ĐẶT VẤN ĐỀ Kể từ năm 1950 kỷ XX việc điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt (TTPL) có nhiều thay đổi xuất thuốc an thần kinh (ATK) Nếu trước bệnh nhân tâm thần phân liệt bị nuôi nhốt bệnh viện, nhà tù bị cách ly hoàn thoàn với giới bên kể từ thuốc an thần kinh đời, họ trở sống gia đình cộng đồng Bệnh viện nơi lưu giữ bệnh nhân giai đoạn bệnh cấp tính Hiệu điều trị thuốc an thần kinh tâm thần phân liệt không cần bàn cãi định thuốc, liều lượng phối hợp thuốc quốc gia khác có nhiều khác biệt Mặc dù có đồng thuận nguyên tắc xử dụng thuốc ATK điều trị tâm thần phân liệt tồn giới, nhiên có khác biệt định cách dùng thuốc chọn thuốc, liều dùng, phối hợp thuốc, …ở quốc gia, vùng lãnh thổ khác Tại khu vực Châu Á – Thái Bình Dương có số nghiên cứu vấn đề Tại Việt Nam có nghiên cứu khảo sát vấn đề này, nhiên chưa công bố kết Do thực đề tài nghiên cứu “Đánh giá khuynh hướng xử dụng thuốc an thần kinh điều trị tâm thần phân liệt Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng năm 2016” với mục tiêu sau đây: Đánh giá khuynh hướng sử dụng thuốc an thần kinh điều trị tâm thần phân liệt Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng Đưa khuyến cáo từ kết thu Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Thuốc an thần kinh (neuroleptic) hay gọi thuốc chống loạn thần (antipsychotic), nhóm thuốc phát triển từ năm 1950 để điều trị rối loạn loạn thần mà chủ yếu tâm thần phân liệt Có hai nhóm thuốc ATK: nhóm ATK điển hình (typical) hay gọi ATK hệ thứ (first generation) nhóm ATK khơng điển hình (atypical neuroleptic) hay gọi ATK (được phát triển từ năm 1990) Thuốc ATK khác thuốc ATK điển hình cấu trúc hóa học, nhóm tác dụng nhóm receptor ưu tiên Các ATK điển hình tác dụng đối vận receptor dopamine (D2), theo thuốc chẹn receptor D2 đường dopamine hệ viền, tác dụng giải thích cho tác dụng chống loạn thần tác dụng phụ đặc trưng nhóm ATK (loạn động cấp, loạn trương lực cơ, bồn chồn bất an, loạn động muộn ,…) Các ATK khơng điển hình tác dụng chủ yếu lên receptor D2 receptor serotonin - 2A tạo tác dụng điều trị tác dụng phụ liên quan tới hai nhóm receptor [10] Các ATK khơng điển hình có tác dụng đối vận lên receptor D2 để điều trị loạn thần, nhiên không gây tác dụng phụ ATK điển hình (hội chứng ngoại tháp, tăng prolactin máu) Giả thiết đưa thuốc có tác dụng chặn receptor D2 khoảng thời gian ngắn đủ để tạo tác dụng chống loạn thần không đủ dài để gây tác dụng phụ điển hình hệ dopamine Các thuốc ATK hiệu tốt triệu chứng dương tính hiệu với triệu chứng âm tính tâm thần phân liệt [7] Bảng 1.1: Một số thuốc ATK đại diện cho hai nhóm Các thuốc ATK điển hình Chlorpromazin Haloperidol Levomepromazin Tioridazine Hydrochloride Fluphenazine …… Các thuốc ATK không điển hình Clozapine Risperidol Olanzapine Quetiapine Aripiprazole …… Vì có nhiều thuốc ATK xử dụng điều trị TTPL, để