BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYN TH MN Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp SAU 24 TUầN BằNG TOCILIZUMAB Chuyờn ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn: PGS.TS Trần Thị Minh Hoa HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn này, tơi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Thị Minh Hoa người thầy động viên dìu dắt, giành nhiều thời gian quý báu, trực tiếp dạy bảo kiến thức chuyên môn hướng dẫn giúp đỡ bước trưởng thành đường nghiên cứu khoa học hoạt động chuyên môn Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ tận tình tập thể bác sĩ, y tá, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai suốt q trình tơi học tập nghiên cứu khoa Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô hội đồng chấm luận văn cho những đóng góp quý báu để hoàn chỉnh luận văn Và cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố, mẹ gia đình, bạn bè động viên giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn Tác giả luận văn Nguyễn Thị Mến LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Mến, học viên cao học khóa 24, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội Khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa Cơng trình khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật những cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Mến DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ALT : Alanine aminotransferase Ani-CCP : Anti – cyclic citrulinated peptide antibodies Kháng thể kháng CCP AST : Aspartase aminotransferase BCTT : Bạch cầu trung tính CRP : Reactive Protein C – Protein C phản ứng DAS : Disease Activity Scores – Điểm mức độ hoạt động bệnh DMARDs : Disease-modifying antirheumatic drugs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay EULAR : European League Against Rheumatism G6PD : Glucose phosphate dehydrogenase HAQ-DI : Health Assessmetn Question Disability Index HDLC : High Density Lipoproteins – Cholesterol IL-1 : Interleukin-1 IL-10 : Interleukin-10 IL-4 : Interleukin-4 IL-6 : Interleukin-6 LDL-C : Low Density Lipoproteins – Cholesterol MTX : Methotrexat NSAIDs : Non Steroidal Anti-inflammatoty Drugs RF : Rheumatoid factor – Yếu tố RF TB : Trung bình TC : Tiểu cầu TĐML : Tốc độ máu lắng TNF-alpha : Tumor necrosisis factor-alpha – Yếu tố hoạt tử u ULN : Upper limit of normal – Giới hạn bình thường VAS : Visual Analogue Score – Thang điểm VAS VKDT : Viêm khớp dạng thấp XN : Xét nghiệm MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm bệnh VKDT 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT 1.2 Triệu chứng học bệnh VKDT 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng .4 1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.3 Chẩn đoán bệnh VKDT 1.3.1 Chẩn đoán xác định 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 1.3.3 Chẩn đoán đợt tiến triển 1.4 Điều trị bệnh VKDT .12 1.4.1 Nguyên tắc điều trị 12 1.4.2 Điều trị triệu chứng 12 1.4.3 Điều trị 13 1.4.4 Các liệu pháp điều trị VKDT 16 1.5 Interleukin thuốc ức chế Interleukin 17 1.5.1 Đại cương IL-6 17 1.5.2 Vai trò IL-6 chế bệnh sinh VKDT .18 1.5.3 Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab 19 1.5.4 Hiệu tính an tồn tocilizumab qua nghiên cứu 23 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27 2.1.3 Cỡ mẫu: 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Các biến số chỉ số nghiên cứu 29 2.3 Xử lý số liệu 35 2.4 Đạo đức nghiên cứu 35 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân .37 3.1.1 Đặc điểm tuổi 37 3.1.2 Đặc điểm giới 38 3.1.3 Đặc điểm giai đoạn bệnh 38 3.1.4 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 39 3.1.5 Tiền sử thuốc điều trị 39 3.2 Các chỉ số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu .40 3.3 Các chỉ số đánh giá hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab 41 3.3.1 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 41 3.3.2 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 41 3.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp đau 42 3.3.4 Hiệu điều trị qua số khớp sưng 42 3.3.5 Hiệu điều trị theo chỉ số Ritchie 43 3.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ 43 3.3.7 Hiệu điều trị qua chỉ số viêm 44 3.