BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM VĨNH HÙNG CHẨN ĐỐN MƠ BỆNH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ PHẠM VĨNH HÙNG CHẨN ĐỐN MƠ BỆNH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Chủ Cho đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ khơng mổ phương pháp đốt sóng cao tần” Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62.72.01.49 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ) BCTT : Bạch cầu trung tính BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) BN : Bệnh nhân CLVT : Chụp cắt lớp vi tính ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông) GPB : Giải phẫu bệnh IARC : International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế) NCCN : National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) PS : Physical status (thể trạng chung) RECIST : Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc) UICC : Union for International Cancer Control (Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế) UT : Ung thư UTP : Ung thư phổi UTBM : Ung thư biểu mô UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ UTPNP : Ung thư phổi nguyên phát WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẪU BỆNH 1.1 Chẩn đoán tế bào học 1.2 Chẩn đốn mơ bệnh học .4 1.2.1 Phương pháp sinh thiết để chẩn đốn mơ bệnh học 1.2.2 Các kỹ thuật sử dụng mô bệnh học .7 ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC 2.1 Phân loại mô bệnh học .9 2.1.1 Lịch sử phân loại mô bệnh học ung thư phổi .9 2.1.2 Cập nhật phân loại mô bệnh học ung thư phổi WHO - 2015 12 2.1.3 Phân loại mô bệnh học UTBMT theo IASLC/ATS/ERC 2011 cho sinh thiết nhỏ .14 2.2 Đặc điểm mơ bệnh học số típ UTPKPTBN 16 2.2.1 Ung thư biểu mô vảy 16 2.2.2 Ung thư biểu mô tuyến .16 2.3 Phân độ mô học UTBM tuyến 21 2.4 Ứng dụng HMMD chẩn đốn típ MBH 22 III SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UTPKTBN .26 3.1 Dấu ấn sinh học 26 3.2 Các đột biến gen .28 3.2.1 Đột biến gen EGFR 28 3.2.2 Chuyển đoạn tiền ALK .30 3.2.3 Chuyển đoạn ROS1 31 3.2.4 Đột biến gen KRAS 32 3.2.5 Đột biến gen BRAF 32 3.2.6 Đột biến chuyển đoạn RET 32 3.2.7 MET 33 3.2.8 Khuếch đại gen FGFRI .33 3.2.9 Khuếch đại gen HER2 33 3.2.10 Đột biến gen PI3KCA .34 3.2.11 Đột biến gen AKTI1 34 3.2.12 Đột biến gen PTEN 34 KẾT LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Phân loại UTPKPTBN phổi 2004 với nhóm .11 Bảng So sánh phân loại MBH UTPKPTBN WHO năm 2004 2015 13 Bảng Phân típ mơ bệnh học Ung thư biểu mơ tuyến 15 Bảng 4: Một số thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử tương ứng 27 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Nguyên lý phương pháp HMMD .9 DANH MỤC HÌNH Hình 1: UTBM vảy với hình ảnh cầu sừng 16 Hình Ung thư biểu mơ tuyến phổi típ Lepidic .17 Hình Ung thư biểu mơ tuyến phổi với típ vi nhú 18 Hình Ung thư biểu mơ tuyến phổi chế nhầy xâm nhập 18 Hình Ung thư biểu mô tuyến phổi biến thể dạng keo 19 Hình Ung thư biểu mơ tuyến phổi biến thể típ ruột .19 Hình Ung thư biểu mơ tuyến phổi típ đặc 20 Hình Ung thư biểu mơ tuyến phổi típ chùm nang 20 Hình Ung thư biểu mơ tuyến phổi típ nhú .20 Hình 10 Ung thư biểu mơ tuyến phổi típ dạng tuyến bào thai 21 Hình 11 Ung thư biểu mơ tuyến phổi, TTF-1(+) .24 Hình 12 Ung thư biểu mô tuyến phổi, CK7(+) 24 Hình 13 Con đường tín hiệu EGFR UTP 28 Hình 14 Các vị trí đột biến EGFR tính nhạy cảm, kháng thuốc điều trị đích 30 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong đứng hàng đầu bệnh ung