thuận tiện cho nghiên cứu khoa học liên quan đến thuốc ATK điều trị trạng thái loạn thần, nhà khoa học đồng thuận khái niệm “liều tương đương”, theo liều tương đương thuốc liều thuốc tạo hiệu điều trị tương đương 100 mg Chlorpromazine (CPZeq) Bảng 1.2: Liều tương đương số ATK thường dùng Thuốc Liều tương đương đồng thuận (mg/ ngày) Clorpromazin Thioridazin Haloperidol Sulpiride Clozapine Risperidol Olanzapine 100 100 200 100 0,5 – - Giới hạn giá trị tương đương theo y văn (mg/ ngày) 75 -104 1–5 200 – 333 30 – 150 0,5 – - Những bệnh nhân dùng từ 1000 mg CPZeq trở lên quy ước dùng liều cao (excessive dose) Các thuốc ATK khơng điển hình cho thuốc tác dụng phụ so với thuốc ATK cổ điển nhiên thực khơng phải Thuốc ATK khơng điển hình thực gây nhiều tác dụng phụ thể chất mù, cục máu đông gây tử vong, rối loạn nhịp tim, trụy tim, bất lực rối loạn tình dục, rối loạn máu, co giật khiếm khuyết sinh,… Bảng 1.3: Sự đồng thuận ADA/APA số tác dụng phụ chuyển hóa ATK khơng điển hình Thuốc Olanzapine Clozapine Risperidone Quetiapine Aripiprazole Ziprazidone Nguy đái đường + + D D - Tăng cân +++ +++ ++ ++ ± ± Rối loạn chuyển hóa lipid + + D D - + = tăng tác dụng; - = tác dụng; D = kết chênh lệch; Nguồn: Diabetes care 2004; 27:596-601; J Clin Psychiatry, 2004; 65:267-272 Vai trò ATK điều trị TTPL vơ quan trọng Mặc dù có nguyên tắc sử dụng ATK đưa đồng thuận bác sĩ chuyên khoa tâm thần toàn giới thực tế nước, trung tâm lại có lựa chọn khuynh hướng xử dụng thuốc ATK khác Năm 2012, tác giả Hiroto Ito tổng hợp nghiên cứu định thuốc chống loạn thần năm 2001, 2004 2008 Đơng Á nhận thấy nước có khuynh hướng xử dụng đa trị liệu Singapore, Nhật Bản, Hàn Quốc Trung Quốc Dùng liều cao lại thuộc nước Hàn Quốc, Nhật Bản Hồng Kong Singapore lại nơi dùng liều thấp ATK [3] Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 Đối tượng Các bệnh nhân TTPL chẩn đoán theo tiêu chuẩn ICD – 10, điều trị nội/ ngoại trú Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng tháng năm 2016 1.2 Phương pháp nghiên cứu Mô tả cắt ngang thời điểm Những bệnh nhân TTPL điều trị nội ngoại trú bệnh viện bác sĩ giải thích nghiên cứu mời tham gia Sau bệnh nhân đồng ý tiến hành ký cam kết Thông tin thu thập theo bảng số liệu thống Số liệu xử lý phần mềm Excel SPSS Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu Bảng 3.1.1: Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu Bệnh nhân Nữ Nam Số (%) 21 (42) 29 (58) Tuổi TB 38.7 (11.5) 39.5 (7.9) P < 0,05 Nhận xét: Trong 50 bệnh nhân, bệnh nhân nữ có 21 người (chiếm tỉ lệ 42 %) Tuổi trung bình bệnh nhân nữ 38,7; bệnh nhân nam 39,5 (P < 0,05) Bảng 3.1.2: Tuổi trung bình bệnh nhân nội ngoại trú Bệnh nhân Nội trú Ngoại trú Số (%) 33 (66) 17 (34) Tuổi TB (SD) 37.7 (9.6) 42.0 (8.7) P > 0,05 Nhận xét: Có 33 bệnh nhân nội trú có (chiếm tỉ lệ 66 %) Tuổi trung bình bệnh nhân nội trú 37,7; bệnh