1 ĐẶT VẤN ĐỀ Streptococcus suis (Liên cầu lợn) cầu khuẩn Gram dương có khả gây bệnh người với bệnh cảnh lâm sàng đa dạng viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm nội tâm mạc [1] Bệnh S suis vấn đề thời chuyên ngành Truyền Nhiễm yếu tố dịch tễ đặc biệt hậu lâm sàng nặng nề bệnh nhân khơng chẩn đốn điều trị sớm Bệnh lây từ động vật (chủ yếu lợn) sang người qua thói quen ăn uống thực phẩm sống [2] vết xây xước da trình giết mổ, chế biến thịt lợn nên việc dự phòng khó khăn [3], [4] Bệnh có khả thành dịch với tỷ lệ tử vong cao từ 12,8% [5] đến 27,9% [6] Bệnh nhân nhiễm S suis sau viện để lại di chứng nặng nề điếc từ 50% - 66,4% [7],[8], rối loạn tiền đình (22,7%) [5], hoại tử chi bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn 86,7% (13/15) [9] Những biến chứng khả hồi phục, dẫn đến gánh nặng lớn sức khoẻ kinh tế cho bệnh nhân [10],[11] Thông qua giao thương, tỷ lệ mắc lan truyền chủng S suis quốc gia vùng lãnh thổ giới có xu hướng tăng [12] Tính đến năm 2014, toàn giới ghi nhận 1642 trường hợp nhiễm S suis công bố, bệnh chủ yếu tập trung khu vực Châu Á (90,2%) [13] Tại Việt Nam, bệnh xếp hàng thứ 6/10 bệnh truyền nhiễm có tỷ lệ mắc tử vong cao [14] S suis kháng gần hồn tồn với kháng sinh nhóm tetracycline, erythromycin [15], số chủng bắt đầu kháng với ceftriaxon fluoroquinolone [16],[17] Các gen kháng thuốc, plasmid tìm thấy erm(B) (erythromycin), cat (chloramphenicol), tet(M), tet(O), tet(L) (tetracyclin) tăng nguy lan truyền kháng thuốc chủng S suis [18] Cùng với việc chẩn đoán điều trị muộn dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong gánh nặng bệnh tật 2 Các nghiên cứu giới cho thấy có 20 gen liên quan tới yếu tố độc lực S suis, đó, 03 gen độc lực vi khuẩn bao gồm mrp, sly, epf có liên quan tới q trình gây bệnh [19] Tại Việt Nam, nghiên cứu gen kháng thuốc gen liên quan đến độc lực S suis chủ yếu khu vực phía Nam thể bệnh viêm màng não [8],[20],[21],[22] Khu vực Miền Bắc Miền Trung số báo cáo đề cập đến bệnh cảnh viêm màng não [23],[24],[25], sốc nhiễm khuẩn [9], chưa có nghiên cứu đề cập đến kiểu gen gây bệnh phân bố kiểu gen thể lâm sàng Mặc dù bệnh lưu hành rộng rãi chưa có nghiên cứu nước đánh giá tổng thể đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố tiên lượng số yếu tố độc lực vi khuẩn Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương tuyến chuyên khoa đầu ngành tiếp nhận, chẩn đoán điều trị bệnh liên cầu lợn Hệ thống xét nghiệm Bệnh viện vơ đại, có hợp tác chặt chẽ với đơn vị nghiên cứu lâm sàng Trường Đại học Oxford Anh (OUCRU), xét nghiệm có độ xác tin cậy cao Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu Bệnh viện nhằm mục tiêu: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thể bệnh Streptococcus suis gây người Xác định yếu tố tiên lượng tử vong bệnh nhân bị bệnh Streptococcus suis Đánh giá mức độ nhạy cảm với kháng sinh phát số gen kháng thuốc, gen độc lực Streptococcus suis 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm vi sinh vật chế gây bệnh Streptococcus suis 1.1.1 Lịch sử phát Vào thập niên 1950, Anh Hà Lan, nhà nghiên cứu thuộc ngành thú y phát tác nhân thuộc nhóm Streptococcus gây viêm màng não viêm khớp lợn Đây liên cầu khuẩn xếp vào nhóm D theo phân loại Lancefield đặt tên Streptococcus suis (theo tiếng La-tinh “suis” nghĩa lợn) Năm 1987, Kilpper-Bälz Schleifer phân loại Streptococcus suis sau: Giới Vi khuẩn Ngành Firmicutes Lớp Bacilli Bộ Lactobacillales Họ Streptococcaceae Giống Streptococcus Loài Streptococcus suis Hai tác giả chúng nhóm đồng mặt phân loại hoá học gen (phần trăm đồng gen ADN – ADN 73%), tác giả đề nghị, cách rõ ràng, tên gọi thức vi khuẩn Streptococcus suis [26] 1.1.2 Hình thể tính chất bắt màu Streptococcus suis cầu khuẩn gram dương, có hình trứng thon dài, đứng riêng lẻ, xếp đôi thành chuỗi ngắn, không di động, thường xun có vỏ, đường kính 2µm 4 Hình 1.1 S suis kính hiển vi (nguồn:https://genome.jgi.doe.gov/por tal/strsu/strsu.home.html) Hình 1.2 S suis nhuộm Gram (nguồn:https://sites.google.com/site/ sassiteforscience/standard2/objective-b) 1.1.3 Tính chất ni cấy Streptococcus suis mọc mơi trường thạch máu 370C – 10% CO2 Trên môi trường thạch máu, S suis tạo khuẩn lạc nhỏ, màu xám với đường kính 0,5 – mm S suis sản xuất yếu tố dung huyết kiểu alpha môi trường thạch máu cừu yếu tố dung huyết kiểu beta môi trường thạch máu ngựa S suis vi khuẩn mọc mơi trường hiếu kị khí tuỳ tiện, nhiên chúng lại khơng thể mọc dung dịch có chứa 6,5% NaCl mơi trường có chứa 0,04% telluric Sự phát triển S suis khơng đòi hỏi CO2 trừ số chủng phân lập quan sinh dục lợn lợn sữa (chúng mọc tốt với có mặt 5%CO2) [3] 1.1.4 Tính chất hố sinh học Một cách tổng quát, S suis dương tính với test kháng optochine, ADH (+), ornithine décarboxylase (+), leucine arylamidase (+) , thuỷ phân acide hoá tinh bột, thuỷ phân esculine, lên men đường fructose, galactose, D-glucose (+), glycogen (+), lactose (+), maltose (+) S suis đáp ứng âm tính với test sản xuất acetoin, alcaline (-), acide phosphatase (-) , bêta-galactosidase (-), khơng acide hố arabinose, adonitol (-), fucose (-), mannitol (-), glycerol (-), gluconate (-) 5 1.1.5 Cơ chế bệnh sinh Streptococcus suis Khi xâm nhập vào thể, hàng rào mà vi khuẩn gặp phải hệ thống miễn dịch tự nhiên da, niêm mạc, hệ thống chất nhờn…sự tương tác vi khuẩn thể vật chủ trình liên tục nhiều mặt [27] Sau xâm nhập vào rào cản niêm mạc, S suis di chuyển đến tồn máu, cuối xâm nhập nhiều quan bao gồm lách, gan, thận, phổi tim Hơn nữa, vi khuẩn vượt qua hàng rào máunão tế bào biểu mô mạch não để tiếp cận hệ thống thần kinh trung ương gây viêm màng não [28] a) Con đường lây truyền Lây nhiễm S suis qua đường da niêm mạc bị xây xước cho đường lây người Ở nước phương Tây, người làm việc tiếp xúc trực tiếp với thịt lợn sản phẩm sống có nguồn gốc từ lợn có khả nhiễm bệnh cao người bình thường Tương tự, vụ dịch Trung Quốc (2005), 97% bệnh nhân có tiếp xúc với lợn bệnh (67% có giết mổ lợn, 50% có vết cắt da) Cho đến nay, liệu từ giám sát dịch tễ vụ dịch Trung Quốc cho thấy rõ tiếp xúc trực tiếp với lợn bệnh cần thiết để gây nhiễm bệnh S suis [3],[4] Trong nghiên cứu khác đối chứng yếu tố nguy nhiễm S suis Trung Quốc, giết mổ cắt xác thịt xử lý lợn bệnh chết xác định yếu tố nguy quan trọng nhiễm bệnh người [7],[29] Tuy nhiên, số nghiên cứu gần cho thấy số lượng bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc với lợn [30], số khác không rõ tiền sử tiếp xúc, điều gợi ý có đường lây truyền khác Một số nghiên cứu thực nghiệm invivo invitro cho thấy S suis có khả di chuyển qua hàng rào tiêu hoá người, ăn thịt lợn bị nhiễm bệnh làm tăng yếu tố nguy lây nhiễm S suis, vấn đề quan trọng vệ sinh an toàn thực phẩm với mầm bệnh [31] Tại Việt Nam 6 nước Đông Nam Á, việc sử dụng chế phẩm sống từ lợn, đặc biệt tiết canh làm tăng nguy nhiễm S suis [2] Bệnh lý nghiện rượu xơ gan làm tăng khả di chuyển S suis từ hệ tiêu hoá vào máu qua hàng rào máu - não [32] Ở người, chưa có nghiên cứu cho thấy chứng việc S suis lây truyền từ lợn sang người qua đường hô hấp Năm 2014, Bonifait cộng sự, [33] tìm thấy có diện serotype 1/2 mẫu khơng khí thu từ tất trang trại chăn nuôi lợn, 14/21 công nhân làm việc trang trại chăn nuôi lợn Điều cho thấy, có phơi nhiễm đáng kể người tiếp xúc thường xuyên mầm bệnh b) Quá trình gây bệnh Để gây bệnh S suis phải định cư vật chủ, phá vỡ rào cản biểu mô, tiếp cận tồn máu, xâm nhập lan tràn đến quan khác nhau, gây phản ứng viêm quan Ngồi ra, S suis có khả qua hàng rào máu-não xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương gây bệnh cảnh viêm màng não [28] – Khu trú xâm nhập qua hàng rào tế bào biểu mơ Streptococcus suis tương tác với tế bào biểu bì vết thương da với tế bào biểu mô niêm mạc ruột để gây bệnh Miễn dịch qua trung gian IgA đóng vai trò quan trọng việc chống lại tác nhân gây bệnh xâm nhập qua biểu mô màng nhầy Tuy nhiên, S suis có khả sản xuất IgA1 protease nên chúng khỏi hệ thống bảo vệ [34] Sau thoát khỏi miễn dịch qua trung gian IgA, S suis tương tác với tế bào biểu mô protein chất ngoại bào thơng qua protein bám dính độc tố ly giải tế bào suilysin khiến chúng xâm nhập qua tế bào biểu mô 7 – Tồn máu đến quan Sau xâm nhập sâu vào mơ dòng máu, vi khuẩn tăng điều hòa biểu polysaccharide vỏ nang tất protein liên quan đến trình kháng lại đáp ứng miễn dịch Polysaccharide vỏ nang giúp vi khuẩn kháng lại thực bào Sự tiết suilysin làm giảm thực bào cách ly giải bạch cầu đơn nhân bạch cầu trung tính Cuối cùng, S suis theo dòng máu lan tràn đến quan thể gây tình trạng viêm nhiễm nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi viêm khớp – Xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương gây viêm màng não Streptococcus suis gây viêm màng não Để xâm nhập vào thần kinh trung ương, vi khuẩn tiếp tục vượt qua hàng rào máu – não bao gồm xâm nhập vào mao mạch thuộc não xâm nhập từ máu vào dịch não tủy đám rối mạch