêu cầu kết quả: diện tích píc trung bình píc tương ứng với píc triethylamin sắc ký đồ dung dịch thử không lớn diện tích píc triethylamin trung bình sắc ký đồ dung dịch chuẩn - Phương pháp định lượng: pha động: dung dịch đệm acetonitril (95:5) (dung dịch đệm phosphat: hòa tan 0,5 g natri heptan-1-sulfonat 1.000 ml dung dịch kali dihydro phosphat 0,01M Chỉnh pH 1,5 axít phosphoric 85%) * Kết thẩm định quy trình định lượng: - Độ đặc hiệu: + Trên sắc ký đồ mẫu trắng: khơng xuất píc có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pidotimod sắc ký đồ mẫu chuẩn + Trên sắc ký đồ mẫu thử: cho píc có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pidotimod sắc ký đồ mẫu chuẩn Thời gian lưu pidotimod khoảng 6,9 phút Như vậy, phương pháp có độ đặc hiệu để định lượng nguyên liệu pidotimod - Độ thích hợp hệ thống: Bảng 1: Độ thích hợp hệ thống STT Thời gian lƣu (phút) Diện tich píc (mAu) 6,914 9410,1 6,913 9411,7 6,906 9410,6 6,908 9396,9 KếT QUả NGHIêN CứU 6,913 9408,9 Kết xây dựng quy trình định lƣợng thẩm định quy trình định lƣợng 6,916 9411,2 Trung bình 6,912 9408,2 * Kết khảo sát điều kiện sắc ký: RSD (%) 0,06 0,06 Phương pháp HPLC xây dựng Các phương pháp xác định cảm quan, độ tan, hàm lượng nước, độ màu sắc dung dịch, pH, điểm chảy, góc quay cực, kim loại nặng thử theo DĐVN IV Dựa vào đặc tính pidotimod, qua tham khảo tài liệu khảo sát thực tế, tiến hành sắc ký theo điều kiện sau: cột: Rp 18 - µm (4,6 x 250 mm); detector: 210 nm; tốc độ dòng: 1,0 ml/phút; thể tích tiêm: 20 µl; nhiệt độ cột: 300C; 10 Độ lệch chuẩn tương đối diện tích píc: RSD = 0,06 (≤ 2,0%); hệ số đối xứng: T = 1,14 (≤ 1,5); số đĩa lý thuyết: N = 3.500 (≥ 2.000) Như vậy, hệ thống đạt yêu cầu để phân tích pidotimod TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 9-2015 - Độ tuyến tính: khảo sát tương quan y (tổng diện tích píc) x (nồng độ) phương pháp bình phương cực tiểu, kết cho thấy hệ số r2 = 0,9993 (→ r = 0,9996), chứng tỏ có tuyến tính nồng độ diện tích pic (bảng 2, hình 1) Bảng 2: Mối tương quan diện tích pic nồng độ pidotimod STT Mẫu Lƣợng cân chuẩn (mg) Nồng độ pidotimod (mg/ml) Diện tích píc (mAu.s) 80% 40,1 0,1996 7529,4 80% 40,4 0,2011 7527,5 80% 40,7 0,2026 7533,8 100% 50,2 0,2499 9375,1 100% 50,5 0,2514 9402,5 100% 50,8 0,2529 9432,3 120% 60,0 0,2987 11284,1 120% 60,3 0,3002 11293,6 120% 60,5 0,3012 11291,7 Hệ số tương quan: 0,9996; hệ số góc: 37972; hệ số chắn (intercept): -117.34; %Y: 1,3% Hình 1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích píc 11 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 - Độ đúng: Bảng 3: Mẫu Lƣợng chuẩn thêm vào (mg) Diện tích píc pidotimod Lƣợng tìm lại (mg) % hồi phục 80% 40,1 7529,4 40,3 101,2 80% 40,4 7527,5 40,2 100,5 80% 40,7 7533,8 40,3 99,8 Trung bình 100,5 RSD (%) 0,71 100% 50,2 9375,1 50,1 100,7 100% 50,5 9402,5 50,3 100,4 100% 50,8 9432,3 50,4 100,1 Trung bình 100,4 