Đang tải... (xem toàn văn)
Bài viết giới thiệu về tình trạng liệt miễn dịch trong SIRS và nhiễm khuẩn huyết, các phương pháp chẩn đoán và những nghiên cứu hiện nay nhằm phục hồi tình trạng liệt miễn dịch.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 LIỆT MIỄN DỊCH TRONG HỘI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN (TỔNG QUAN) Đồng Sĩ Sằng ; Bùi Đức Phú* Nguyễn Ngọc Minh*; Nguyễn Đặng Dũng TÓM TẮT Khái niệm hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) dùng để mô tả đáp ứng sinh lý bệnh lý phức tạp tác động nhƣ nhiễm trùng, chấn thƣơng, bỏng, viêm tụy nhiều tổn thƣơng khác Đáp ứng viêm toàn thân gồm pha: sau pha đáp ứng tiền viêm mức qua trung gian cytokine (cytokine storm) pha chống viêm với biểu giảm miễn dịch (MD) (hypoimmune state) hay liệt MD (immunoparalysis) làm tăng nguy nhiễm trùng tử vong Nhiều chế chịu trách nhiệm cho ức chế MD này, bao gồm tăng sản xuất cytokine chống viêm nhƣ IL-10, tế bào MD apoptosis, tăng tế bào lympho T điều hịa tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy xƣơng tình trạng “kiệt quệ” tế bào Các xét nghiệm cytokine, biểu HLA-DR tế bào mono tiết TNF-α máu toàn phần ex vivo xét nghiệm có triển vọng để ƣớc tính tình trạng rối loạn chức MD tƣơng đối BN SIRS nhiễm khuẩn huyết (NKH - sepsis) Nhiều chứng gợi ý liệt MD phục hồi với tác dụng có lợi kết lâm sàng Những thử nghiệm lâm sàng sử dụng số thuốc điều biến kích thích MD để làm tăng đáp ứng MD BN Những hiểu biết sinh lý bệnh SIRS NKH nhƣ chế gây liệt MD cần thiết để nhận diện sớm pha MD tham số lâm sàng cận lâm sàng Do vậy, cần ƣu tiên phát triển phác đồ theo dõi điều biến MD chiến lƣợc cải thiện hậu SIRS NKH gây BN ngƣời lớn trẻ em có bệnh lý nặng * Từ khóa: Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân; Nhiễm khuẩn huyết; Liệt miễn dịch Immunoparalysis in the Systemic Inflammatory Response Syndrome (Review) Summary The concept of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is used to describe a complex pathophysiologic response to an insult such as infection, trauma, burn, pancreatitis, and a variety of other injuries The systemic inflammatory response is composed of phases: a cytokine-mediated excessive pro-inflammatory response phase (cytokine storm) is followed by an anti-inflammatory response with hypoimmune state or “immunoparalysis” that increases the risk of infection and death Many mechanisms are responsible for the immunoparalysis including increased production of anti-inflammatory cytokines such as interleukin-10, apoptotic depletion * Bệnh viện Trung ương Huế ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Đặng Dũng (dzungmd@yahoo.com) Ngày nhận bài: 08/04/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 14/04/2015 Ngày báo đăng: 04/05/2015 173 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 of immune cells, increased T regulatory cells and myeloid-derived suppressor cells, and cellular exhaustion Measurement of serum cytokines, expression of HLA-DR on monocytes and ex vivo TNF-α secretion in whole blood are promising tests for estimating relative immune dysfunction in patients with SIRS or sepsis There is evidence suggested that immunoparalysis can be reversible with beneficial effects on clinical outcomes Currently, clinical trials use some immunomodulatory or immunostimulating agents to boost patient’s immune response Insight of pathophysiology of SIRS and sepsis as well as immumoparalysis- induced mechanisms will be neccessary to early identify phases of immune response using clinical and laboratory parameters Accordingly, development of immune monitoring and modulationprotocols should be a priority in strategy