thư Theo thống kê Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2012), ước tính hàng năm có khoảng 1,8 triệu ca UTP mắc, chiếm 12,9% tổng số tất bệnh ung thư chiếm gần 27% tổng số ca tử vong ung thư nói chung [1], [2], [3] Ở nam giới, UTP ung thư có tỷ lệ mắc cao (1,2 triệu ca mắc, chiếm 16,7% tổng số ung thư mắc nam giới), đặc biệt Đông Âu Đông Á Ở nữ giới tỷ lệ mắc thấp khác vùng, cao Bắc Mỹ Bắc Âu [3] Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức cộng (2006), ung thư phế quản - phổi chiếm 20% tổng số ung thư, ung thư phổ biến nam giới đứng hàng thứ ba số ung thư nữ giới sau ung thư vú ung thư dày [4] Nguyên nhân UTP liên quan đến thuốc (90%), ngồi có ngun nhân đột biến gen EGFR, KRAS, EML4-ALK số gen khác Chẩn đoán UTP dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đốn định mơ bệnh học [2], [3] Ung thư phổi chia làm nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPKPTBN) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), UTPKTBN chiếm chủ yếu 80% [5] Đối với UTPKTBN, có nhiều týp mơ bệnh học (MBH) biểu mô tuyến, vảy tế bào lớn Theo Phạm Nguyên Cường (2015), tổng số 258 trường hợp UTP có 67,1% típ UTBM tuyến; típ UTBMV chiếm 11,4%, típ khác chiếm tỷ lệ nhỏ [4] Điều trị UTP có nhiều phương pháp, bao gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, liệu pháp nhắm trúng đích với đột biến gen EGFR, chủ yếu ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), đặc biệt cho hiệu ung thư biểu mô tuyến Điều cho thấy số lượng lớn người bệnh UTP Việt Nam có hội hưởng lợi từ phương pháp điều trị tiên tiến [5], [6], [7] Vì vậy, chẩn đốn khơng dừng lại MBH thường quy mà phải xác định đặc điểm sinh học phân tử khối u nhằm định hướng, lựa chọn phương pháp điều trị, loại hóa chất hay thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử thích hợp Phân loại mô học đặc điểm sinh học khối u trở nên quan trọng điều trị Ngày nay, phân loại MBH UTPKPTBN có nhiều thay đổi Nhằm tìm hiểu rõ chẩn đốn mơ bệnh học sinh học phân tử UTPKPTBN phân loại áp dụng nay, chúng tơi thực chun đề: “Chẩn đốn giải phẫu bệnh sinh học phân tử ung thư phổi không tế bào nhỏ”, với mục tiêu: Mơ tả phương pháp chẩn đốn giải phẫu bệnh đặc điểm mô bệnh học UTPKTBN Mô tả cập nhập phương pháp sinh học phân tử sử dụng UTPKTBN 29 cho thấy tỷ lệ đột biến EGFR NSCLC 26.2% [45] Theo Nguyễn Minh Hà (2014), tỷ lệ đột biến EGFR bệnh nhân UTBMT 58.6% [46] Đột biến gen EGFR xảy giai đoạn sớm có tỷ lệ cao UTPKTBN Tất đột biến gây hoạt hóa EGFR thuộc vùng bám adenosine triphosphate (ATP) thụ thể tyrosine kinase, đồng thời vị trí tương tác loại thuốc ức chếtyrosine kinase EGFR (EGFR TKIs) [47], [48] Các đột biến gen EGFR thuộc bốn exon 18-21, mã hóa vùng tyrosine kinase, khiến cho protein EGFR trạng thái hoạt hóa khơng phụ thuộc vào phối tử, có tác dụng tăng nhạy cảm khối u giúp kháng lại EGFR TKIs Những đột biến chia làm ba nhóm, đó, đột biến làm tăng tính nhạy cảm khối u với EGFR TKIs chủ yếu thuộc hai nhóm I II - Nhóm I gồm đột biến xóa đoạn exon 19, phổ biến (khoảng 44%) kiểu đột biến xóa từ vị trí acid amin vị trí 747-leucine tới acid amin vị trí 749-acid glutamic (đột biến LREA) - Nhóm II gồm đột biến thay nucleotid làm thay đổi acid amin exon 18 21 Đột biến điểm thường gặp (khoảng 41%) đột biến exon 21 thay arginine leucine codon 858 (đột biến L858R) Một số đột biến khác đột biến thay glycine codon 719 thành serine 18 (G719S), thành alanine (G719A) thành cysteine (G719C) chiếm 4%; số đột