Đang tải... (xem toàn văn)
báo cáo chuyên ngành sản xuất phát triển thuốc . nói về dạng bài chế kem nhũ tương betametasone. kem Betamethasone được đóng trong tuýp nhôm màu trắng được hàn kín, đóng nắp nhựa, khối lượng 10g tuýp. Công dụng: trị viêm da, bệnh chàm, vẩy nến, ngứa, ban đỏ dạng lupus, mề đay, nấm,… và các bệnh ngoài da khác.
P THÀNH PHẨM P.1 MÔ TẢ VÀ THÀNH PHẦN P1.1 Mơ tả kem Betamethasone đóng nhơm màu trắng hàn kín, đóng nắp nhựa, khối lượng 10g/ tuýp Công dụng: trị viêm da, bệnh chàm, vẩy nến, ngứa, ban đỏ dạng lupus, mề đay, nấm,… bệnh da khác P1.2 Thành phần STT Thành phần Hàm lượng Tiêu chuẩn Chức ( mg/ tuýp) Betamethasone 0.86 USP 39 Hoạt chất Cetylstearyl alcohol 0.64 USP 39 Pha dầu, thường dùng để kiểm soát độ phân tán, làm mềm Cremophor A 1.05 USP 39 Chất nhũ hóa để bào chế nhũ tương D/N, thường kết hợp với Cremophor A 25 tỉ lệ 1:1 Cremophor A 25 0.15 USP 39 Chất nhũ hóa hóa để bào chế nhũ tương D/N, thường kết hợp với Cremophor A tỉ lệ 1:1 Liquid paraffin 0.15 USP 39 Pha dầu Parabene(s) 0.1 USP 39 Chất bảo quản Water 0.05 USP 39 Pha nước Propylene glycol USP 39 Dung mơi hòa tan dược chất ( pha nước) P.2 PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC P.2.1 Thông tin nghiên cứu phát triển Không áp dụng thuốc generic P.2.2 Thành phần thành phẩm thuốc P.2.2.1 Dược chất Cơng thức: C22H29FO5 Tính chất: bột tinh thể trắng hay gần trắng, tan nước, tan trong benzen ether,methylen clorid P.2.2.2 Tá dược Tá dược lựa chọn dựa công thức đối chiếu Những tá dược diện công thức thuốc kem Lotusone nên bỏ qua tương tác tá dược với hoạt chất Betamethason STT Thành phần Hàm lượng Tiêu chuẩn Chức ( mg/ tuýp) Cetylstearyl alcohol 1.05 USP 39 Pha dầu, thường dùng để kiểm soát độ phân tán, làm mềm Cremophor A 0.15 USP 39 Chất nhũ hóa để bào chế nhũ tương D/N, thường kết hợp với Cremophor A 25 tỉ lệ 1:1 Cremophor A 25 0.15 USP 39 Chất nhũ hóa hóa để bào chế nhũ tương D/N, thường kết hợp với Cremophor A tỉ lệ 1:1 Liquid paraffin Parabene(s) Water Propylene glycol 0.1 0.05 0.86 USP 39 Pha dầu USP 39 Chất bảo quản USP 39 Pha nước USP 39 Dung mơi hòa tan dược chất ( pha nước) P.2.3 Thành phẩm P.2.3.1 Phát triển công thức bào chế Mục tiêu phát triển dược phẩm công ty Betame sản xuất sản phẩm kem bôi da Betamethason thuốc generic tương đương bào chế với thuốc đối chiếu kem bôi da Lotusone nhà sản xuất Bảng tiêu cần đạt nghiên cứu kem Betamethason: Chỉ tiêu chất lượng Tiêu chuẩn chấp nhận Cảm quan Kem màu trắng đồng nhất, không bị tách lớp Độ dàn mỏng Đường kính tản kem thuốc 4-6 cm Định lượng Hàm lượng hoạt chất mẫu phải nằm