RSD (%) 0,29 120% 60,0 11284,1 60,3 101,4 120% 60,3 11293,6 60,4 101,0 120% 60,5 11291,7 60,4 100,6 Trung bình 101,0 RSD (%) 0,38 Trung bình 100,6 RSD (%) 0,51 Tỷ lệ % thu hồi nằm khoảng 98,0 - 102,0% RSD < 2%, phương pháp định lượng pidotimod đạt yêu cầu độ - Độ lặp lại: Bảng 4: Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp STT Lƣợng cân thử (mg) Diện tích píc (mAU.s) % định lƣợng (theo khan) 50,6 9382,8 98,9 50,1 9389,8 99,9 50,3 9392,7 99,6 50,2 9388,7 99,7 50,3 9395,6 99,6 50,0 9401,0 100,2 Trung bình 99,6 RSD (%) 0,46 Diện tích píc trung bình mẫu chuẩn 9408,2 (mAu.s) RSD < 2%, chứng tỏ phương pháp định lượng đạt yêu cầu độ lặp lại 12 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 - Độ xác trung gian: Bảng 5: Kết khảo sát độ xác trung gian STT Kiểm nghiệm viên Lƣợng cân chuẩn: 50,3 mg Diện tích píc trung bình mẫu chuẩn: 9408,2 (mAu.s) Kiểm nghiệm viên Lƣợng cân chuẩn: 50,5 mg Diện tích píc trung bình mẫu chuẩn: 9425,5 (mAu.s) Lượng cân thử (mg) Diện tích píc % định lượng (theo khan) Lượng cân thử (mg) Diện tích píc % định lượng (theo khan) 50,6 9382,8 98,9 50,5 9403,5 99,5 50,1 9389,8 99,9 50,4 9407,8 99,7 50,3 9392,7 99,6 50,5 9411,5 99,6 50,2 9388,7 99,7 50,4 9412,1 99,8 50,3 9395,6 99,6 50,9 9420,1 98,9 50,0 9401,0 100,2 50,7 9419,9 99,3 Trung bình: 99,6% RSD: 0,46% Trung bình: 99,5% RSD: 0,34% Kết định lượng trung bình 12 mẫu thử: 99,5%; RSD (n = 12): 0,40% RSD < 2% (n = 12), chứng tỏ phương pháp định lượng đạt yêu cầu độ xác trung gian Kết xây dựng tiêu chuẩn sở nguyên liệu pidotimod * Tính chất: Bảng 6: Kết xác định tính chất nguyên liệu pidotimod Kết Tính chất Cảm quan Độ tan: + Nước + Dimethyl formamid + Ethanol + Methanol Lô 313 Lô 413 Lô 513 Bột kết tinh màu trắng Bột kết tinh màu trắng Bột kết tinh màu trắng Tan Tan Khó tan Khó tan Tan Tan Khó tan Khó tan Tan Tan Khó tan Khó tan Như vậy, mức tiêu đặt để xác định tính chất vật lý là: cảm quan: bột kết tinh màu trắng trắng ngà Độ tan: tan nước dimethyl formamid, khó tan ethanol methanol * Định tính: - Phương pháp phổ hồng ngoại lô (313, 413, 513) cho kết giống nhau: phổ IR mẫu thử chuẩn trùng nhau, cực đại hấp thụ phổ mẫu thử hoàn toàn tương ứng vị trí phổ chất chuẩn 13 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 - Phương pháp HPLC lô (313, 413, 513) cho kết giống nhau: từ kết phần định lượng, thời gian lưu tR = 7,0 phút, sắc ký đồ mẫu thử có píc trùng với pic sắc ký đồ mẫu chuẩn * Hàm lượng nước: Bảng 7: Kết xác định hàm lượng nước nguyên liệu pidotimod Lô 313 Lô 413 Lô 513 Mẫu Hàm lượng nước (%) Mẫu Hàm lượng nước (%) Mẫu Hàm lượng nước (%) 0,1198 0,1301 0,1371 0,1170 0,1316 0,1367 0,1209 0,1316 0,1380 0,1158 0,1319 0,1388 0,1194 0,1302 0,1407 X ± SD = 0,13 ± 0,01 (%) Hàm lượng nước pidotimod 0,13 ± 0,01% (không 0,5%) Từ kết dựa vào tính chất pidotimod dễ tan nước, tiêu đưa cho tiêu chuẩn hàm lượng nước pidotimod không 