biến vô nghĩa khác chiếm 6% - Nhóm III (5%) gồm đột biến lặp đoạn, thêm đoạn đột biến điểm exon 20 gen EGFR Exon 20 chứa hầu hết đột biến làm cho tếbào UTP kháng lại với thuốc điều trị đích đột biến điểm T790M, V769L, S768I đột biến thêm đoạn Tuy nhiên, gần nhà khoa học phát ngoại lệ, đột biến thêm acid amin exon 20, đột biến 30 A763_Y764insFQEA, lại làm tăng tính nhạy cảm tế bào UTP với thuốc điều trị đích [49] Các đột biến tiên lượng tốt dự đốn cho hiệu điều trị đích với chất ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR TKIs) erlotinib, gefitinib afatinib [50] Trái lại, trường hợp ung thư phổi khơng tế bào nhỏ khơng có đột biến gen EGFR có đột biến cài exon 20 đột biến c.2369C >T (T790M) làm giảm nhạy thuốc EGFR TKIs [51] Hình 14 Các vị trí đột biến EGFR tính nhạy cảm, kháng thuốc điều trị đích [52] 3.2.2 Chuyển đoạn tiền ALK - Là điểm sinh học quan trọng UTPKTBN, loại đột biến chuyển đoạn bao gồm echinoderm microtubule kết hợp protein like (EML4) ALK - Chuyển đoạn EML4-ALK chiếm khoảng 2% đến 7% bệnh nhân UTPKTBN Đặc điểm bệnh nhân có đột biến có điểm tương tự bệnh 31 nhân có đột biến EGFR UTBM tuyến khơng hút thuốc, khác có nhiều bệnh nhân nam trẻ tuổi Trong số bệnh nhân có đặc điểm chọn lọc ước tính có khoảng 300/0 có đột biến chuyển đoạn ALK Bệnh nhân có đột biến ALK kháng với điều trị EGFR TKIs [53] - Xét nghiệm tìm đột biến chuyển đoạn ALK xét nghiệm chẩn đốn phân tử FISH FDA cơng nhận, điều kiện tiên trước định sử dụng thuốc Crizotinib Xét nghiệm FISH xét nghiệm xác định ALK (+), nhiên ta sử dụng hố mơ miễn dịch đê sàng lọc trước khả dương tính ALK, xét nghiệm FDA (Mỹ) cơng nhận Giải trình tự sử dụng để đánh giá đột biến ALK [52],[53] 3.2.3 Chuyển đoạn ROS1 ROS1 thụ thể có hoạt tính tyrosin kinase xun màng có quan hệ gần với ALK Xuất ROS1 hoạt hoá theo đường giống thu thể tyrosin khác Chuyển đoạn NST ROS1 có khoảng 1% đến 2% bệnh nhân UTPKTBN gắn liền với nhiều marker, nhiều CD74 Protein ROS1 hoạt động theo chế chưa hiểu biết rõ ràng, có lẽ dòng dẫn truyền tín hiệu phụ thuộc vào chất Cấu tạo chuỗi enzyme ROS1 tương tự ALK, việc sử dụng ức chế ALK crizotinib có hiệu lực kháng u hiệu BN UTPKTBN có ROS1 (+) [54], [55] Kháng thuốc dựa nguyên nhân xuất đột biến thứ hay hoạt hoá EGFR Một nghiên cứu gần phát điểm sinh học biến thể UTBM vảy [56] 3.2.4 Đột biến gen KRAS 32 Đột biến KRAS đột biến thường gặp Tại Bắc Mỹ, liệu cho thấy đột biến KRAS chiếm khoảng 25% - 30% UTBM tuyến [57] Đột biến thường gặp bệnh nhân hút thuốc Khi đột biến, KRAS dạng hoạt động bản, khiến tế bào trở nên bất tử, thúc đẩy tế bào phân chia sống sót Các protein RAS tham gia q trình chuyển đổi dạng guanosin diphosphate khơng hoạt hố với dạng guanosin triphosphat hoạt hoá (GTP) Hoạt hoá đen sinh u xuất hoạt hoá KRAS gây chức GTPase, dẫn tới dẫn truyền tín hiệu dai dẳng theo đường dẫn truyền tín hiệu RAF-MEK-MAPK PI3K-AKT-mTOR [58] 3.2.5 Đột biến gen BRAF Đột biến này, lần báo cáo năm 2002 có xu hướng xảy exon 11 15 miền kinase [59] Tuy nhiên, đột biến V600E thường tìm thấy khối u ác tính khác UTBMT BRAF chất trung gian đường tín hiệu KRAS có vai trò kích hoạt đường MAP kinase Đột biến BRAF phát 1-3% UTBMT, thường thấy người hút thuốc Mặc dù vai trò xác đột biến BRAF phát triển UTBMT chưa rõ ràng, nhiên có chứng lợi ích điều trị đích với đột biến V600E với chất ức chế BRAF, PLX4032 [60] Đột biến BRAF vị trí c.1415A>G (Y472C) làm tăng độ nhạy với dasatinib, c.1799T>A(V600E) làm tăng độ nhạy với BRAF