khoảng: 97-103% (620.8- 659.2 mg) Kiểu nhũ tương Nhũ tương D/N Độ bền Kem bền sau chu kì lão hóa cấp tốc Kích thước pha nội Kích thước pha nội (10- 50 m) Độ phóng thích hoạt chất qua màng Tương đương với thuốc đối chiếu: 90100% Thăm dò cơng thức Tiến hành thăm dò từ cơng thức đối chiếu thuốc kem Lotusone: STT Thành phần Tỉ lệ (%) Betamethason 6.4 Cetylstearyl alcohol 10.5 Cremophor A 1.5 Cremophor A 25 1.5 Liquid paraffin Parabene(s) 0.5 Water 70 Propylene glycol 8.6 Từ công thức đối chiếu trên, công thức kem Betamethason nghiên cứu thăm dò với cỡ lơ 5kg (500 tp, 10g/ tp) bào chế quy mơ phòng thí nghiệm bào chế theo phương pháp trộn nhũ hóa STT Thành phần CT CT CT3 CT g % g % g % g % Betamethason 0.64 6.4 0.64 6.4 0.64 6.4 0.64 6.4 Cetylstearyl alcohol 1.05 10.5 1.25 12.5 1.25 12.5 1.25 12.5 Cremophor A 0.15 1.5 0.15 1.5 0.17 1.7 0.2 Cremophor A 25 0.15 1.5 0.15 1.5 0.13 1.3 0.1 Liquid paraffin 0.1 0.1 0.1 0.1 Parabene(s) 0.05 0.5 0.05 0.5 0.05 0.5 0.05 0.5 Water 70 6.8 68 6.8 68 6.8 Propylene glycol 0.86 8.6 0.86 8.6 0.86 8.6 0.86 8.6 Khối lượng kem/ tuýp 10g 10g 10g 68 10g Kết số tiêu chất lượng thuốc kem công thức trình bày bảng sau: Chỉ tiêu Tiêu chuẩn CT chất lượng chấp nhận CT CT CT Cảm quan Đạt Đạt Đạt Độ mỏng Kem màu Không đạt trắng đồng nhất, không bị tách lớp dàn Đường kính Khơng đạt tản kem thuốc từ – cm Định lượng Hàm lượng Đạt hoạt chất mg) Đạt (3.5cm) Đạt (3.5cm) Đạt (3.5cm) (639 Đạt mg) (642 Đạt mg) (645 Đạt mg) (645 mẫu phải nằm khoảng: 97103% (620.8659.2 mg) Kiểu nhũ Nhũ tương D/N tương Đạt Đạt Đạt Đạt Độ bền Kem bền Không đạt Không đạt Không đạt Đạt (6 chu kem sau chu kì (2 chu kì) (4 chu kì) (5 chu kì) kì) lão hóa cấp tốc* Kích thước Kích thước Khơng đạt pha nội pha nội (10- (60m) 50 m) Không đạt Đạt Đạt (55 m) (50 m) (50 m) Kết luận Không đạt Không đạt Đạt Không đạt *Xem thực nghiệm phụ lục TĐ số Nhận xét: so sánh công thức thấy: - Công thức 1: không đạt tiêu cảm quan, độ dàn mỏng, độ bền kem, kích thước pha nội nên phải thay đổi tỉ lệ chất Cetylstearyl alcohol => không chọn công thức - Công thức 2: không đạt tiêu độ bền kem kích thước pha nội nên phải thay đổi tiếp tỉ lệ Cremophor A6 Cremophor A25 => không chọn công thức - Công thức 3: không đạt tiêu độ bền kem nên phải thay đổi tiếp tỉ lệ Cremophor A6 Cremophor A25 => không chọn công thức - Công thức 4: đạt tất tiêu Vì chọn công thức để tiếp tục nghiên cứu Tiến hành bào chế công thức thêm lần với cỡ lô 500 tuýp theo phương pháp trộn nhũ hóa Kết số tiêu chất lượng tuýp kem qua lần pha chế trình bày bảng sau: Chỉ tiêu chất lượng Tiêu chuẩn chấp Lần nhận