0,5% * Độ màu sắc dung dịch: Tiến hành đánh giá lô sản xuất cho kết giống Dung dịch thử khơng có màu đậm màu dung dịch mẫu VN6, đặt mức tiêu xác định độ màu sắc dung dịch dung dịch phải không đậm màu dung dịch màu mẫu VN6 * pH: Bảng 8: Kết xác định pH nguyên liệu pidotimod Lô 313 Lô 413 Lô 513 Mẫu pH Mẫu pH Mẫu pH 2,13 2,21 2,18 2,12 2,22 2,19 2,11 2,21 2,18 2,12 2,23 2,19 2,11 2,21 2,19 X ± SD = 2,17 ± 0,02 pH dung dịch pidotimod từ nguyên liệu tổng hợp 2,17 ± 0,02 Từ kết thu tham khảo tài liệu, tiêu đặt xác định pH 2,0 - 3,0 14 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 * Điểm chảy: Bảng 9: Kết xác định điểm chảy nguyên liệu pidotimod Lô 313 Lô 413 o Lô 513 o o Mẫu Điểm chảy ( C) Mẫu Điểm chảy ( C) Mẫu Điểm chảy ( C) 194,6 194,1 194,4 194,5 194,6 194,5 194,6 194,5 194,6 194,7 194,3 194,7 194,5 194,5 194,6 o X ± SD 194,5 ± 0,16 ( C) Điểm chảy pidotimod 194,5 ± 0,16oC, phù hợp khoảng nhiệt độ nóng chảy chất chuẩn pidotimod (194 - 198oC) Từ kết tham khảo tài liệu, mức tiêu đặt xác định điểm chảy 193 - 195oC * Góc quay cực: Bảng 10: Kết đo góc quay cực riêng pidotimod Lơ 313 (a = 0,12%) Mẫu Lô 413 (a = 0,13%) mpi Lô 513 (a = 0,14%) mpi mpi () o () (g) o () o () (g) () () 1,0211 -2,82 -138,3 1,0087 -2,79 -138,5 1,0022 -2,79 -139,4 1,0351 -2,84 -137,8 1,0017 -2,77 -138.4 1,0038 -2,78 -138,7 1,0089 -2,81 -139,4 1,0009 -2,77 -138,6 1,0025 -2,78 -139,3 1,0118 -2,82 -139,5 1,0058 -2,76 -138.0 1,0009 -2,79 -138,8 1,0156 -2,81 -138,5 1,0039 -2,78 -138,6 1,0051 -2,79 -139,0 (g) o (TB) ± SD = -138,2 ± 0,3 o o o Góc quay cực mẫu -138,2o ± 0,3o, phù hợp khoảng góc quay cực chất chuẩn pidotimod (-138o đến -142o) Từ kết tham khảo tài liệu, mức tiêu đặt xác định góc quay cực pidotimod -137o đến -141o * Kim loại nặng: Ở lô (313, 413, 513) cho kết giống Màu ống thử nhạt màu ống chuẩn Màu ống chuẩn nhạt màu ống kiểm tra Nguyên liệu pidotimod tổng hợp đạt yêu cầu giới hạn kim loại nặng Từ đó, mức tiêu đặt xác định giới hạn kim loại nặng dung dịch khơng q 20 ppm 15 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 * Tạp chất liên quan: Ở lô (313, 413, 513) cho kết giống nhau: không xuất tạp Tuy nhiên, mức cho phép đặt tạp không 0,5%, tổng tạp không 1,0% * Giới hạn dung môi tồn dư: - Xác định tồn dư dung môi ethanol dicloromethan: lô (313, 413, 513) cho kết giống nhau: khơng xuất píc dung môi tồn dư Tuy nhiên, mức giới hạn đặt cho phép xác định dung môi tồn dư DCM không 600 ppm, ethanol không 5.000 ppm - Xác định tồn dư dung môi triethylamin: lô (313, 413, 513) cho kết giống nhau: khơng xuất píc dung môi tồn dư Tuy nhiên, mức giới hạn đặt cho phép xác định dung môi tồn dư TEA không 320 ppm * Định lượng: Bảng 11: Kết định lượng pidotimod Lô 313 mc Lô 413 Lô 513 Sc mt St X% mt St X% mt St X% 50,2 9532 50,2 9622,6 100,5063 51,9 9746,2 98,46288 49,6 9458,7 99,98949 50,2 9532 51,1 9481,4 97,2873 51,1 9531,2 97,79829 50 9414 