of improving the outcomes from SIRS and sepsis in critically ill adult and children * Key words: Systemic inflammatory response syndrome; Sepsis; Immunoparalysis ĐẶT VẤN ĐỀ Khái niệm hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS: systemic inflammatory response syndrome) dùng để mô tả đáp ứng sinh lý bệnh phức tạp tác động (insult) nhƣ nhiễm trùng, chấn thƣơng, bỏng, viêm tụy nhiều tổn thƣơng khác đƣợc ghi nhận thức từ năm 1991 Hội Bác sỹ Lồng ngực Hoa Kỳ Hội Y khoa chăm sóc tích cực (The American College of Chest Physicians and The Society of Critical Care Medicine) đƣa Hội nghị thống nhiều khái niệm nhƣ SIRS, NKH, NKH nặng (severe sepsis), sốc nhiễm khuẩn (septic shock) hội chứng suy đa tạng (MODS: multiple organ dysfunction syndrome) (bảng 1) [0, 0] Chấn thƣơng, đại phẫu NKH thƣờng kèm với tình trạng ức chế MD (immunosuppression) nặng hậu từ phản ứng mức stress viêm lan tràn Sau pha đáp ứng tiền viêm mức qua trung gian cytokine (cytokine storm) pha chống viêm với biểu tình trạng giảm MD (hypoimmune state) hay liệt MD 174 Mục đích báo nhằm: Giới thiệu tình trạng liệt MD SIRS NKH, phương pháp chẩn đoán nghiên cứu nhằm phục hồi tình trạng liệt MD HỘI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Vai trị MD đáp ứng viêm * Mơ hình nguy hiểm đáp ứng MD (danger model of immune response): Bất kỳ nguyên nhân gây stress tổn thƣơng mơ tín hiệu nguy hiểm hệ MD Các tín hiệu nguy hiểm đƣợc gọi phân tử DAMPs (danger-associated molecular patterns) bao gồm PAMP (pathogen-associated molecular-pattern) DAMP (damageassociated molecular-pattern) hay alarnin Các đáp ứng MD tự nhiên thích ứng đƣợc DAMPs khởi đầu điều hòa qua thụ thể nhận diện phân tử (PRR: pattern-recognition receptors) Viêm đáp ứng DAMPs hoạt hóa tế bào MD điều kiện tiên để khởi phát đáp ứng viêm Đáp ứng viêm đạt đỉnh vào ngày thứ hai kéo dài khoảng tuần sau phẫu thuật Tuy nhiên, đáp ứng MD kéo dài TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 * Con đường chung đáp ứng viêm: Mặc dù có nhiều tác nhân cảm ứng viêm khác nhau, qua nhiều đƣờng đặc hiệu khác nhƣng đáp ứng cuối giống liên quan đến hai đƣờng viêm thể dịch tế bào Các kích thích hoạt hóa phần lớn qua NF-κB, nhiều yếu tố phiên mã khác nhƣ AP-1 (activated protein-1) hệ thống điều hòa gen dẫn đến tăng biểu chất trung gian tiền viêm Các giai đoạn tiến triển đáp ứng viêm Đối với bệnh sinh đáp ứng viêm, sở đề nghị Bone (mô hình tiến triển giai đoạn), đáp ứng viêm đƣợc chia làm giai đoạn (bảng 1) Bảng 1: Các giai đoạn đáp ứng viêm GIAI ĐOẠN ĐẶC ĐIỂM BIỂU HIỆN Đáp ứng viêm chỗ Sƣng, nóng, đỏ, đau Đáp ứng viêm pha cấp (các chất trung gian viêm vào máu) Viêm toàn thân nặng (SIRS) - Xét nghiệm: đáp ứng viêm phát xét nghiệm - Lâm sàng: “Tiêu chuẩn SIRS” Rối loạn nặng cân nội mơi Đáp ứng tồn thân q mức, ức chế MD có tính hệ thống MODS (* Nguồn: theo Faist E (2008)) Hội chứng đáp ứng viêm tồn thân Định nghĩa thức SIRS đáp ứng viêm toàn thân nhiều tác động lâm sàng nặng, với biểu có tiêu chuẩn: 1) Tăng hạ thân nhiệt; 2) Nhịp nhanh; 3) Thở nhanh tăng thơng khí; 4) Tăng giảm bạch cầu (bảng 2) Quan niệm SIRS đƣợc nhà lâm sàng nghiên cứu chấp nhận rộng rãi Thuật ngữ “MODS” đƣợc thay cho MOF (multiple organ failure) để nhấn mạnh khả hồi phục chất động hội chứng Để đơn giản hóa, SIRS đƣợc phân thành hai loại: đáp ứng viêm tồn thân khơng nhiễm trùng nhƣ bỏng, chấn thƣơng, phẫu thuật, viêm tụy… gọi SIRS đáp ứng viêm toàn thân nhiễm trùng gọi NKH Mặc dù nhiều bệnh lý khác nhau, nhƣng chế gây SIRS lại giống SIRS đại diện cho đáp ứng thể biến cố kích thích hậu trực tiếp biến cố SIRS NKH có nhiều đặc điểm chung Cả hai khởi phát sản xuất chất trung gian viêm giống dẫn đến