Lần Cảm quan Kem màu trắng Đạt đồng nhất, không bị tách lớp Đạt Độ dàn mỏng Đường kính tản Đạt (4.5cm) kem thuốc 4-6 cm Đạt (4.9 cm) Định lượng Hàm lượng hoạt Đạt chất mẫu phải nằm khoảng: 97103% (620.8659.2 mg) Đạt Kiểu nhũ tương Nhũ tương D/N Đạt Đạt Độ bền Kem bền sau Đạt chu kì lão hóa cấp tốc Đạt Kích thước pha nội Kích thước pha Đạt (45m) Đạt (47m ) nội (10- 50 m) Kết luận Đạt Đạt Kết luận: nhũ tương thuốc qua lần bào chế theo công thức cho thơng số chất lượng có tính lặp lại đáp ứng tất tiêu nghiên cứu Chọn công thức công thức nhũ tương thuốc cuối Sau chọn công thức để tiếp tục nghiên cứu ta tiến hành thêm thử nghiệm xác định độ phóng thích qua màng thuốc, so sánh với thuốc đối chiếu Lotusone nhà sản xuất Cách tiến hành thử nghiệm: Phương pháp thử Phương pháp sử dụng: Phương pháp khuếch tán qua màng - Hệ thống đánh giá giải phóng thuốc qua màng Hanson Research ( Hoa Kỳ ) - Màng sử dụng: cellulose acetat 0.2 µm Mơi trường khuếch tán: dung dịch đệm phosphate pH 7.4 Thể tích mơi trường khuếch tán cần lấy: V= 7ml Nhiệt độ môi trường khuếch tán 37OC Diện tích bề mặt màng khuếch tán 1.76 cm2 Lượng mẫu đem thử tương ứng với 64mg betamethasone (khoảng 1g kem) Tiến hành: + Hút 7ml đệm phosphate pH 7.4 vào becher 50ml + Thêm vào 1g kem Betamethason, khuấy + Lấy mẫu: Trong giờ, 30 phút lấy lần, lần lấy 1ml, đồng thời bổ sung thêm 1ml môi trường khuếch tán mới, đem mẫu định lượng máy sắc kí lỏng hiệu cao Điều kiện tiến hành chạy HPLC: - Pha động: MeOH- đệm phosphate 3.5 tỉ lệ 65:45 Cột sắc kí: C18, 100mm× 4.6 mm, đường kính hạt: 5µm Detecter: PDA 276nm Tốc độ dòng: 1ml/ phút Thực tương tự với mẫu thuốc đối chiếu Tiêu chuẩn chấp nhận Phần trăm phóng thích hoạt chất mẫu thử so với mẫu thuốc đối chiếu phải tương đương điều kiện thử nghiệm Giới hạn cho phép chênh lệch hàm lượng hoạt chất so với mẫu đối chiếu: 90 – 100 % Kết quả: Thời gian phóng thích Mẫu đối chiếu Mẫu thử Sau 30 phút 70% 68% ( Đạt) Sau 100% 95% ( Đạt) Tiến hành bào chế công thức thêm lần với cỡ lô 500 tuýp theo phương pháp trộn nhũ hóa Kết số tiêu chất lượng tuýp kem qua lần pha chế trình bày bảng sau: Chỉ tiêu chất lượng Tiêu chuẩn chấp nhận Lần Lần Cảm quan Kem màu trắng đồng nhất, không Đạt Đạt bị tách lớp Độ dàn mỏng Đường kính tản Đạt (4.5cm) kem thuốc 46cm (quả cân 50g) Đạt (4.8 cm) Định lượng Hàm lượng hoạt chất mẫu phải nằm khoảng: 97103% (620.8659.2 mg) Đạt Đạt Kiểu nhũ tương Nhũ tương D/N Đạt Đạt Độ bền Kem bền sau chu kì lão hóa cấp tốc Đạt Đạt Kích thước pha nội Kích thước pha Đạt (45m) Đạt (47m ) Đạt (95%) Đạt (94%) Đạt Đạt nội (10- 50 m) Độ phóng thích