inhibitors dabrafenib [61] 3.2.6 Đột biến chuyển đoạn RET RET thụ thể tyrosin kinase bề mặt khác, dẫn truyền tín hiệu theo đường RAF-MEK-MAPK, PI3K-AKT-mTOR, phospholipase Cgamma Chiếm khoảng 1%-2% ung thư biểu mô tuyến Sự hoạt hoá đen sinh u gây đột biến chuyển đoạn Có dấu ấn thường kèm với đột biến 33 này, thường gặp KIF4B Tương tự ALK , chuỗi xắn kép thành phần liên kết RET có khả nhị trùng độc lập với ligand hoạt hoá chúng Ức chế RET tiến hành nghiên cứu tiền lâm sàng giai đoạn sớm lâm sàng [62] 3.2.7 MET (Mesenchymal epithelial transition factor) MET mã hoá cho thụ thể tyrosin kinase có tên HGFR (hepatocyte growth factor receptor) Giống thụ thể tyrosin kinase khác, tham gia vào đường dẫn truyền tín hiệu trung gian dẫn tới phát triển tế bào Cơ chế thông thường hoạt hoá MET UTPKTBN khuyếch đại gen MET Có tỷ lệ đáng kể (50/O-220/O) BN kháng với điều trị EGFR TKIs có khuyếch đại gen MET bệnh phẩm lấy BN kháng thuốc [63] Khuyếch đại MET kháng với điều trị EGFR TKIs in vitro Điều gợi ý việc lựa chọn điều trị ECFR TKIs dựa xét nghiệm tìm yếu tố kháng thuốc HGFR đích Crizotinib Các thử nghiệm lâm sàng tiến hành đánh giá hiệu thuốc 3.2.8 Khuếch đại gen FGFRI Khuếch đại FGFRI xác định số nhóm BN UTBM vảy phổi, coi đích hứa hẹn týp nhóm xác định có thuốc sửa chữa Nghiên cứu đột biến nghiên cứu tiền lâm sàng với thuốc ức chế hứa hẹn [64] 3.2.9 Khuếch đại gen HER2 Khuyếch đại ERBB2 (HER2) xuất tỷ lệ nhỏ UTPKTBN [66] Khuyếch đại đột biến thường kết hoạt hóa HER2 Ức chế HER2 chứng minh lợi ích tiến hành nghiên cứu 3.2.10 Đột biến gen PI3KCA 34 Đột biến chiếm khoảng 5% trường hợp UTBM vảy phổi Các thuốc tiến hành nghiên cứu cho BN có đột biến [62] 3.2.11 Đột biến gen AKTI1 Đột biến chiếm 0,6-2% trường hợp UTP BM vảy BM tuyến Tham gia vào đường truyền tín hiệu sau PIK3 Bn mang đột biến nhạy cảm với thuốc kháng AKT1 PI3K [62] 3.2.12 Đột biến gen PTEN Có vai trò ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/AKT1 Đột biến PTEN gây chức hay không bộc lộ PTEN gây tượng kháng với chết theo chương trình kháng với TKIs [62] Còn nhiều bất thường liên quan đến UTP chưa tìm nhiều đột biến chưa có thuốc điều trị thúc đẩy nhà khoa học nghiên cứu sâu 35 KẾT LUẬN Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ chẩn đoán giải phẫu bệnh sinh học phân tử chiếm vai trò quan trọng u nàycó đặc điểm mô bênh học sinh học phân tử khác nhiều Hơn chẩn đốn khơng dừng lại chẩn đốn typ mơ bệnh học mà phải xác định đặc điểm sinh học phân tử khối u nhằm định hướng, lựa chọn phương pháp điều trị, loại hóa chất hay thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử thích hợp cung cấp thông tin khối u cho tiên lượng bệnh TÀI LIỆU THAM KHẢO FerIay J., Soerjomataram I., Dikshit R et al (2015), Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major pauems in GLOBOCAN 2012, Intjcancer 136(5), tr E359-86 Torre L A., Bray F., Siegel R L et al (2015), Global cancer statistics, 2012, CA Cancer J Clin 65(2), tr 87-108 Siegel R L., Miller K D andJemal A (2017), Cancer Statistics, 2017, CA Cancer J Clin 67(l), tr 7-30 Phạm Nguyên Cường (2014), Nghiên cứu phân loại mô bệnh học ung thư biểu mơ phổi theo WHO 2004 IASLC/ATS/ERS 2011 có sử dụng dấu ấn hóa mơ miễn dịch Luận văn tốt nghiệp tiến sỹ y học chuyên ngành Giải phẫu bệnh, Trường Đại Học Y Hà Nội Yasuda H., Park E., Yun C.H et al (2013) Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer Sci Transl Med 5(216), 216ra177 Nguyễn Sơn Lam CS (2016) Biểu đột