TÁC DỤNG CỦA ỨC CHẾ MEN CHUYỂN TRONG BẢO VỆ TIM, NGOÀI HẠ HUYẾT ÁP ACEIs Effect On Cardioprotection, Beyond Blood Pressure Lowering PGS TS TRẦN VĂN HUY FACC FESC Phó Chủ Tịch Phân Hội Tăng Huyết Áp Việt Nam Chủ Tịch Hội Tim Mạch Khánh Hòa, Giảng viên Thỉnh Giảng ĐHYD Huế, ĐH Tây Nguyên Trưởng Khoa Tim Mạch Bệnh Viện Tỉnh Khánh Hòa Mục tiêu tiếp cận chọn lựa thuốc tối ưu: • Giảm tối đa nguy bệnh suất tử suất: – Hiệu qủa: • Giảm tử vong chung, • Giảm tử vong tim mạch bệnh thận • Giảm biến cố tim mạch can thiệp • Bảo vệ quan đích • Cải thiện tăng cường chất lượng sống – An tồn: Khơng tăng tỷ lệ ung thư, tác dụng phụ… – Kinh tế & Hiệu qủa: Lợi ích chi phí giá / hiệu qủa – Tuân thủ điều trị CV and renal continuum: RAAS as a mediator of pathophysiology Atherothrombosis & progressive CVD Tissue injury (MI, stroke, renal insufficiency, PAD) Early tissue dysfunction Oxidative & mechanical stress inflammation Pathological remodeling RAAS Target organ damage Vasoconstriction/Na/H2O retention (High BP) Risk factors ESRD = end-stage renal disease End-organ failure (CHF, ESRD) Death Adapted from Dzau V et al Circulation 2006;114:2850-70 Ang II is central to the development of atherosclerosis Oxidative stress Inflammation NAD(P)H oxidase activity Vascular permeability Reactive oxygen species Leucocyte infiltration LDL peroxidation, LOX-1 Nitric oxide Vasoconstriction PAI-1 activation Platelet aggregation Endothelial dysfunction Signaling pathways (NFB) Ang II Inflammatory mediators VSMC proliferation Matrix deposition MMP activation Tissue remodeling Adapted from Schmieder R et al Lancet 2007;369:1208-19 RAAS modulation: ACEI and ARB pathways Substance P Bradykinin/NO ANGIOTENSIN I Vasodilation Tissue protection Chymase tPA Cathepsin ACEI Inactive fragments ANGIOTENSIN II “Angiotensin II escape” ARB AT1 RECEPTOR AT2 RECEPTOR Vasoconstriction Na/H2O retention Sympathetic activation Cell growth Mediates apoptosis Vasodilation Natriuresis Tissue regeneration Anti-proliferation NO = nitric oxide Adapted from Dzau V J Hypertens 2005;23(suppl I):S9-17 ACEIs giảm mức angiotensin II mơ tuần hồn gia tăng mức bradykinin • Giảm angiotensin II dẫn đến giảm: • Tăng bradykinin dẫn đến tăng – – – – – – – Rối loạn chức nội mạc Thoái biến matrix ngoại bào Bám bạch cầu đơn nhân Sản phẩm Oxy gốc tự PAI-1 thrombogenesis Tăng sinh nội mạc Co mạch – – – – – – – Hoạt động chống oxy hóa Hoạt động chống tái cấu trúc Phóng thích eNOS Chống bám bạch cầu đơn nhân Bảo tồn chức nội mạc t-PA fibrinolysis Gỉan mạch Roberto Ferrari European Heart Journal Supplements (2008) 10 (Supplement G), G13–G20 What is BPLTTC? BPLTTC is a WHO/ISH joint research project characterized by a prospective systematic overview (meta-analysis) of all the major ongoing studies of blood pressure lowering drugs from a neutral viewpoint BPLTTC is recognized as the most reliable evidence 26 studies 146.848 participants AASK ABCD (H) ABCD (N) ALLHAT ANBP2 CAMELOT CAPPP CHARM added CHARM alternate CHARM preserved DIAB-HYCAR EUROPA HOPE IDNT JMIC-B LIFE PART-2 PEACE PROGRESS RENAAL SCAT SCOPE STOP-2 UKPDS-HDS Val-HEFT VALUE BPLTTC J Hypertens 2007, 25:951-958 CORONARY HEART DISEASE: ACE-I and ARB Meta-regression-CHD Beyond BP lowering effect ! 