hoạt chất qua màng Tương đương với thuốc đối chiếu: 90-100% Kết luận Kết luận: Nhũ tương thuốc qua lần bào chế theo công thức cho thông số chất lượng có tính lặp lại đáp ứng tất tiêu nghiên cứu chọn công thức cơng thức nhũ tương thuốc cuối P.2.3.2 Lượng đóng dư Khơng đóng dư q trình sản xuất thuốc kem Betamethasone P.2.3.3 Đặc tính hóa lý sinh học STT Chỉ tiêu chất lượng Tiêu chuẩn chấp nhận Cảm quan Kem màu trắng đồng nhất, không bị tách lớp Độ dàn mỏng Đường kính tản kem thuốc 4-6 cm Định lượng Hàm lượng hoạt chất mẫu phải nằm khoảng: 97-103% (620.8- 659.2 mg) Kiểu nhũ tương Nhũ tương D/N Độ bền Kem bền sau chu kì lão hóa cấp tốc Kích thước pha nội Kích thước pha nội (10- 50 m) P.2.4 Phát triển quy trình sản xuất Nâng cỡ lô nghiên cứu lên 5000 tuýp (lô pilot) Qua thăm dò cơng thức với cỡ lơ 500 tuýp, thành phần công thức xác định, làm tảng cho việc nâng cỡ lô Công thức tối ưu tuýp kem Betamethasone nâng cấp lên 10 lần (5000 tp) với quy trình sản xuất khơng thay đổi Chi tiết thẩm định xem phần P3.4 Tổng khối lượng kem thuốc 50kg STT Thành phần Hàm lượng (mg/ Khối lượng cho tuýp) lô 5000 tuýp (kg) Cetylstearyl alcohol 1250 6.25 Cremophor A 200 Cremophor A 25 100 0.5 Liquid paraffin 100 0.5 Parabene(s) 0.25 Water 50 6800 860 4.3 640 3.2 10g 50kg Propylene glycol Betamethasone Khối lượng tuýp 34 Tiếp tục thực thêm lô lô lô với cỡ lô quy trình sản xuất tương tự lơ Kết tiêu chất lượng tuýp kem thuốc trình bày bảng sau: Chỉ tiêu chất lượng Kết Lô Lô Cảm quan Đạt Đạt Độ đồng khối lượng Đạt Đạt Độ dàn mỏng Đạt Đạt Kiểu nhũ tương Đạt Đạt Kích thước pha nội Đạt Đạt Định lượng Đạt Đạt Độ kín tuýp Đạt Đạt Độ bền Đạt Đạt Độ phóng thích hoạt chất Đạt qua màng Đạt Kết luận Đạt Đạt Nhận xét: kết tiêu chất lượng tuýp kem thuốc từ cỡ lô pilot 5000 tuýp cỡ lô labo 500 tuýp tương tự Kết luận: sản xuất thực nghiệm quy mô pilot với quy trình thiết bị mơ điều kiện sản xuất nhằm xác định tính ổn định quy trình nghiên cứu, đảm bảo sản phẩm có chất lượng ổn định sản phẩm lô Nhũ tương kem Betamethasone nghiên cứu quy mơ phòng thí nghiệm quy mơ pilot Kết nghiên cứu chứng tỏ quy trình sản xuất ổn định Sản phẩm đạt tiêu chuẩn cỡ lô chất lượng để sử dụng nghiên cứu độ ổn định P.2.5 Hệ bao bì đóng gói P.2.6 Thuộc tính vi sinh vật P.2.7 Tính tương hợp Khơng áp dụng P.3 SẢN XUẤT P.3.1 công thức lô Cỡ lô: 50.000 tuýp kem betamethasone 10g kem thuốc từ 3-6 cm (dùng cân 50g) SX 0211 SX 0311 4.4c m 4.8c m 5.4c m 5.8c m 4.7c m 5.3c m 4.5c m 4.7c m 5.0c m 5.5c m 5.2c m 4.9c m 5.7c m 5.3c m 4.8c m 4.9c m 5.4c m 6.0c m 4.5c m 5.5c m 4.8c m 5.4c m 5.8c m 5.2c m 5.5c