biến EGFR kháng thuốc ức chế Tyrosin Kianase bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Tạp chí Y dược học Huế, số tháng 10/2016, tr 87-91 Shi Y., et al (2014) A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER) J Thor Oncol 9(2),154-162 Devita Hellman & Rosenberg's (2015), Cancer-principies & Practice ofoncology 10, LWW, New York Nguyễn Văn Hiếu (2015), Ung thư học, Nhà xuất Y học, Hà Nội 10 Amin M B., Greene F L., Edge S B et al (2017), The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from apopulation-based to a more "personalized" approach to cancer staging, CA Cancer J Clin 67(2), tr 93-99 11 Ngô Quý Châu (2008), Ung thư phổi, , Chẩn đoán ung thư phổi, Tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 12 Bùi Cơng Tồn, Trần Văn Thuấn (2007), “Ung thư phổi”, Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr 176-187 13 Quy trình Kỹ thuật chuyên ngành Giải phẫu bệnh (2013), Nhà xuất Y học, Bộ Y tế, 12-45 14 W.D Travis, L.B Travis andal et (2012), Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other nonsmall cell carcinomas, Modern Pathology 25, tr Sl8-S30 15 Pesch B., Kendzia B., Gustavsson P et al (2012), Cigareue smoking and lung cancer relative risk estimates for the major histological types from a pooled analysis of case-control studies, Int J Cancer 131(5), 1210-9 16 Govindan, Ramaswamy, Nathan P et al (2006), Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database, Journal of clinical oncology 24(28), 4539-4544 17 World Health Organization (1967), Histological Typing of Lung Tumours, World Health Organization, Geneva 18 World Health Organization (1981), Histological Typing of Lung Tumols, 2, ed, World Health Organization, Geneva 19 World Health Organization (1999), Histological Typing of Lung Tumols, 2, ed, World Health Organization, Geneva 20 Travis William D., Brambilla Elisabeth, Nicholson Andrew G et al (2004), The 2004 World Health Organization Classification of Lung Tumors, Philadelphia, 243-260 21 Travis William D., Brambilla Elisabeth, Nicholson Andrew G et al (2015), The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification, Journal of Thoracic Oncology 10(9), tr 1243-1260 22 WilliamD.Travis, Elisabeth Brambilla, Masayuki Noguchi, et al (2011) International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinar Classification of Lung Adenocarcinoma Journa lof Thoracic Oncology, 4(2): p 244 -284 23 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, et al (2011) International association for cancer/american thoracic society/european the study respiratory of lung society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma J Thorac Oncol, 6(6): p 244-85 24 Lê Trung Thọ (2015) Cập nhật phân loại ung thư phổi, Tập san Hội Nghị Bệnh Phổi toàn quốc lần thứ năm 2015 25 Yoshizawa A, Motoi N, Reily G.J, et al (2011) Impact of proposed IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma: prognostic subgroups and implications for further revision of staging based on analysis of 514 stage I cases Modern Pathology, 24, 653–664 26 Prasad CSBR, el at (2013) Carcinoma of the lung Presentation Public 27 Trần Văn Chương (2015), Nghiên cứu mô bệnh học ung thư biểu mơ phổi có ứng dụng phân loại IASLC/ATS/ERS 2011 cho mảnh sinh thiết phổi, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ Nội Trú, Trường Đại Học Y Hà Nội 28 Goldstein N.S, et al (2001) Mucinous and nonmucinous bronchioloalveolar adenocarcinomas have