MODS cuối tử vong 175 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Bảng 2: Định nghĩa thống bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy tạng Nhiễm trùng (infection): đáp ứng viêm diện vi sinh vật vi sinh vật xâm nhập vào mô vật chủ (thƣờng vô khuẩn) Vãng khuẩn huyết (bacteremia): vi khuẩn diện sống máu SIRS: có biểu sau: 0 - Thân nhiệt > 38 C < 36 C - Mạch > 90 lần/phút - Nhịp thở > 20 lần/phút PaCO2 < 32 mmHg 9 - BC > 12 x 10 /l; < x 10 /l > 10% dạng chƣa trƣởng thành NKH (sepsis): SIRS gây nhiễm trùng (nghi ngờ xác định) NKH nặng (severe sepsis): NKH kèm với suy tạng giảm tƣới máu Sốc nhiễm khuẩn (septic shock): nhiễm khuẩn nặng kèm với hạ huyết áp mà không đáp ứng với bù dịch đầy đủ MODS: tổn thƣơng ≥ hệ thống tạng BN bệnh lý cấp tính mà cân nội mơi khơng thể trì khơng can thiệp điều trị (* Nguồn: theo Bone RC (1992), Robertson CM (2006)) Trong hầu hết trƣờng hợp, đáp ứng viêm gồm pha (mơ hình SIRS - CARS cổ điển (sơ đồ 1)): pha đầu pha tiền viêm chiếm ƣu (trong 36 đầu) đƣợc hệ MD điều hòa tự nhiên với biểu SIRS Trong vài ngày tiếp theo, pha chống viêm chiếm ƣu đƣợc hệ MD thích ứng điều hịa với biểu ức chế MD làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng Cả SIRS nhiễm trùng sau hội chứng đáp ứng chống viêm bù (CARS) dẫn đến MODS Với chiến lƣợc điều trị NKH nay, tỷ lệ tử vong SIRS khởi phát sớm giảm có ý nghĩa nhờ can thiệp trƣớc BN phát triển sốc nhiễm khuẩn Tuy nhiên, số lớn BN phải nằm hồi sức có rối loạn chức tạng kiểm sốt đƣợc nhƣng thƣờng khơng phù hợp với tiêu chuẩn MODS muộn Diễn biến lâm sàng có đặc trƣng dị hóa protein tiếp diễn với tình trạng dinh dƣỡng kém, khó lành vết thƣơng, ức chế MD nhiễm trùng tái phát Do đó, Gentile CS đề nghị gọi “hội chứng dị hóa ức chế MD viêm dai dẳng” (PICS: persistent inflammationimmunosuppression catabolism syndrome) để thay cho MODS xảy muộn BN nằm hồi sức cấp cứu ngoại khoa khó hồi phục Diễn biến pha đáp ứng tiền viêm sớm (SIRS) viêm mức (cytokine storm) đáp ứng chống viêm muộn (CARS) pha giảm MD hay liệt MD kết xấu sau chấn thƣơng nặng NKH (sơ đồ 2) Gần đây, ngƣời ta nhận thấy việc sản xuất cytokine tiền viêm chống viêm xảy đồng thời Mặc dù vậy, việc xem xét đáp ứng viêm dƣới pha có lẽ cách giải thích đơn giản hóa bệnh lý phức tạp, nhƣng cách giải thích hợp lý biến đổi chức hệ MD trình NKH 176 Tiền viêm TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 MODS sớm Chống viêm Bình thƣờng Sơ đồ 1: Sự tiến triển NHIỄM đáp ứng viêm TRÙNG MODS muộn (Đáp ứng viêm gồm hai pha: pha đầu biểu đáp ứng tiền viêm (SIRS) chiếm ưu chủ yếu đại thực bào cytokine TNF-α IL-6, pha tiền viêm dẫn đến MODS sớm Pha thứ hai (từ -9 ngày) biểu chủ yếu đáp ứng chống viêm (CARS) Th2 cytokine IL4, IL-10 TGF-β Pha chống viêm biểu hiện ức chế MD dẫn đến MODS muộn) (* Nguồn: theo Ravat F (2011)) THAY ĐỔI MD TRONG HéI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIªM TỒN THÂN Từ lâu, ngƣời ta nhận thấy chấn thƣơng gây ức chế MD Sự hoạt hóa mạnh đáp ứng hệ thống bình thƣờng xảy sau chấn thƣơng dẫn đến tình trạng liệt MD Hầu hết trƣờng hợp có viêm mức, ví dụ sốc nhiễm khuẩn, tỷ lệ biến chứng cấp tính tử vong khơng phải hậu nhiễm trùng lan tràn mà đáp ứng MD có tính hệ thống (SIRS) nhiễm trùng Trong thời gian ngắn (khoảng 24 tiếp theo), chế bù chiếm ƣu dập tắt đáp ứng viêm hệ MD, thể cảm ứng cytokine chống viêm (CARS) [0] Cần phục hồi cân MD thích hợp đáp ứng tiền viêm chống viêm từ bệnh lý nặng (sơ đồ 3) Đáp ứng MD tự nhiên chống viêm bù dai dẳng sau NKH chấn thƣơng dẫn đến liệt MD (bảng 3) làm cho BN dễ bị nhiễm trùng bệnh viện tử vong 177 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Hệ MD và đáp ứng viêm * Hệ MD tự