m 4.6c m 5.1c m 5.0c m 5.4c m 5.7c m Đạt Đạt (5.0c (4.7c m) m) Đạt (5.1c m) Đạt (5.6c m) Đạt (5.7c m) Đạt (5.2c m) 4.5c m 4.7c m 5.7c m 5.8c m 4.3c m 5.3c m 4.9c m 4.8c m 5.5c m 5.7c m 5.0c m 4.4c m 5.6c m 5.2c m 4.5c m 4.8c m 5.9c m 6.0c m 4.7c m 5.7c m 4.5c m 5.5c m 5.9c m 5.1c m 5.6c m 4.9c m 5.3c m 5.1c m 5.6c m 5.7c m Đạt Đạt (5.1c (4.5c m) m) Đạt (5.2c m) Đạt (5.5c m) Đạt (5.0c m) Đạt (5.3c m) 4.7c m 4.4c m 5.2c m 5.7c m 4.4c m 5.9c m 4.8c m 4.6c m 5.5c m 5.8c m 5.3c m 4.7c m Đạt 6/6 tuýp Đạt 6/6 tuýp Định lượng Hàm lượng hoạt chất mẫu phải nằm khoảng: 97103% SX 0111 SX 0211 5.9c m 5.8c m 4.4c m 5.5c m 5.9c m 6.0c m 4.3c m 5.2c m 4.7c m 5.0c m 5.9c m 6.0c m 5.4c m 4.8c m 5.3c m 5.7c m 5.9c m 5.7c m Đạt (97 %) Đạt (100 %) Đạt (101 %) Đạt (101 %) Đạt (103 %) Đạt (100 %) 100 % 99% 100% 97% 100 % 101% 98% 101 % 98% 100% 99% 98% 99% 101 % 100% 102% 97% 98% 99% 102 % 101% 102% 99% 99% 97% Đạt (97 %) Đạt (101 %) Đạt (100 %) Đạt (102 %) Đạt (100 %) Đạt (101 %) 103 % 100% 99% 99% 102% 99% 103 % 102% 98% 97% 99% 98% 103 % 99% 101% 98% 97% 97% 100 % 102% 101% 100% 98% 99% 100% 98% 100% 97% 100% Đạt 6/6 tuýp Đạt 6/6 tuýp SX 0311 Kiểu nhũ tương Nhũ tương D/N SX 0111 SX 0211 100 % 101% 99% 98% 99% 97% Đạt (100 %) Đạt (101 %) Đạt (99% ) Đạt (102 %) Đạt (100 %) 100 % 101% 99% 99% 102% 99% 103 % 100% 99% 99% 99% 99% 99% 1098 100% 103% 99% % 100% 101% 103 % 100% 101% 98% 99% 97% Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt (98% ) 102% 100% 99% 100% 97% Đạt 6/6 tuýp Đạt 6/6 tuýp Đạt 6/6 tuýp SX 0311 Kích thước pha nội Kích thước pha nội (10- 50 m) SX 0111 SX 0211 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt (47 m) (43 m) (50 m) (41 m) (44 m) (42 m) 38 m 41m 43m 43m 36m 41m 34 m 39m 39m 49m 43m 42m 33 m 35m 45m 38m 47m 45m 37 m 37m 39m 45m 43m 47m 38 m 40m 39m 42m 49m 46m Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt (44 m) (47 m) (45 m) (42 m) (36 m) (41 m) 35 m 40m 32m 43m 39m 41m 37 m 47m 48m 44m 45m 43m Đạt 6/6 tuýp Đạt 6/6 tuýp Đạt 6/6 tuýp SX 0311 Kết luận 44 m 48m 46m 36m 42m 45m 46 m 49m 38m 47m 43m 47m 39 m 35m 39m 49m 44m 46m Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt (45 m) (46 m) (49 m) (40 m) (43 m) (41 m) 39 m 40m 42m 41m 38m 40m 35 m 37m 38m 40m 43m 43m 34 m 38m 40m 39m 42m 45m 36 m 39m 38m 41m 43m 47m 37 m 40m 39m 42m 44m 46m Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 6/6 tuýp Đạt Kết luận chung Mẫu kem thành phẩm Betamethasone lô đạt độ ổn định sau chu kỳ thử nghiệm Ngày …tháng…năm Ngày…tháng…năm… Người thực Người kiểm tra Ngày… tháng… năm… Người phê duyệt Phụ lục TĐ số KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH ĐỘ DÀN MỎNG CỦA KEM GIAI ĐOẠN SAU KHI ĐÓNG TUÝP Thông tin sản phẩm Kem Betamethasone Số lô Ngày sản xuất Cỡ lô Dạng lô SX 0111 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0211 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0311 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất Cách lấy mẫu Thời điểm: sau đóng tuýp Tần suất: 30 phút/ lần Lượng mẫu: tuýp/ mẫu Phương pháp thử Nguyên tắc: Đo diện tích tản lượng kem định cho tác dụng lên trọng lượng khác Dụng cụ: thước đo, kính nhẵn (15x15 cm), cân (50g) Tiến hành : – Sát trùng kính cồn 96%, để khơ tự nhiên – Lấy kính, có đánh dấu phân biệt kính kính – Lấy tuýp kem thứ nhất, cân g kem để lên kính dưới, sau đặt kính lên khối kem Đặt cân 5g, 10g, 20g, 50g lên kính trên, vị trí đặt cân lượng kem Sau phút đo đường kính tản khối kem – Tính diện tích tản khối kem theo công thức: S = πd2 / (mm2), với : d đường kính tản kem - Làm tương tự với tuýp lại Tiêu chuẩn chấp nhận Đường kính tản kem 4-6 cm cân 50g, 2-4cm cân 20g, 1-2cm cân 10g, 0.5-1cm cân 5g Kết Tiêu chuẩn chấp nhận Số lơ Đường kính tản kem 4-6 cm (dùng cân 50g) Lô SX Đạt 0111 d=4.6 cm Đạt d=5.2 cm Đạt d=5.6 cm Đạt d=4.9 cm Đạt d=5.7 cm Đạt d=5.4 cm Đạt 6/6 tuýp Lô SX Đạt 0211 d = 5.0 cm Đạt d= 4.9 cm Đạt d=5.1 cm Đạt d=4.8 cm Đạt d=5.5 cm Đạt d=5.2 cm Đạt 6/6 tuýp Lô SX Đạt 0311 d =4.9 cm Đạt d =5.3 cm Đạt d =5.4 cm Đạt d =5.3 cm Đạt d =4.7 cm Đạt d =5.6 cm Đạt 6/6 tuýp Lô SX Đạt 0111 d=2.4 cm Đạt d=3.1 cm Đạt d=3.5 cm Đạt d=2.8 cm Đạt d=3.0 cm Đạt d=3.3 cm Đạt 6/6 tuýp Lô SX Đạt 0211 d = 2.6 cm Đạt d= 3.7 cm Đạt d=2.9 cm Đạt d=3.2 cm Đạt d=3.7 cm Đạt d=2.5 cm Đạt 6/6 tuýp Lô SX Đạt 0311 d =2.9 cm Đạt d =3.3 cm Đạt d =3.4 cm Đạt d =3.3 cm Đạt d =2.7 cm Đạt d =3.6 cm Đạt 6/6 tuýp Lô SX Đạt 0111 d=1.4 cm Đạt d=1.1 cm Đạt d=1.5 cm Đạt d=1.8 cm Đạt d=1.0 cm Đạt d=1.3 cm Đạt 6/6 tuýp Lô SX Đạt 0211 d = 1.6 cm Đạt d= 1.7 cm Đạt d=1.9 cm Đạt d=1.2 cm Đạt d=1.7 cm Đạt d=1.5 cm Đạt 6/6 tuýp Đường kính tản kem 2-4 cm (dùng cân 20g) Đường kính tản kem 1-2 cm (dùng cân 10g) Tuýp Tuýp Tuýp Tuýp Tuýp Tuýp Kết Đường kính tản kem 0.5-1 cm (dùng cân 5g) Lô SX Đạt 0311 d =1.9 cm Đạt d =1.3 cm Đạt d =1.4 cm Đạt d =1.3 cm Đạt d =1.7 cm Đạt d =1.6 cm Đạt 6/6 tuýp Lô NC 0111 Đạt d=0.8 cm Đạt d=0.7 cm Đạt d=0.5 cm Đạt d=0.8 cm Đạt d=1.0 cm Đạt d=0.5 cm Đạt 6/6 tuýp Lô NC 0211 Đạt d = 0.6 cm Đạt d= 0.7 cm Đạt d=0.9 cm Đạt d=0.5c m Đạt d=0.7 cm Đạt d=0.5 cm Đạt 6/6 tuýp Lô NC 0311 Đạt d =0.9 cm Đạt d =0.6 cm Đạt d =0.8 cm Đạt d =0.6 cm Đạt d =2.7 cm Đạt d =0.8 cm Đạt 6/6 tuýp