98,72082 50,2 9532 50,9 9524,2 98,11046 50,8 9613,7 99,22736 50,3 9629,7 100,3805 50,2 9532 51,9 9680,5 97.79913 51,3 9675,1 98,88779 51,7 9529,4 96,64504 50,2 9532 51,1 9725,3 99,78992 50,5 9539,4 99,04539 51,2 9525,8 97,55198 50,2 9532 50,4 9507 98,90484 51,7 9554,8 96,90264 50,2 9645,5 100,7455 Trung bình 98,73299 X ± SD 98,38739 99,00555 98,70865 ± 1,25 Hàm lượng pidotimod nguyên liệu tổng hợp đạt hàm lượng cao (> 98,0%) Như vậy, quy trình tổng hợp tinh chế tốt, ổn định Từ đó, mức yêu cầu đưa cho tiêu hàm lượng pidotimod chế phẩm phải chứa từ 96,0 - 102,0% C9H12N2O4S, tính theo chế phẩm khan KẾT LUẬN Kết nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu pidotimod tổng hợp Việt Nam, bao gồm tiêu: tiêu chất lượng chung cho nguyên liệu làm thuốc (cảm quan, độ màu 16 sắc dung dịch, pH, suất quay cực, điểm chảy, hàm lượng nước, giới hạn kim loại nặng) tiêu riêng cho pidotimod (định tính, định lượng, giới hạn dung môi tồn dư, tạp chất liên quan) Các phương pháp thử khả thi, kỹ thuật tương đối phổ biến, thực đơn vị kiểm nghiệm thuốc Tiêu chuẩn TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 kiểm nghiệm xây dựng sở để kiểm tra chất lượng nguyên liệu, đồng thời tài liệu pháp lý quan trọng hồ sơ xin đăng ký sản xuất phân phối TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Tử An Kiểm nghiệm dược phẩm Nhà xuất Y học 2007 Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý Bệnh Miễn dịch học Trường Đại học Y Hà Nội Nhà xuất Y học 1997 Bộ Y tế Dược điển Việt Nam IV 2010 HS Chen, M Shen, LY Chen HILICMS-MS for the quantification of pidotimod in human plasma Chromatographia 2011, 73, pp.767-773 Crimella T, Orlandi R, Bocchiola G, Anders U, Stradi R Analytical and chemical profile of pidotimod Arzeim-Forsch/Drug Res 1994, 44 (II), 12A, pp.1405-1410 Manzardo S, Falcone A et al General pharmacology of pidotimod and testing for drug interactions Arzeim-Forsch/Drug Res 1994, 44 (II), pp.1441-1447 Mailland F, Coppi G, Silingardi S Pharmacokinetics and oral bioavailability of pidotimod in humans Arzneimittelforschung 1994, 44 (12A), pp.1465-1459 Spotti D, Biffi M, Coppi G, Silingardi S, Mailland F Pharmacokinetics of pidotimod in elderly volunteers and in renal failure patients Arzneimittelforschung 1994, 44 (12A), pp.14701472 17 ... nguyên liệu pidotimod tổng hợp Việt Nam [3] NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Nguyên liệu: Pidotimod tổng hợp Bộ mơn Hóa dược, Trường Đại học Dược * Chất chuẩn: ... khan KẾT LUẬN Kết nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu pidotimod tổng hợp Việt Nam, bao gồm tiêu: tiêu chất lượng chung cho nguyên liệu làm thuốc (cảm quan, độ... pidotimod sắc ký đồ dung dịch thử dung dịch chuẩn mT ; mC: lượng cân mẫu thử mẫu chuẩn (mg) C: hàm lượng chuẩn (%) a: hàm lượng nước chế phẩm (%) * Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn sở nguyên liệu