nhiên: Tế bào mono ĐTB hệ MD tự nhiên đóng vai trị định đáp ứng MD cấp tính Vai trị bao gồm nhận diện thực bào bệnh nguyên, trình diện kháng nguyên (qua phân tử MHC lớp II nhƣ HLA-DR) để hoạt hóa đáp ứng MD thích ứng tiết chất trung gian (ví dụ TNF-α) điều biến toàn đáp ứng MD Tế bào mono liệt MD giảm biểu HLA-DR giảm khả sản xuất TNF-α ĐTB quần thể tế bào đa dạng, đƣợc chia thành nhóm có chức khác Sau phẫu thuật chấn thƣơng, quần thể ĐTB động (dynamic) Đầu tiên ĐTB hoạt hóa cổ điển ĐTB điều hịa tham gia lần lƣợt vào SIRS CARS; sau ĐTB lành vết thƣơng (wound-healing) tham gia vào giải tình trạng viêm sửa chữa mơ Bảng 3: Các kiểu hình MD chung sau NKH KIỂU HÌNH MD BÌNH THƢỜNG CARS ỨC CHẾ MD NẶNG Biểu HLA-DR tế bào mono > 95% 30 - 95% < 30% Sản xuất TNF-α ex vivo sau kích thích LPS máu toàn phần +++ ++ + IL-10 huyết tƣơng ± + ++ Số lƣợng lympho +++ ++ + + ++ +++ CÁC THAM SỐ Tỷ lệ % Treg Tăng viêm “Cơn bão cytokine” Hằng định nội môi MD Giảm viêm Nguy thấp NT thứ phát “Kiệt quệ” tế bào: Nguy cao NT thứ phát Rối loạn chức MD Thời gian (ngày) Sơ đồ 2: Đáp ứng MD NKH 178 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Mặc dù hai trình tiền viêm chống viêm hoạt hóa đồng thời trình khởi phát NKH vài ngày đầu, đáp ứng tiền viêm mức thường chiếm ưu bệnh cảnh lâm sàng Pha tiền viêm mức gọi “cơn bão cytokine” với biểu tăng cao TNF-α, IL-1β IL-6 Loại bỏ nhanh chóng hai loại tế bào MD tự nhiên thích ứng qua apoptosis làm giảm đáp ứng (A) Ở giai đoạn này, BN trải qua đáp ứng chống viêm có kiểm sốt, làm cho bệnh nhân trở định nội mơi MD Một cách khác BN trải qua đáp ứng chống viêm khơng kiểm sốt vào pha giảm viêm hồi phục (B) tử vong Thời gian kéo dài pha giảm viêm dẫn đến “kiệt quệ” tế bào Đây kiểu hình tế bào tổn thương chức tăng biểu PD-1 giảm biểu IL-7R tế bào lympho T Trong pha này, BN phát triển đáp ứng MD thích hợp dẫn đến tái hoạt hóa virut nhiễm trùng thứ phát thường vi khuẩn không độc lực nhiễm trùng hội, hay gặp viêm phổi liên quan đến thở máy (* Nguồn: theo Boomer J S CS (2014)) Khởỉ phát NKH Chống viêm Chống viêm Hằng định nội môi Tiền viêm Tiền viêm Liệt MD Sơ đồ 3: Động học đáp ứng viêm NKH (Nguồn: theo Muszynski JA CS (2011)) 179 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 * Hệ MD thích ứng: Mặc dù số đo liệt MD phản ánh chủ yếu đáp ứng MD tự nhiên, nhƣng hệ MD tự nhiên thích ứng không hoạt động độc lập Tiếp theo đáp ứng MD tự nhiên, thành phần MD thích ứng đáp ứng tham gia vào cân tiền viêm chống viêm BN Các tế bào lympho T B hệ MD thích ứng đáp ứng đặc hiệu với kháng nguyên Tuy nhiên, tế bào lympho TCD4 “ngây thơ” biệt hóa thành nhiều tế bào dƣới nhóm, tùy vào mơi trƣờng cytokine Những tế bào bao gồm tế bào lympho T hỗ trợ (Th1, Th2), Treg (lympho T điều hịa) Th17 Khi có cytokine tiền viêm, tế bào T “ngây thơ” biệt hóa thành Th1 Các tế bào sản xuất cytokine tiền viêm nhƣ interferon (IFN-γ) làm kéo dài đáp ứng viêm Trái lại, tế bào T “ngây thơ” chuyển hƣớng thành Th2 đƣợc hoạt hóa mơi trƣờng chống viêm Các tế bào sản xuất cytokine chống viêm bao gồm IL-10 TGF-β, cytokine có tác dụng ức chế đáp ứng viêm Tế bào Treg có tác dụng chống viêm mạnh qua tƣơng tác trực tiếp với tế bào MD khác, sản xuất nhiều IL-10 TGF - β Treg đƣợc cho tế bào ức chế mạnh hệ MD tự nhiên thích ứng, đóng vai trị trung tâm bệnh sinh ức chế MD sau tổn thƣơng phẫu thuật chấn thƣơng; Th17 tạo đáp ứng tiền viêm mạnh [0] Đáp ứng Th1 liên quan đến tính MD tế bào hoạt hóa ĐTB ĐTB tế bào đóng vai trị hiệu hoạt hóa tính MD Đáp ứng Th2 liên quan đến MD thể dịch ức chế ĐTB V vậy, đáp ứng Th2 đƣợc cho có tính ức chế MD Nhiều nghiên cứu gợi ý tổn thƣơng phẫu thuật bỏng cảm ứng rõ rệt 180 chuyển dịch cân