Kết luận chung Mẫu kem thành phẩm Betamethasone lô đạt độ dàn mỏng Ngày …tháng…năm Ngày…tháng…năm… Người thực Người kiểm tra Ngày… tháng… năm… Người phê duyệt Phụ lục TĐ số KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT QUA MÀNG CỦA THUỐC KEM Thông tin sản phẩm Thuốc kem Betamethasone Số lô Ngày sản xuất Cỡ lô Dạng lô SX 0111 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0211 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0311 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất Cách lấy mẫu Thời điểm: sau đóng tuýp Lượng mẫu: tuýp Sử dụng thuốc Diprolene phân phối công ty Merck Sharp & Dohme Corp, Hoa Kỳ làm mẫu đối chiếu Phương pháp thử Theo thử nghiệm số… Phương pháp khuếch tán qua màng - Tiến hành: + Hút 7ml đệm phosphate pH 7.4 vào becher 50ml + Thêm vào 1g kem Betamethason, khuấy + Lấy 1ml, đồng thời bổ sung thêm 1ml môi trường khuếch tán mới, đem mẫu định lượng máy sắc kí lỏng hiệu cao Điều kiện tiến hành chạy HPLC: Pha động: MeOH- đệm phosphate 3.5 tỉ lệ 65:45 Cột sắc kí: C18, 100mm× 4.6 mm, đường kính hạt: 5µm Detecter: PDA 276nm Tốc độ dòng: 1ml/ phút Tiêu chuẩn chấp nhận Phần trăm phóng thích hoạt chất mẫu thử sau 30 phút phải từ 60-70%, sau phải từ 90-100% Kết Tên lơ Thời NC 0111 thích Sau 30 phút Sau 62% 94% Đạt Đạt NC 0211 Sau 30 phút 64% Đạt Sau 95% Đạt Sau 30 phút 65% Đạt Sau 97% Đạt NC 0311 gian phóng Kết Kết luận Kết luận chung Mẫu kem thành phẩm Betamethasone lô đạt độ dàn mỏng Ngày …tháng…năm Ngày…tháng…năm… Người thực Người kiểm tra Ngày… tháng… năm… Người phê duyệt Phụ lục TĐ số KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH KIỂU NHŨ TƯƠNG Thông tin sản phẩm Kem Betamethasone Số lô Ngày sản xuất Cỡ lô Dạng lô SX 0111 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0211 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0311 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất Cách lấy mẫu Thời điểm: sau đóng tuýp Tần suất: 30 phút/ lần Lượng mẫu: tuýp/ mẫu Phương pháp thử Phương pháp nhuộm màu - Nhỏ giọt dung dịch chất màu xanh methylen lên phiến kính (lame), cho tiếp giọt kem lên dung dịch xanh methylen, dùng đũa thủy tinh khuấy nhẹ - Đậy lame lên, quan sát qua vật kính 40 - Quan sát thấy tiểu phân nhỏ màu trắng (pha dầu) phân tán thị trường màu xanh (pha nước) - Kết luận kem có kiểu nhũ tương D/N - Làm tương tự với tuýp kem lại Tiêu chuẩn chấp nhận Các tiểu phân nhỏ màu trắng (pha dầu) phân tán thị trường màu xanh (pha nước) 5.Kết Chỉ tiêu chất lượng Kiểu nhũ tương D/N Tiêu Lô chuẩn chấp nhận Các tiểu phân nhỏ màu trắng xanh Tuýp Tuýp Tuýp Tuýp Tuýp Tuýp Kết