nhân ngoại trú 42,0 (P > 0,05) Bảng 3.1.3: Tiến triển bệnh bệnh nhân nghiên cứu Bệnh nhân Nội trú Ngoại trú Tiến triển bệnh Thun giảm Còn triệu chứng hồn tồn (%) (%) (0) 33 (100) 14 (82,3%) (17,7) Tổng cộng (%) 33 (100) 17 (100) Nhận xét: Nhóm bệnh nhân nội trú có 33 người (100 %) triệu chứng Nhóm bệnh nhân ngoại trú có 14 người (82,3 %) thuyên giảm hoàn toàn, bệnh nhân (17,7 %) triệu chứng 3.2 Một số vấn đề liên quan đến định thuốc bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.2.1: Tỉ lệ đơn trị liệu đa trị liệu Trị liệu Đơn trị liệu Đa trị liệu Tổng cộng Số bệnh nhân 44 50 Tỉ lệ % 12 88 100 Cộng dồn 12 88 Nhận xét: Có 44 bệnh nhân (88 %) dùng đa trị liệu, có bệnh nhân (12 %) dùng đơn trị liệu Bảng 3.2.2: Liều CPZeq trung bình bệnh nhân nội ngoại trú (mg) Bệnh nhân Nội trú Ngoại trú Chung nhóm Số lượng 33 17 50 CPZeq (SD) 466,5 (289,8) 223,5 (178,4) 383,9 P < 0,05 Nhận xét: CPZeq trung bình bệnh nhân nội trú 466,5 mg; bệnh nhân ngoại trú 223,5 mg; CPZeq trung bình hai nhóm 383,9 mg Bảng 3.2.3: So sánh liều CPZeq trung bình nhóm bệnh nhân ổn định nhóm bệnh nhân triệu chứng Nhóm bệnh nhân Số lượng Liều CPZeq (mg) Khơng triệu chứng 14 182,1 (114,9) Còn triệu chứng 36 462,3 (287,7) P < 0,01 Nhận xét: Nhóm bệnh nhân triệu chứng dùng liều CPZeq cao nhóm bệnh nhân khơng triệu chứng (P 0,05) Điều giải thích bệnh nhân ngoại trú đa số bệnh nhân bị bệnh nhiều năm điều trị, theo dõi ngoại trú bệnh viện (Bảng 3.1.2) Qua Bảng 3.2.1, Chúng ta thấy tỉ lệ bệnh nhân TTPL dùng từ loại ATK trở lên chiếm 88 % So sánh với nước khu vực, nghiên cứu năm 2012, tác giả Hiroto Ito nhận thấy tỉ lệ bệnh nhân TTPL dùng đa trị liệu năm 2008 nước sau: Trung Quốc 50,5 %, Hồng Kong 33,3 %, Nhật Bản 65,9 %, Hàn Quốc 46,9 % [3] Chung cho nước Đông Á, nghiên cứu Kang Sim năm 2003 cho thấy tỉ lệ đa trị liệu nước Đông Á 45,7 % [6] Một nghiên cứu khác vào năm 2004 cho thấy khuynh hướng sử dụng ATK nước Đông Nam Á: “một phần ba bệnh nhân dùng ATK với liều từ 300 – 599 mg tương đương chlorpromazine Liều trung bình cho tồn thể mẫu 675,3 ± 645,1 mg tương đương chlorpromazine, Nhật nước sử dụng liều cao rõ rệt so với nước khác (1033,8 ± 884,3 mg) Đối với đa trị liệu Singapore Nhật Bản hai nước có tỉ lệ dùng đa trị liệu cao (72 % 79 %), 95 % đa trị liệu Singapore dùng ATK hệ thứ có ATK chậm Việc dùng thuốc ATK (thậm chí thuốc ATK) 10 phổ biến bệnh viện Nhật Bản, thường kết hợp ATK hệ thứ hệ thứ hai (93,2 %) [7] Mặc dù so sánh với tỉ lệ sử dụng đa trị liệu nước rõ ràng Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng bác sĩ điều trị có khuynh hướng sử dụng đa trị liệu tỉ lệ cao (88 %) Đa trị liệu có lợi tác dụng nhiều hệ receptor khác nhau, giúp giải nhiều triệu chứng đích mà bác sĩ bệnh nhân mong đợi Tuy nhiên, tác dụng nhiều hệ receptor nên đa trị liệu thời gian dài có nguy dẫn đến việc bệnh nhân bị