Th1/Th2 phía Th2 ức chế chức thực tế bào T định nghĩa tình trạng đề kháng chống bệnh sinh bị tổn thƣơng tăng tính nhạy cảm với biến chứng nhiễm trùng NKH Ức chế MD hội chứng đáp ứng viêm toàn thân Y văn đề cập nhiều đến tình trạng ức chế MD SIRS NKH Khi đáp ứng thể stress tổn thƣơng (điển hình sốc nhiễm khuẩn), thể phát triển chế bù để ngăn ngừa viêm toàn thân Đáp ứng chống viêm chế định nội môi xảy tất BN Cơ chế bảo vệ thể chống lại tình trạng viêm mức đe dọa tính mạng nhiều đầu hội chứng viêm này, nhƣng có hại đáp ứng chống viêm kéo dài dai dẳng hầu nhƣ tất chức MD bị tổn thƣơng tất loại tế bào MD (bạch cầu, mono, ĐTB lympho) bị tổn thƣơng, hai tính MD tự nhiên thích ứng bị ức chế, dẫn đến hậu BN dễ nhiễm trùng tử vong [0] LIỆT MD TRONG HỘI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Khái niệm liệt MD Cả hai thuật ngữ “ức chế MD” (immunosuppression) “liệt MD” (immunoparalysis) đƣợc dùng để mơ tả “t nh trạng thể tồn khả khởi phát loại đáp ứng MD nào”, ví dụ chống nhiễm trùng loại bỏ mảnh ghép đồng loại (allograft) Tuy nhiên, thuật ngữ “liệt MD có tính hệ thống” (systemic immunoparalysis) cách mô tả tốt tƣợng TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Do ức chế MD khơng có triệu chứng lâm sàng, việc chẩn đốn sớm cần có tham số cận lâm sàng Hai tham số thƣờng đƣợc sử dụng để theo dõi tình trạng liệt MD ex vivo qua xét nghiệm máu toàn phần, biểu HLA-DR tế bào mono máu ngoại vi < 30% khả tiết TNF-α < 200 pg/ml tế bào mô nô đáp ứng với kích thích nội độc tố vi khuẩn (LPS: lipopolysaccharide) Tình trạng ức chế MD bao gồm chế sau: Các xét nghiệm theo dõi liệt MD - Giải phóng nhiều chất trung gian (mediator), bao gồm cortisol, epinephrine, norepinephrine, IL-10, yếu tố tăng trƣởng chuyển dạng (TGF)-β, thụ thể TNF hòa tan yếu tố đối kháng thụ thể IL-1 Các xét nghiệm đáp ứng tế bào (sản xuất cytokine, tăng sinh tế bào, biểu dấu ấn bề mặt) với thách thức kháng nguyên dƣợc lý in vitro, phản ánh tình trạng chức in vivo Nhiều nghiệm pháp khác đƣợc phát triển thập niên vừa qua để đánh giá t nh trạng liệt MD Tuy nhiên, phƣơng pháp lúc phù hợp cho theo dõi thƣờng quy Các chế gây liệt MD Các chế gây liệt MD bao gồm tác dụng IL-10 lipopolysaccharide (LPS) Đầu tiên, chấn thƣơng đại phẫu dẫn đến liệt MD ngắn hạn giải phóng IL-10 tồn thân đáp ứng với stress Sự diện đồng thời yếu tố thứ hai nhƣ LPS với giải phóng IL-10 dẫn đến chuyển đổi từ liệt MD ngắn hạn sang liệt MD dài hạn, làm tăng nguy nhiễm trùng Tổn thƣơng mơ làm tăng t nh trạng liệt MD Hơn nữa, hoạt hóa tế bào trình diện kháng ngun tế bào apoptosis Corticoid đóng vai trị quan trọng phát triển trì liệt MD Tính đa h nh ADN gen liên quan đến MD chịu trách nhiệm cho phát triển liệt MD * Đối với hệ MD tự nhiên: - Tổn thƣơng chức bạch cầu: hóa ứng động, thực bào hoạt tính diệt khuẩn - Bất hoạt tế bào mono ĐTB (mất khả sản xuất cytokine viêm, giảm khả tr nh diện kháng nguyên giảm biểu HLA-DR bề mặt tế bào mono) - Quần thể tế bào tủy xƣơng đáp ứng nhanh chóng viêm ức chế MD dai dẳng Ở BN chấn thƣơng nặng NKH, viêm ức chế MD diễn đồng thời giai đoạn kéo dài Sau tác động đầu tiên, tế bào hạt từ tủy xƣơng đƣợc phóng thích vào máu tăng sinh nhanh chóng để đáp ứng với tình trạng viêm Quá trình sinh tủy khẩn cấp dẫn đến xuất nhanh chóng tế bào ức chế có nguồn gốc dịng tủy (MDSC: myeloidderived suppressor cells) tủy xƣơng, quan lympho thứ cấp, chí hệ thống lƣới nội mơ MDSC góp phần vào kiểm soát MD, chống lại nhiễm trùng thứ phát, nhƣng diện chúng vật chủ NKH có hại thúc đẩy ức chế MD viêm dai dẳng Đồng thời, quần thể MDSC nhân lên NKH giải thích số tình trạng ức chế MD BN PISC MDSC đóng vai trò ức chế tế bào T, phần thơng qua nitrosyl