SX 0111 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 6/6 tuýp SX 0211 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 6/6 tuýp SX 0311 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 6/6 tuýp Kết luận chung Mẫu kem thành phẩm Betamethasone lô đạt kiểu nhũ tương D/N Ngày …tháng…năm Ngày…tháng…năm… Người thực Người kiểm tra Ngày… tháng… năm… Người phê duyệt Phụ lục TĐ số KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH ĐỘ PHÂN TÁN HÀM LƯỢNG HOẠT CHẤT Thông tin sản phẩm Kem Betamethasone Số lô Ngày sản xuất Cỡ lô Dạng lô SX 0111 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0211 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất SX 0311 11/05/2018 50000 tuýp Sản xuất Cách lấy mẫu Thời điểm: sau đồng hóa nhũ tương hồn chỉnh Tần suất: 30 phút/ lần Lượng mẫu: 0.5g/vị trí/mẫu x vị trí Phương pháp thử Định lượng phương pháp Sắc kí lỏng hiệu cao A Điều kiện sắc kí - Cột sắc kí: C18, 100mm x 4.6mm, đường kính hạt 3.5 m - Thể tích tiêm: 10m - Nhiệt độ cột: 30ºC - Detector PDA: 240nm - Tốc độ dòng: 1ml/ phút B Tiến hành - Cân khoảng 0.5g kem cho vào bình định mức 50ml - Thêm 20ml hỗn hợp dung mơi MeOH - nước (1:1) vào bình, siêu âm 10 phút - Thêm dung môi đến vạch, lắc Đổ cốc có mỏ 100ml, đậy lớp nilon - Làm lạnh 30-40 phút, lấy để nhiệt độ phòng 10 phút thấy có váng dầu bên - Dùng kim tiêm hút lấy lớp cốc lọc qua màng lọc milipore 0.45m bơm vào máy SKLHNC - Chạy sắc kí ghi lại sắc kí đồ - Làm tương tự với vị trí lại Tiêu chuẩn chấp nhận Hàm lượng Betamethason mẫu thử đạt từ 31.04 – 32.96 mg Kết Lô SX 0111 SX 0211 SX 0311 Vị trí Kết Kết luận 31.22mg Đạt 32.14 mg Đạt 31.97 mg Đạt 31.88 mg Đạt 32.45 mg Đạt 32.53 mg Đạt 31.56mg Đạt 32.17mg Đạt 31.57mg Đạt 31.84mg Đạt 32.05mg Đạt 32.19mg Đạt 31.32mg Đạt 31.48mg Đạt 32.83mg Đạt 32.80mg Đạt 31.97mg Đạt 32.16mg Đạt Kết luận chung Mẫu kem thành phẩm Betamethasone lô đạt độ dàn mỏng Ngày …tháng…năm Ngày…tháng…năm… Người thực Người kiểm tra Ngày… tháng… năm… Người phê duyệt ... Phát triển công thức bào chế Mục tiêu phát triển dược phẩm công ty Betame sản xuất sản phẩm kem bôi da Betamethason thuốc generic tương đương bào chế với thuốc đối chiếu kem bôi da Lotusone nhà... 8.6 Từ công thức đối chiếu trên, công thức kem Betamethason nghiên cứu thăm dò với cỡ lơ 5kg (500 tuýp, 10g/ tuýp) bào chế quy mô phòng thí nghiệm bào chế theo phương pháp trộn nhũ hóa STT Thành... Cremophor A 0.15 USP 39 Chất nhũ hóa để bào chế nhũ tương D/N, thường kết hợp với Cremophor A 25 tỉ lệ 1:1 Cremophor A 25 0.15 USP 39 Chất nhũ hóa hóa để bào chế nhũ tương D/N, thường kết hợp với