nhiều tác dụng phụ hơn, bệnh nhân dễ bị liều thuốc gia tăng nguy tử vong Hơn nữa, kết hợp nhiều hai loại thuốc làm gia tăng tương tác thuốc dẫn đến chí tác dụng tiêu cực điều trị, điều dẫn đến tái phát nhiều bệnh nhân phải nhập viện nhiều [2] Có nhiều nguyên nhân dẫn đến việc sử dụng đa trị liệu cho bệnh nhân bác sĩ không tuân thủ nguyên tắc sử dụng ATK, u cầu đội ngũ chăm sóc, tình trạng bệnh bệnh nhân, …[4] Tuy nhiên, việc sử dụng đơn hay đa trị liệu cho bệnh nhân TTPL nhiều bàn cãi Một số nghiên cứu phân tích lớn (meta – analysis) so sánh đơn trị liệu đa trị liệu bệnh nhân TTPL cho thấy đa trị liệu tốt phương diện hiệu điều trị tuân thủ điều trị Điều cho thấy đa trị liệu luôn chống định [1] Về liều thuốc ATK định điều trị cho bệnh nhân TTPL Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng, Bảng 3.2.2 cho thấy liều tương đương trung bình bệnh nhân TTPL Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng bệnh nhân nội trú 466,5 mg chlorpromazine; bệnh nhân ngoại trú 223,5 mg chlorpromazine (P < 0,05) Kết phù hợp với thực tế lâm sàng diễn 11 biến bệnh nhân, theo bảng 3.2.3 100 % số bệnh nhân nội trú triệu chứng, có nghĩa phải dùng liều ATK cao so với đa số bệnh nhân ngoại trú ổn định dùng liều ATK trì Liều tương đương trung bình cho bệnh nhân hai nhóm TTPL điều trị nội trú nhóm bệnh nhân TTPL điều trị ngoại trú 383,9 mg chlorpromazine Tương tự vậy, nhóm bệnh nhân triệu chứng dùng liều CPZeq cao hẳn nhóm bệnh nhân hết triệu chứng (Bảng 3.2.3) Khi so sánh liều CPZeq trung bình nhóm bệnh nhân dùng đơn trị liệu nhóm dùng đa trị liệu (Bảng 3.2.5) thấy liều CPZeq trung bình nhóm bệnh nhân dùng đa trị liệu cao hẳn nhóm bệnh nhân dùng đơn trị liệu (P < 0,05) Điều cho thấy bệnh nhân dùng đơn trị liệu liều trung bình ATK ngày bệnh nhân thấp Trong nghiên cứu chúng tơi có % số bệnh nhân dùng liều cao thuốc ATK số bệnh nhân bệnh nhân điều trị nội trú Đây điều phù hợp bệnh nhân đợt điều trị cấp tính Nghiên cứu tác giả Hiroto Ito năm 2008 cho thấy tỉ lệ bệnh nhân dùng liều ATK cao nước Đông Á sau: Trung Quốc 17,2 %, Hồng Kong 14,3 %, Nhật Bản 17,6 %, Hàn Quốc 34,4 %, Đài Loan 5,8 % [3] Mặc dù làm phép so sánh số liệu nghiên cứu Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng với số liệu quốc gia khác khu vực, nhiên chúng tơi có cảm nhận tỉ lệ bệnh nhân dùng liều ATK cao bệnh viện thấp Dường bác sĩ bệnh viện tuân thủ tốt nguyên tắc dùng thuốc ATK cho bệnh nhân TTPL phải dùng liều thấp tăng 12 dần đến liều hiệu quả, sau trì để đạt hiệu tối ưu dùng liều ATK cao từ đầu Một vấn đề gây trở ngại bệnh nhân TTPL dùng thuốc lâu dài tăng cân Qua Bảng 3.2.6 thấy có tổng cộng 18 % bệnh nhân bị tiền béo phì béo phì độ I Cơ chế gây tăng cân chưa rõ có số giả thuyết sau: Do tác dụng êm dịu ATK, ATK gây khô miệng dẫn đến khát nước bệnh nhân uống nước nhiều có loại nước giàu calorie, cài đặt lại