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 45 3.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị 45 3.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình .46 3.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều cắt liều corticoid 46 3.4 Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 47 3.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần 47 3.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP .48 3.4.3 Đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo ACR sau 24 tuần .49 3.5 Các chỉ số đánh giá tác dụng không mong muốn tocilizumab (Actemra) 24 tuần điều trị 49 3.5.1 Các tác dụng không mong muốn 24 tuần điều trị 49 3.5.2 Xét nghiệm đánh giá chức gan sau 24 tuần điều trị 51 3.5.3 Xét nghiệm đánh giá chức thận sau 24 tuần điều trị 51 3.5.4 Xét nghiệm tiểu cầu , bạch cầu trung tính 24 tuần điều trị 52 3.5.5 Xét nghiệm mỡ máu 52 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 53 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân .53 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới nhóm bệnh nhân .53 4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân 54 4.1.3 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 54 4.1.4 Tiền sử thuốc điều trị thời điểm nghiên cứu .55 4.2 Các chỉ số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu 55 4.3 Hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab .57 4.3.1 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 57 4.3.2 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 58 4.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp đau 59 4.3.4 Hiệu điều trị qua số khớp sưng 60 4.3.5 Hiệu điều trị theo chỉ số Ritchie 60 4.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ-DI 61 4.3.7 Hiệu điều trị qua chỉ số viêm 62 4.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 63 4.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị 64 4.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình 65 4.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị 66 4.4 Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 67 4.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần 67 4.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: .68 4.4.3 Đánh giá lui bệnh theo ACR sau 24 tuần .69 4.5 Nhận xét tác dụng không mong muốn tocilizumab (Actemra) 24 tuần điều trị 70 4.5.1 Lâm sàng 70 4.5.2 Cận lâm sàng 73 KẾT LUẬN 76 KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo giai đoạn steinbroker 38 Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình 39 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử thuốc điều trị 39 Bảng 3.4: Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm nghiên cứu .40 Bảng 3.5: Hiệu điều trị qua số khớp đau 42 Bảng 3.6: Hiệu điều trị qua số khớp sưng 42 Bảng 3.7: Chỉ số Ritchie .43 Bảng 3.8: Tốc độ máu lắng thứ 44 Bảng 3.9: Protein C phản ứng .44 Bảng 3.10: Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF 45 Bảng 3.11: Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin 46 Bảng 3.12: Hiệu điều trị qua giảm liều corticoid 46 Bảng 3.13: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần 47 Bảng 3.14: Tác dụng không mong muốn 49 Bảng 3.15: Các biến chứng nhiễm khuẩn 50 Bảng 3.16: Chức gan sau 24 tuần điều trị 51 Bảng 3.17: Chức thận sau 24 tuần điều trị .51 Bảng 3.18: Xét nghiệm bạch cầu trung tính, tiểu cầu .52 Bảng 3.19: Xét nghiệm mỡ máu .52 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 37 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới 38 Biểu đồ 3.3: Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 41 Biểu đồ 3.4: Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 41 Biểu đồ 3.5: Cải thiện thang điểm HAQ 43 Biểu đồ 3.6: Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 45 Biểu đồ 3.7: Hiệu điều trị qua giảm liều cắt liều corticoid Biểu đồ 3.8: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR 48 dựa vào DAS 28-CRP 48 Biểu đồ 3.9: Cải thiện hoạt động bệnh theo ACR 49 47 69 Theo nghiên cứu J Bijlsma cộng (2016) điều trị viêm khớp dạng thấp sớm tocilizumab, methotrexate, kết hợp (U-ActEarly): Nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexat cải thiện EULAR tốt trung bình 89% 5% so với nhóm điều trị methotrexat đơn độc (49% 32%) với p lần giới hạn bình thường Trong