hóa thụ thể tế bào T loại bỏ arginine nội bào, thúc đẩy sản xuất tế bào Treg 181 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 * Đối với hệ MD thích ứng: Một số chế gây liệt MD bao gồm: - Mất tế bào MD apoptosis: Trong vòng 24 đầu NKH ngƣời, số lƣợng tế bào lympho giảm rõ rệt thu hút tế bào lympho từ máu ngoại vi đến vị trí viêm/nhiễm trùng tế bào lympho apoptosis máu Tế bào MD chết apoptosis bao gồm tế bào T CD4, tế bào B, tế bào NK tế bào tua (dendritic cells) - Mất khả đáp ứng tế bào lympho T: + Các cytokine chống viêm nhƣ IL-10 đƣợc tế bào Treg Th2 sản xuất có tác dụng ức chế đáp ứng Th1, làm mạnh thêm môi trƣờng chống viêm [0] + Giảm tính đáp ứng tế bào lympho: tăng sinh tiết cytokine đáp ứng với kháng nguyên nhắc lại + Sau thực bào tế bào apoptosis, tế bào trình diện kháng nguyên kích thích chủ yếu Th0 chuyển hƣớng Th2 gây ức chế mạnh tính MD tế bào, làm cho BN khả loại bỏ nhiễm trùng hội Sự diện tế bào apoptosis dƣờng nhƣ thúc đẩy tính dung nạp tế bào lympho bệnh nguyên, chế khả đáp ứng tế bào lympho (anergy) - Tăng sinh tế bào Treg: + Tăng tỷ lệ tế bào T điều hòa (Treg) tế bào sản xuất IL-10 TGF-β, gây khả đáp ứng MD tế bào lympho + Các tế bào T điều hòa tăng biểu thụ thể bề mặt (PD-1 [Programmed death protein], CTLA-4…) gây ức chế chức tế bào T, dẫn đến tính khơng đáp 182 ứng tế bào, giảm tiết cytokine tế bào T apoptosis tế bào T - Tình trạng “kiệt quệ” tế bào (cellular exhaustion): “Kiệt quệ” tế bào T chức tế bào T với diện nhiều tải lƣợng kháng nguyên Điều dẫn đến tế bào T PD-1 gắn vào phối tử tế bào T kiệt quệ dẫn đến sản xuất IL-10, giảm tính đáp ứng chức và/hoặc apoptosis Sự “kiệt quệ” tế bào T đƣợc cho chế bổ sung cho tình trạng ức chế MD NKH CÁC NGHIÊN CỨU VÀ ĐIỀU TRỊ LIỆT MD Các nghiên cứu nƣớc phần lớn tập trung vào dấu ấn viêm nhƣ biến đổi protein phản ứng C, cytokine, bạch cầu số biến chứng liên quan đến SIRS MODS bệnh lý viêm NKH Trái lại, nghiên cứu giới sâu vào chế liệt MD can thiệp điều trị để cải thiện biến chứng liên quan đến liệt MD SIRS NKH Một số nghiên cứu liên quan đến viêm liệt MD * Một số nghiên cứu nước liên quan đến viêm suy tạng: - Nguyễn Trọng Hiếu (2009) nghiên cứu 100 BN viêm tụy cấp cho thấy IL-6 huyết tăng cao ngày đầu, giảm dần ngày sau [0] Theo Trƣơng Ngọc Hải (2010), BN suy đa tạng có khác lớn nồng độ cytokine TNF-α, IL-6, IL-8 IL-10 BN suy đa tạng tăng cao giá trị b nh thƣờng, nhƣng khơng có khác biệt nhóm BN sống tử vong [0] TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Phan Thị Ngọc Thảo (2012) nghiên cứu 123 BN NKH ghi nhận thời điểm 24 sau vào hồi sức cấp cứu, IL-6 huyết tƣơng ≥ 97,6 pg/ml IL-10 ≥ 7,1 pg/ml có khả tiên lƣợng tử vong BN NKH nặng [0] Theo Hoàng Văn Quang (2009), tỷ lệ tử vong sốc nhiễm khuẩn có suy đa tạng 55,4% Mức độ tổn thƣơng tạng nặng số tạng suy nhiều tỷ lệ tử vong cao [0] - Hồ Thị Thiên Nga (2007) ghi nhận số lƣợng bạch cầu trung tính (x 109/l) tăng cao đáng kể so với trƣớc mổ hai nhóm tim bẩm sinh (11,5 ± 4,8 so với 3,7 ± 1,4) mắc phải (11 ± 3,5 so với ± 1,4) với p < 0,01 Số lƣợng lympho (x 109/l) sau mổ nhóm tim bẩm sinh (3,2 ± 1,8) mắc phải (2,1 ± 2,6) giảm so với trƣớc mổ (4,3 ± 2,0 2,5 ± 0,9) với p < 0,01 Số lƣợng bạch cầu theo dõi đến ngày cho thấy bạch cầu trung tính tăng sau mổ giảm dần từ ngày thứ nhƣng cao trƣớc mổ Số lƣợng lympho giảm giữ mức thấp tới ngày sau mổ Biến chứng sau mổ: 0,4% nhiễm trùng sau mổ 3,6% viêm xƣơng ức Tỷ lệ tử vong 2% [0] - Đồng Sĩ Sằng (2014) nghiên cứu 144 BN tứ chứng Fallot đƣợc phẫu thuật sửa chữa tồn phần có khơng sử dụng glucocorticoid dự phịng trƣớc mổ Kết cho thấy sau mổ, glucocorticoid có xu hƣớng làm giảm đáp ứng cytokine tiền viêm IL-6 nhóm sử dụng