kiểm soát, chất dẫn truyền thần kinh: thuốc làm tăng vận chuyển serotonine cho thấy gây tăng hấp thu carbonhydrate người loài vật [5] Một nghiên cứu Australia, bắc Mỹ Châu Âu vai trò thuốc ATK rối loạn chuyển hóa bệnh nhân TTPL cho thấy bệnh nhân bị thừa cân béo phì chiếm 46% - 79 % [11] Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ 18 % bệnh nhân bị tiền béo phì béo phì độ I, khơng có bệnh nhân bị béo phì độ II độ III Một nghiên cứu tác giả Malaysia đăng năm 2008 cho thấy 63 bệnh nhân điều trị ATK khơng điển hình có 45 (71 %) bệnh nhân bị thừa cân béo phì [8] Với mẫu nghiên cứu có khơng thể kết luận tỉ lệ béo phì bệnh nhân TTPL điều trị ATK Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng thấp tỉ lệ nghiên cứu Malaysia Tuy nhiên số 18% bệnh nhân bị tiền béo phì béo phì độ I đáng để suy ngẫm Toàn 18 % bệnh nhân tiền béo phì béo phì độ I dùng đa trị liệu chủ yếu thuốc ATK khơng điển hình có olanzapin, clozapin risperidone 13 Điều phù hợp theo nghiên cứu đánh giá ADA/APA (Bảng 1.) thuốc ATK có tác dụng gây tăng cân nhiều olanzapine, clozapine risperidone O Sainah đề xuất dùng thuốc ATK để điều trị, đặc biệt với ATK không điển hình cần theo dõi định kỳ cân nặng, BMI, đánh giá chuyển hóa đường máu, lipide máu Giáo dục tâm lý, đặc biệt hướng dẫn bệnh nhân lối sống lành mạnh, tập thể dục Các chương trình giảm cân phải xem phần điều trị [8] Bảng 3.2.7 cho thấy có 75,8 % số bệnh nhân TTPL nội trú kiểm tra điện tim, khơng có bệnh nhân TTPL điều trị ngoại trú kiểm tra điện tim Điều cho thấy việc kiểm tra chức tim mạch dùng thuốc ATK cho bệnh nhân TTPL ngoại trú bị xem nhẹ Thuốc ATK, đặc biệt ATK khơng điển hình có nhiều tác dụng phụ hệ tim mạch, đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi, có tiền sử bệnh lý tim mạch Do nguyên tắc quan trọng điều trị ATK cho bệnh nhân theo dõi điện tâm đồ Việc thực tốt khoa điều trị nội trú với bệnh nhân điều trị ngoại trú lại chưa tuân thủ Có thể đưa nhiều lý để giải thích cho điều dù lý phải tìm cách khắc phục phải xem việc theo dõi điện tâm đồ số xét nghiệm khác bắt buộc quy trình điều trị 14 Chương V KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 Kết luận Sau khảo sát số vấn đề việc sử dụng thuốc ATK Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng rút số nhận xét sau đây: - Tỉ lệ bệnh nhân TTPL điều trị đa trị liệu 88% - Liều trung bình tương đương chlorpromazine 383,9 mg - Nhóm bệnh nhân dùng đơn trị liệu có liều ATK trung bình thấp nhóm bệnh nhân dùng đa trị liệu - Có % bệnh nhân định thuốc liều cao - Tỉ lệ bệnh nhân TTPL bị tiền béo phì béo phì 18 % - Có 75,8 % bệnh nhân TTPL điều trị nội trú kiểm tra điện tim Khơng có bệnh nhân TTPL điều trị ngoại trú kiểm tra điện tim 5.2 Đề nghị Từ kết luận chúng tơi có nghị sau đây: - Các bác sĩ cần cân nhắc sử dụng đa trị liệu cho bệnh nhân - Kết hợp liệu pháp khác dùng