nghiên cứu Joel M Kremer cộng (LITHE STUDY), nhóm nghiên cứu có 51,6% 50,6% bệnh nhân có xét nghiệm AST, ALT tăng từ 1- lần giới hạn bình thường Trong đó nhóm chứng có 23,7% 19,4% bệnh nhân có xét nghiệm AST, ALT tăng từ 1-3 lần Như vậy, nghiên cứu chúng tôi, số bệnh nhân có xét nghiệm AST, ALT tăng từ 1-3 lần thấp so với nghiên cứu Joel M Kremer cộng Có thể số lượng bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu chưa lớn nghiên cứu nên chúng tơi gặp bệnh nhân có xét nghiệm AST, ALT tăng giới hạn bình thường 4.5.2.2 Xét nghiệm đánh giá chức thận sau 24 tuần điều trị Sau 24 tuần điều trị nờng độ creatinin trung bình nhóm Actemra+MTX 60,8±10,7; nhóm MTX+ HCQ 66,2±1,1 hai chỉ số nằm giới hạn bình thường Kết cho thấy liệu pháp Actemra phối hợp với MTX không làm thay đổi chức thận trước sau 24 tuần điều trị 4.5.2.3 Xét nghiệm bạch cầu trung tính tiểu cầu 24 tuần điều trị Trong 24 tuần điều trị, nhóm điều trị Actemra+ methotrexat có bệnh nhân giảm (9,38%) bạch cầu trung tính khoảng từ 1-1,5G/L gặp tuần 16, 20 Có bệnh nhân tự dừng điều trị tác dụng phụ này, bệnh nhân tiếp tục điều trị xét nghiệm bình thường những lần điều 74 trị tiếp theo, không có bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính < 1G/L Ở nhóm chứng khơng có bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, khác biệt giữa nhóm không có ý nghĩa thống kê với p> 0,05 Theo nghiên cứu Mark C Genovese cộng (TOWARD STUDY), sau 24 tuần nhóm điều trị Actemra có 11,6% bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính khoảng 11,5G/L nhóm chứng 0,5% Nghiên cứu cúng tương tự nghiên cứu TOWARD Trong 24 tuần xét nghiệm tiểu cầu 0,05 Theo nghiên cứu J Bijlsma cộng điều trị viêm khớp dạng thấp sớm tocilizumab, methotrexate, kết hợp (U-Act-Early): Sau 24 tuần bệnh nhân nhóm điều trị tocilizumab+ methotrexat có 3,8% tiểu cầu < 100 G/L tỉ lệ nhóm chứng 0,9% Nghiên cứu tương tự nghiên cứu J Bijlsma Như nhóm điều trị Actemra+ methotrexat có làm hạ bạch cầu tiểu cầu với tỉ lệ cao nhóm chứng chiếm tỉ lệ rất nhỏ không có ý nghĩa thống kê với p> 0,05, tương số nghiên cứu giới 4.5.2.4 Xét nghiệm mỡ máu sau 24 tuần điều trị Cơ chế gây rối loạn lipid máu IL- chưa rõ nhiên IL-6 ảnh hưởng đến trình chuyển hóa lipid cách kích thích tổng hợp acid béo gan mô mỡ phân giải lipid Tăng nồng độ triglycerid giảm hoạt tính lipoprotein lipase mơ mỡ; giảm cholesterol toàn phần giảm HDL and LDL dẫn đến thay đổi tỷ lệ: ApoB/ ApoA; Cholesterol toàn phần/ HDL; 75 HDL/LDL làm tăng nguy tim mạch.Tocilizumab ức chế TL-6 nên thuốc làm tăng cholesterol , LDL-C Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu theo NCEPATP III (2001) Cholesterol> 6,2 : Cao LDL-C>4.1 : Cao Trong nghiên cứu cúng nhóm can thiệp có 32 bệnh nhân xét nghiệm mỡ máu, nhóm chứng có 16 bệnh nhân xét nghiệm mỡ máu Sau 24 tuần điều trị nhóm điều trị Actemra + methotrexat có 18,7% tăng cholesterol máu> 6,2 mmol/l, 15,6% tăng triglycerid> 2,3 mmol/l; 3,1% tăng LDL-C>4,1 mmol/l cao so với nhóm chứng có tỉ lệ 6,2%, 12,5%, 3,1% khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p> 0,05 Theo nghiên cứu Josef S Smolen cộng (OPTION STUDY) đánh giá hiệu tocilizumab so với giả dược 623 bệnh nhân đáp ứng với MTX, sau 24 tuần nhóm điều trị Actemra+ methotrexat có 21% tăng cholesterol toàn phần> 6,2 mmo/l cao nhóm chứng (4%) với p>0,05 Theo nghiên cứu G Jones cộng (AMBITION STUDY) so sánh hiệu tocilizumab đơn độc với methotrexat đơn độc bệnh nhân VKDT có mức hoạt động bệnh từ trung bình đến mạnh, thời điểm 24 tuần nhóm nghiên cứu có 3,1% bệnh nhân tăng LDL-C> 4,1 mmo/l cao nhóm chứng (0%) với p>0,05 Nghiên cứu có kết tăng cholesterol toàn phần tương tự nghiên cứu OPTION tăng LDL-C tương tự nghiên cứu AMBITION Trong nghiên cứu chúng tơi những bệnh nhân tăng cholesterol tồn phần nhóm can thiệp đáp ứng điều trị tốt với Statin Nhóm chứng không có bệnh nhân phải điều trị thuốc hạ mỡ máu 76 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab 32 bệnh nhân nhóm can thiệp so sánh với 30 bệnh nhân nhóm chứng điều trị nội trú ngoại trú khoa xương khớp Bệnh Viện Bạch Mai rút kết luận sau: Hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab (Actemra) bệnh nhân VKDT - Điểm HAQ-DI: Nhóm can thiệp giảm 2,3 điểm, nhóm chứng giảm 1,2 điểm với p