2.0 Odds Ratio IDNT (CA arm) UKPDS SCOPEPEACE LIFE PROGRESS 1.0 IDNT (plac arm) PART2 VALUE ALLHAT (D arm) CAPPP DIAB-HYCAR ALLHAT STOP-2 (CA arm) (CA arm) RENAAL ANBP2 EUROPA STOP-2 (D/BB arm) JMIC-B SCAT 0.5 ACE-I vs ARB: p=0.01 ABCD (H) 0.25 -8 -6 -4 -2 Difference in achieved SBP reduction (mmHg) ACE-I trials ARB trials BPLTTC J Hypertension 2007; 25, 951-8 BPLTTC Conclusions  Reduction in CHD with ACE inhibitors is about 9% greater than expected  No similar independent effect observed with ARBs ACEIs have “Beyond BP lowering effect” to reduce CHD risk, therefore, should be “ a first line drug” for high risk patients with hypertension BPLTTC J Hypertens 2007, 25:951-958 Phân tích gộp ƯCMC giảm BCTM & TV 2015 J Costas Thomopoulos et al Journal of Hypertension 2015, 33:195–211 Phân tích gộp Chẹn AII giảm BCTM & TV 2015 J Costas Thomopoulos et al Journal of Hypertension 2015, 33:195–211 • So với nhóm chứng (placebo/điều trị tích cực khác) ƯCMC giảm : – TV chung 13% (RR, 0.87; 95%CI, 0.78-0.98) – TV tim mạch 17%(0.83; 0.70-0.99) – Các biến cố TM 14%(0.86; 0.77-0.95), bao gồm NMCT 21% (0.79; 0.65-0.95) suy tim 19% (0.81; 0.71-0.93) • Điều trị với Chẹn TTAII: – Không giảm TV chung (RR, 0.94; 95%CI, 0.82-1.08) – Không giảm TV tim mạch (1.21; 0.81-1.80) – Không giảm biến cố TM (0.94; 0.85-1.01) ngoại trừ suy tim (0.70; 0.59-0.82) Chi phí / Hiệu qủa Việc hạn chế sử dụng chẹn thụ thể angiotensin tiết kiệm đến 77 triệu đô la cho kinh tế Canada mà khơng có tác động xấu đến sức khỏe tim mạch 2011 Canadian Medical Association or its licensors HA > 140/90 mmHg BN > 18 tuổi (BN > 80 tuổi: HA > 150/90 mmHg HA > 140/90 mmHg BN ĐTĐ, bệnh thận mạn) Khuyến Cáo VSH/VNHA 2015 Tăng HA độ I Thay đổi lối sống Điều trị thuốc Tăng HA độ II, III Tăng HA có định điều trị bắt buộc Lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, BB *  Bệnh thận mạn: ƯCMC/CTTA Phối hợp thuốc HATThu > 20 mmHg  ĐTĐ: ƯCMC/CTTA HATTr > 10 mmHg mức mục tiêu **  Bệnh mạch vành: BB + ƯCMC/ CTTA, CKCa Phối hợp thuốc  Suy tim: ƯCMC/CTTA + BB, Ưu tiên ƯCMC/CTTA + lợi tiểu + CKCa Lợi tiểu , kháng aldosterone  Đột quị: ƯCMC/CTTA, lợi Phối hợp thuốc, xem xét thêm chẹn tiểu * - THA độ I khơng có nhiều YTNC kèm chậm beta, kháng aldosterone hay nhóm dùng thuốc sau vài tháng thay đổi lối sống khác - > 60 tuổi: ưu tiên lợi tiểu, CKCa hạn chế BB - < 60 tuổi: ưu tiên ƯCMC, CTTA **- Khi thuốc không đạt mục tiêu sau tháng - ưu tiên phối hợp: ƯCMC/CTTA + CKCa lợi tiểu ƯCMC: ức chế men chuyển - CTTA: chẹn thụ thể angiotensin II - CKCa: chẹn kênh canxi - BB: chẹn36 beta ; YTNC: yếu tố nguy cơ; HATT: Huyết áp tâm thu - HATTr: Huyết áp tâm trương – ĐTĐ: đái tháo đường Tham khảo chuyên gia THA, điều trị can thiệp LOẠI ƯCMC NÀO ƯU VIỆT NHẤT? • The current level of scientific evidence is not sufficient to justify the selection of one proven ACE inhibitor over another* • The high performance ACEI: pro-drug, high tissue penetration, high T/P ratios, optimal organ protection, very low side effect * Sean H Stephen K Ann Intern Med 2004 Jul 20; 141(2) :157-8 Trough-to-Peak Ratios of ACEIs ACEI With High Tissue Penetration Tác dụng phụ ho khan ƯCMC Tỷ lệ ho ƯCMC chiếm tỷ lệ cao người Châu Á Khoảng 5% bệnh nhân phải ngừng điều trị Proceedings of UCLA Healthcare - Fall 2000, Vol 4, No Nghiên cứu Saruta cộng So sánh hiệu hạ áp & tỉ lệ ho khan Imidapril Enalapril Nghiên cứu bắt chéo đa trung tâm 489 bệnh nhân THA nguyên phát/THA nhu mô thận Giai đoạn I Imidapril 5,10mg Enalapril 5,10mg Enalapril 5,10mg Imidapril 5,10mg 12 tuần Giai đoạn II 12 tuần Tiêu chí NC: So sánh hiệu hạ áp & tỉ lệ ho khan Imidapril Enalapril K Saruta et al Hypertens Res 1999 , 22, 3, 197-202 Giai đoạn 1: Tần suất ho Imidapril thấp 2,5 lần p < 0.001 Imidapril Giai đoạn I 12 tuần Imidapril 5,10mg Enalapril 5,10mg n = 210 15,2% 2,5 lần Enalapril Giai đoạn II 12 tuần Enalapril 5,10mg Imidapril 5,10mg 38,6% n = 220 0% 10% 20% 30% 40% 50% K Saruta et al Hypertens Res 1999 , 22, 3, 197-202 Giai đoạn 2: 52.9% BN hết ho chuyển sang dùng Imidapril ENALAPRIL IMIDAPRIL 33 IMIDAPRIL 47.1% 85 ENALAPRIL 21 32 15 37 52.9% Rút lui 11 Rút lui 25 135 30 31 20.9% 178 109 : ho 117 79.1% : không ho K Saruta et al Hypertens Res 1999 , 22, 3, 197-202 So sánh tỷ lệ ho hiệu qủa hạ áp ƯCMC Imidapril Sasaguri M et al Bio & Thera 1996;30, 923 Kết Luận: • Điều chỉnh RAAS tảng điều trị & ngăn ngừa chuổi bệnh lý Tim Mạch Thận • ƯCMC có chứng giảm TV chung TV tim mạch, giảm biến cố TM chính, bảo vệ tim ngồi hạ huyết áp, lúc hiệu qủa bảo vệ tim chẹn thụ thể angiotensin II hạn chế, chứng giảm tỷ lệ TV chung TV tim mạch chưa rõ ràng • ƯCMC định hàng đầu chuổi bệnh lý tim mạch thận đặc biệt bệnh nhân nguy cao, không dung nạp định dùng chẹn TT A II • Cần ý sử dụng ƯCMC: tiền thuốc, có tỷ T/P cao, xâm nhập mơ tốt, gây ho đặc biệt người Châu Á Ha Noi Photo: Huy Tran ... BK/NO: Bradykinin/Nitric Oxide PAÍ1: Plasminogen, Activity Quá trình tiêu sợi huy t Vai trò tPA/PAI-1 hình thành huy t khối Endothelial Cells tPA ｔPA/PAI-1 complex tPA PAI-1 Disruption × Plasminogen... 0.90 (0.84-0.97) P=0.004 N= 76 615 0.99 (0.94-1.04) P= 0.683 N=82 383 Laura C van V et al European Heart Journal Advance Access published April 17, 2012 Phân tích gộp ƯCMC giảm BCTM & TV 2015... J Med 1992;327:669-77 •Sự tăng thời gian gắng sức (giây) HIỆU QUẢ IMIDAPRIL TRONG SUY TIM •50 Dung nạp gắng sức tăng đáng kể •p