thuốc ATK để nâng cao hiệu điều trị, giảm tác dụng phụ cho bệnh nhân - Kiểm tra xét nghiệm cần thiết trình điều trị ATK cho bệnh nhân TTPL (điện tim, tế bào máu,…) đặc biệt cho bệnh nhân TTPL điều trị ngoại trú khoa khám bệnh 15 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Anh [1] Correll, C.U., Rummel – Kluge, C et al., “Antipsychotic combination vs monotherapy in schizophrenia: a meta analysis of randomized controlled trials”, Schizophrenia Bulletin, 35, 443 – 447 (2007) [2] Fenton WS, Blyler CR, et al., “Determinants of medication compliance in schizophrenia: empirical and clinical finding”, Schizo Bull 1997; 23: 637 – 51 [3] Hiroto Ito, Yasuyuki Okumura et al., “International Variation in antipsychotic prescribing for Schizophrenia: Pooled results from the research on East Asia psychotropic prescription (reap) studies”, Open Journal of Psychiaty, 2012, 2, 340 – 346 [4] Ito, H Kozama, et al., “Polypharmacy and excessive dosing: Psychiatrists perception of drug prescription”, British Journal of Psychiatry, 2005, 187, 243 – 247 [5] Josephine, M Stanton, “Weight gain associated neuroleptic medication: A review”, Schizophrenia Bulletin, vol.21, No 3, 1995 [6] Kang sim, Alex Su, et al., “Antipsychotic pharmacy in patients with schizophrenia: A multicenter comparative study in Asia”, British Journal of Clinical Pharmacology”, DOI: 10 111/J 1365-2125.2004.0212 [7] Mian yoon Chong, Chay Hoon Tan, et al., “Antipsychotic drug prescription for schizophrenia in Est Asia: Rational for change”, Psychiatry and Clinical neurosciences (2004), 58, 61 – 67 [8] O Ainsah, R Salmi, et al., “Relationships beetwen antipsychotic medication and athropometric measurements in patients with schizophrenia attending a psychiatric clinic in Malaysia”, Hongkong J psychiatry 2008; 18: 23-7 16 [9] Peter F Buckley, MD, “New evidence based approaches in bipolar disorders and schizophrenia”, 2006, Johns Hopkins advanced studies in medicine, pp.12 [10] Stahl’s, “Stahl’s essencial psychopharmacology”, Third Edition, Cambridge, [11] Tim Bradshaw, Hilary Mairs, “Obesity and serious mental ill health: A critical review of the literature”, Health care 2014, 2, 166-182 17 ... định [1] Về liều thuốc ATK định điều trị cho bệnh nhân TTPL Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng, Bảng 3.2.2 cho thấy liều tương đương trung bình bệnh nhân TTPL Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng bệnh nhân nội trú... TỔNG QUAN TÀI LIỆU Thuốc an thần kinh (neuroleptic) hay gọi thuốc chống loạn thần (antipsychotic), nhóm thuốc phát triển từ năm 1950 để điều trị rối loạn loạn thần mà chủ yếu tâm thần phân liệt. .. tượng Các bệnh nhân TTPL chẩn đoán theo tiêu chuẩn ICD – 10, điều trị nội/ ngoại trú Bệnh viện Tâm thần Đà Nẵng tháng năm 2016 1.2 Phương pháp nghiên cứu Mô tả cắt ngang thời điểm Những bệnh nhân