distinct staining patterns with thyroid transcription factor and cytokeratin 20 antibodies Am J Clin Pathol, 116, 319–325 29 Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T, et al (2002) TTF-1 expression in pulmonary adenocarcinomas Am J Surg Pathol 26(6), 767-773 30 Zhang P, Han Y, Huang L, Li Q, Ma D el at (2009) Expression and clinical significance of TTF-1 and p63 in NSCLC Chin.J.Lung Cancer 12(9), 995-999 31 Ueno T, Linder S, Na CL R, WR, Johansson J, et al (2004) Processing of pulmonary surfactant protein B by napsin and cathepsin H J Bio Chem, 279(16178-16184 32 Kenneth W, Junya F, Thomas J (2012) Evaluation of napsin A, cytokeratin 5/6, p63, and Thyroid Transcription Factor in Adenocarcinoma Versus Squamous Cell Carcinoma of the Lung Arch Pathol Lab Med, 136: p 155-162 33 Peiguo C, et al (2000) Cytokeratin and cytokeratin 20 expresssion in Epithelial Neoplasmas: A Survey of 435 cases Mod Pathol 13(9), 962-972 34 Chu P, Wu E, et al (2000) Cytokeratin and cytokeratin 20 expression in epithelial neoplasma: a survey of 435 cases Mod Pathol 13(9), 962-72 35 Bộ môn Sinh lý bệnh – Miễn dịch (2016), Miễn dich học, Miễn dịch ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, NXB Y học 36 Nat Pernick, M.D (2016) Cytokeratin (CK7, K7) Pathology Outlines.com 37 Di Loreto C, et al (1997) Immunocytochemical expression of tissue specific transcription factor-1 in lung carcinoma J Clin Pathol Jan; 50(1):30-2 38 Kargi A, Gurel D, Tuna B (2007) The diagnostic value of TTF-1, CK 5/6, and p63 immunostaining in classification of lung carcinomas Appl Immunohistochem Mol Morphol Dec, 15(4): p 415-420 39 Moll UM, Slade N (2004) P63 and p73: roles in development and tumor formation Mol Cancer Res, 2: p 371-86 40 Au N.H.C., Gown A.M., Cheang M., et al (2004) P63 expression in lung carcinomas: A tissue microarray study of 408 cases "Appl Immunohistochemistry” Mol Morphol, 12: p 240-247 41 Asuman Argon, Deniz NArT, VerAL A (2015) The Value of Cytokeratin 5/6, p63 and Thyroid Transcription Factor-1 in Adenocarcinoma, Squamous Cell Carcinoma and Non-Small-Cell Lung Cancer of the Lung Turk Patoloji Derg, 31: p 81-88 42 Marchetti A, Martella C, Felicioni L, Barassi F, Salvatore S, et al (2005) EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment J Clin Oncol, Feb 1(4): p 857-65 43 Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al (2014) A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER) J Thorac Oncol; 9: 154., 2014 44 Phùng Quang Thịnh (2011) Nhận xét đặc điểm mô bệnh học bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ung thư biểu mơ tuyến phổi, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 45 Trần Vân Khánh, Tạ Minh Hiếu, Trần Huy Thịnh, Tạ Thành Văn (2011) Đột biến gen EGFR, KRAS ung thư liệu pháp điều trị đích Tạp chí nghiên cứu y học, 7(5): p 138-148 46 Nguyễn Minh Hà (2014) Xác định đột biến gen EGFR gen KRAS định tính đáp ứng thuốc điều trị bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 47 Marmor M D., Skaria K B, Yarden Y (2004) Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58, 903–913 48 Sakuma Y., Matsukuma S., Yoshihara M, et al (2007) Epidermal growth factor receptor gene mutations in atypical adenomatous hyperplasias of the lung Mod Pathol., 20, 967-973 49 Yasuda H., Park E., Yun C.H., et al (2013) Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer Sci Transl Med., 5(216), 216ra177 50 Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al (2013) Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations J Clin Oncol Sep 20; 31(27): 3327-3334 51 Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, et al (2013) Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial Lancet Oncol Sep; 14(10): 981-988 52 Cheng L, Alexander RE, MacLennan GT, Cummings OW, Montironi R, et al (2012) Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine Mod Pathol, 25(3): p 347-369 53 Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al (2013) Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer N Engl J Jun 20; 368(25): 2385-2394 54 Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al (2012) ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers J Clin Oncol, Mar 10; 30(8): 863-870 55 Davies KD, Le AT, Theodoro MF, et al (2012) Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer Clin Cancer Res Sep 1; 18(17): 4570-4579 56 Choi H, Mazzone P (2014).“Radon and lung cancer: assessing and mitigating the risk” Cleveland Clinic Journal of Medicine 81(9): p 567-575 57 Greulich H (2010) The Genomics of Lung Adenocarcinoma: Opportunities for Targeted Therapies Genes & Cancer, 1(12): p 1200-1210 58 Bos J.L., Fearon E.R, et al (2008) Prevalence of ras gene mutations in human colorectal cancers Nature, 327, 293-7 59 Naoki K, Chen TH, Richards WG, Sugarbaker DJ, Meyerson (2002) Missense mutations of the BRAF gene in human lung adenocarcinoma Cancer Res ; 62 : 7001 60 Yang H, Higgins B, Kolinsky K, Packman K, Go Z, et al (2010) RG7204 (PLX4032), a Selective BRAFV600E Inhibitor, Displays Potent Antitumor Activity in Preclinical Melanoma Models Cancer Research, 70(13): p 5518-5527 61 Rudin CM, Hong K, Streit M (2013) Molecular characterization of acquired resistance to the BRAF inhibitor dabrafenib in a patient with BRAF-mutant non-small cell lung cancer J Thorac Oncol 2013 May; 8(5): e41-e42 62 Kobayashi S., Boggon T.J., Dayaram T., et al (2005a) EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib N Engl J Med, 352, 786–792 63 Tanizaki J, Okamoto I, Okamoto K, et al (2011) MET tyrosine kinase inhibitor crizotinib (PF-02341066) shows differential antitumor effects in non-small cell lung cancer according to MET alterations J Thorac Oncol 2011 Oct; 6(10): 1624-163 64 Jackman D., Pao W., Riely G.J et al (2010) Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer J Clin Oncol, 28, 357–360 65 Nguyen K.S., Kobayashi S and Costa D.B (2009) Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in nonsmall-cell lung cancers dependent on the epidermal growth factor receptor pathway Clin Lung Cancer, 10, 281–289 66 Noone A M., Cronin K A., Altekruse S F et al (2017), Cancer Incidence and Survival Trends by Subtype Using Data from the Surveillance Epidemiology and End Results Program, 1992-2013, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 26(4), 632-641 ... soát Ung thư Quốc tế) UT : Ung thư UTP : Ung thư phổi UTBM : Ung thư biểu mô UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ UTPNP : Ung thư phổi nguyên phát WHO : World... Y TẾ PHẠM VĨNH HÙNG CHẨN ĐỐN MƠ BỆNH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Chủ Cho đề tài: Nghiên cứu ứng dụng điều trị ung thư. .. Văn Chủ Cho đề tài: Nghiên cứu ứng dụng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ không mổ phương pháp đốt sóng cao tần Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62.72.01.49 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018