glucocorticoid so với nhóm khơng sử dụng glucocorticoid (264,61 ± 690,78 so với 1.195,02 ± 2.261,99 pg/ml p > 0,05); đó, tác dụng tăng đáp ứng cytokine chống viêm IL-10 có ý nghĩa thống kê so với trƣớc phẫu thuật (31,74 ± 31,93 so với 2,74 ± 4,12 pg/ml; p < 0,001) nhóm sử dụng glucocorticoid Số lƣợng bạch cầu thay đổi sau mổ (ngày mổ: N1) Sau đó, hai loại bạch cầu bạch cầu trung tính tăng cao vào ngày thứ hai (N2) N3 sau mổ, giảm dần đến N7 sau mổ Trái lại, số lƣợng lympho giảm nặng vào N1 N2, bắt đầu tăng trở lại vào N3, nhƣng thấp kéo dài đến N7 sau mổ Glucocorticoid có tác dụng cải thiện SIRS sau mổ, bao gồm giảm có ý nghĩa thống kê số ngày sốt hạ nhiệt (1,82 ± 1,10 so với 3,33 ± 3,11 ngày; p < 0,01) giảm điểm SIRS (2,63 ± 0,78 so với 3,31 ± 0,47; p < 0,01) Đồng thời, biểu SIRS hầu nhƣ thấp ngày hậu phẫu nhóm sử dụng glucocorticoid Glucocorticoid cải thiện có ý nghĩa thống kê mức độ suy tạng (điểm MODS: 2,87 ± 1,76 so với 4,63 ± 3,98; p < 0,05), có khuynh hƣớng làm giảm tỷ lệ tử vong (1,6% so với 11,1%; p > 0,05) nhƣng chƣa thấy tăng tỷ lệ nhiễm trùng nhóm sử dụng glucocorticoid (30,2% so với 25,9%; p > 0,05) [0] * Một số nghiên cứu giới viêm liệt MD: - Franke CS (2002) chứng minh phẫu thuật tim gây đáp ứng MD hai pha: pha thứ (ngày sau mổ) hình nhƣ đại diện cho phản ứng tiền viêm chống viêm hệ MD tự nhiên, đáp ứng trở mức trƣớc mổ vào ngày sau mổ Pha thứ hai (ngày sau mổ) đại diện cho đáp ứng MD thích ứng đặc trƣng phản ứng chống viêm Điều giải thích SIRS xảy sau mổ tim, nhiễm trùng lại xảy muộn - Franke CS (2006) thấy vào ngày thứ sau mổ, chức hệ MD 183 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 đặc hiệu lympho T bị ức chế nặng Kết phù hợp với giả thuyết chuyển hƣớng Th1/Th2 đƣợc gây chủ yếu biến đổi chức Th1 - Nierhaus CS (2003) ghi nhận rhGM-CSF (GM-CSF tái tổ hợp) điều hòa tăng biểu HLA-DR tế bào mono BN NKH có suy đa tạng Hơn nữa, với tăng đồng thời đáp ứng TNF-α máu toàn phần ex vivo, tăng điều hịa dấu ấn hoạt hóa tế bào mono với phục hồi chức - Hall CS (2011) nghiên cứu trẻ em bị MODS NKH đƣợc điều trị GMCSF theo dõi đáp ứng TNF-α ex vivo Kết cho thấy tƣơng tự ngƣời trƣởng thành, liệt MD yếu tố nguy (có khả phục hồi) phát triển nhiễm trùng bệnh viện trẻ em bị MODS Đáp ứng TNF-α ex vivo dấu ấn sinh học có tính hứa hẹn để theo dõi liệt MD - Cornell CS (2012) chứng minh nghiệm pháp máu tồn phần phân loại BN liệt MD hay có đủ khả MD vào ngày thứ sau mổ, từ nhận BN có nguy nhiễm trùng hậu phẫu - Leentjen CS (2012) ghi nhận GMCSF có khuynh hƣớng tƣơng tự nhƣ kết IFN-γ, nhƣng không đạt đƣợc khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Trái lại, IFN-γ phục hồi phần liệt MD in vivo ngƣời Những kết gợi ý IFN-γ phƣơng pháp điều trị có triển vọng để phục hồi liệt MD NKH gây Điều trị phục hồi tình trạng liệt MD Các đơn vị hồi sức cấp cứu đại dễ nhận diện điều trị sớm SIRS Do đó, nhiều BN phục hồi sau NKH 184 phải tác động phẫu thuật phải nằm hồi sức cấp cứu kéo dài gặp biến chứng Điều quan trọng nghiên cứu phát chế dẫn đến ức chế MD kéo dài t m kiếm liệu pháp để ngăn ngừa tình trạng ức chế MD kéo dài phục hồi chức MD Các thuốc điều biến MD có tác dụng ức chế kích thích MD có tác dụng mức khác Nhiều phƣơng pháp đƣợc thử nghiệm 20 năm qua bao gồm steroid, kháng thể kháng nội độc tố kháng cytokine, chất đối kháng thụ thể cytokine nhiều thuốc khác có tác dụng điều biến MD (NSAID, opioid, statin…) Tuy nhiên, chừng mực đó, nghiên cứu theo chiều hƣớng không thành công thất bại Những hiểu biết mối liên quan nhiễm trùng thay đổi hệ MD lý giải nghiên cứu chống viêm bệnh nhân NKH không thành công Nếu đáp ứng tiền viêm chiếm ƣu thế, phƣơng pháp chống viêm có lợi, trái lại, giảm đáp ứng viêm liệt MD trội, liệu pháp kích thích MD Các liệu pháp MD nhắm đích tƣơng lai NKH bao gồm chất kích thích MD, ty lạp thể… Liệt MD đƣợc chứng minh phục hồi dƣới ảnh hƣởng G-CSF IFN-γ Tuy nhiên, G-CSF dao hai lƣỡi: chức đề kháng vật chủ tăng nhƣng làm tổn thƣơng mô viêm nặng Trái lại, điều trị IFNγ BN NKH đƣợc lựa chọn cẩn thận chiến lƣợc điều trị hữu ích Một số cytokine khác đƣợc quan tâm nhƣ IL-15, IL-17, cytokine kích thích MD TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Sử dụng chất chống oxy hóa nhắm đích ty lạp thể, ví dụ MitoQ, mang lại kết làm giảm rối loạn chức gan thận cấp MitoQ làm giảm đáp ứng cytokine tiền viêm gia tăng đáp ứng cytokine chống viêm mơ hình nội mạch NKH (endothelial model of sepsis) Những phát gợi ý việc sử dụng chất chống oxy hóa nhắm đích ty lạp thể nhƣ MitoQ có lợi NKH KẾT LUẬN Đáp ứng MD SIRS NKH có hai pha, sau pha khởi đầu tiền viêm mức pha chống viêm mạnh kéo dài gây liệt MD Liệt MD bệnh lý nặng vấn đề đƣợc quan tâm nghiên cứu Những hiểu biết rối loạn chức MD SIRS NKH cung cấp nhiều hội để cải thiện tỷ lệ biến chứng tử vong nằm hồi sức kéo dài nhiễm trùng thứ phát Các xét nghiệm cytokine, biểu HLA-DR, tiết TNF-α máu toàn phần ex vivo mang lại triển vọng đầy hứa hẹn để nhận biết tình trạng rối loạn chức MD tƣơng đối BN SIRS NKH Hiện nay, nhiều thuốc hỗ trợ MD có tiềm đƣợc nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở nhiều triển vọng cho điều trị liệt MD bệnh lý nặng Rẫy Y học TP Hồ Chí Minh 2010, 14 (2), tr.363-367 Nguyễn Trọng Hiếu Nghiên cứu giá trị interleukin-6 protein phản ứng C đánh giá mức độ nặng nhẹ viêm tụy cấp Tóm tắt Luận án Tiến sỹ Y học Đại học Y Hà Nội 2009 Hồ Thị Thiên Nga Nghiên cứu số biến đổi tế bào máu số đông máu BN đƣợc phẫu thuật tim với tuần hoàn thể Luận án Tiến sỹ Y học Trƣờng Đại học Y Hà Nội 2007 Hoàng Văn Quang Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng suy đa tạng yếu tố tiên lƣợng tử vong BN sốc nhiễm khuẩn Y học Thực hành 2009, 694 (12), tr.18-21 Đồng Sĩ Sằng Nghiên cứu biến đổi số cytokine vai trò glucocorticoid pha đáp ứng viêm toàn thân BN tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần Luận án Tiến sỹ Y học Học viện Quân y Hà Nội 2014 Phạm Thị Ngọc Thảo Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng giá trị tiên lƣợng số cytokine BN nhiễm khuẩn huyết nặng Tóm tắt Luận án Tiến sỹ Y học Đại học Y Dƣợc Hồ Chí Minh 2012 Angus DC, Van der Poll T Severe Sepsis and Septic Shock The New England Journal of Medicine 2013, 369, pp.840-851 Aziz M, Jacob A, Yang W-L et al Current trends in inflammatory and immunomodulatory mediators in sepsis Journal of Leucocyte Biology 2012, 93, pp.1-14 TÀI LIỆU THAM KHẢO Balk RA Systemic inflammatory response syndrome Virulence 2014, (1), pp.20-26 Trương Ngọc Hải Khảo sát nồng độ huyết tƣơng cytokine (TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10) BN suy đa tạng Khoa Hồi sức Cấp cứu, Bệnh viện Chợ 10 Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis Chest 1992, 101, pp.1644-1655 185 ... nặng cân nội mơi Đáp ứng tồn thân q mức, ức chế MD có tính hệ thống MODS (* Nguồn: theo Faist E (2008)) Hội chứng đáp ứng viêm tồn thân Định nghĩa thức SIRS đáp ứng viêm toàn thân nhiều tác động... nhiên thích ứng bị ức chế, dẫn đến hậu BN dễ nhiễm trùng tử vong [0] LIỆT MD TRONG HỘI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Khái niệm liệt MD Cả hai thuật ngữ “ức chế MD” (immunosuppression) ? ?liệt MD” (immunoparalysis)... pháp chẩn đoán nghiên cứu nhằm phục hồi tình trạng liệt MD HỘI CHỨNG ĐÁP ỨNG VIÊM TỒN THÂN Vai trị MD đáp ứng viêm * Mơ hình nguy hiểm đáp ứng MD (danger model of immune response): Bất kỳ nguyên