Khi tiếp xúc với tế bào nội mạc thuộc đám rối mạch, vi khuẩn xâm nhập gây độc đồng thời làm tăng tính thẩm thấu mao mạch Nghiên cứu mô hình chuột cho thấy vai trò quan trọng phản ứng viêm sinh bệnh học nhiễm khuẩn S suis [35] Có hoạt hố mã sớm TLR2, CD14 cytokine đám rối mạch tế bào biểu mô nội mô mạch não, gợi ý cấu trúc đóng vai trò đường vào vi khuẩn hệ thần kinh trung ương Quá trình tương tác xâm nhập vi khuẩn với tế bào nội mạc mạnh não (BMEC) nhiều chế kết dính xâm nhập qua trung gian protein bề mặt tế bào thành phần vách tế bào (chủ yếu lipoteichoic acid-LTA) [36] Cơ chế liên quan đến xâm nhập qua đám rối màng mạch nghiên cứu [37] c) Cơ chế giảm thính lực sau viêm màng não S suis Giảm thính lực điếc biến chứng phổ biến viêm màng não vi khuẩn nói chung đặc biệt viêm màng não S suis nói 8 riêng Theo kết báo cáo tổng quan hệ thống năm 2016 tổng hợp số liệu từ 17 nghiên cứu với 3447 bệnh nhân báo cáo từ năm 1985 đến năm 2015 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bị giảm thính lực sau viêm màng não vi khuẩn 11% (giao động từ 2% đến 35%); tỷ lệ bệnh nhân bị giảm thính lực sâu trung bình 5% (giao động từ 2-13%) [38] Các báo cáo tỷ lệ bệnh nhân bị giảm thính lực sau viêm màng não S suis có tỷ lệ cao Theo nghiên cứu, với 913 bệnh nhân tổng hợp từ 24 nghiên cứu báo cáo từ năm 1980 đến năm 2015 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bị giảm thính lực sau viêm màng não S suis 53% (95% CI 49-57%) [39] Rất nghiên cứu vị trí tổn thương chế giảm thính lực viêm màng não S suis báo cáo Nghiên cứu thực nghiệm lợn bị viêm màng não S suis cho thấy giảm thính lực điếc viêm màng não liên quan với tổn thương viêm tai trong, tình trạng tổn thương viêm mủ hệ thống ốc tai dường đóng vai trò chủ đạo, tổn thương dây thần kinh thính giác Nghiên cứu cho vi khuẩn liên cầu nói chung S suis nói riêng, nhờ có khả sinh ngoại độc tố làm phá vỡ cấu trúc bảo vệ hệ thống ốc tai, nên có khả xâm nhập gây tình trạng tổn thương viêm nhiễm khuẩn hệ thống ốc tai [40] Ngoài vài báo cáo ca bệnh cho thấy tình trạng tổn thương viêm chảy máu hệ thống tai xác định phim chụp cộng hưởng từ đóng góp vai trò gây giảm thính lực viêm màng não S suis [41] 1.2.Dịch tễ học nhiễm streptococcus suis người 1.2.1 Tình hình nhiễm S suis giới Trường hợp nhiễm khuẩn S suis người mô tả vào năm 1968 Đan Mạch [42] Từ đó, số lượng trường hợp bệnh báo cáo toàn giới tăng lên nhiều nước bao gồm: Hà Lan, Bỉ, Đan 9 Mạch, Anh quốc, Pháp, Đức, Thuỵ Điển, Croatia, Tây Ban Nha, Ý, Hy Lạp, Canada, New Zealand, Hồng Kông, Đài Loan, Trung Quốc, [43] Thái Lan, Singapore, Nhật Bản [44],[45],[46],[47],[48] Mối liên quan người bệnh tiếp xúc với lợn sản phẩm lợn ghi nhận từ phát bệnh [44] Nhiễm khuẩn S suis coi bệnh nghề nghiệp Anh từ tháng năm 1987 Tại Hà Lan, ước tính nguy phát triển viêm màng não S suis hàng năm cơng nhân lò mổ người chăn nuôi lợn khoảng 3,0/100.000, cao 1500 lần so với người không làm việc ngành công nghiệp chăn nuôi lợn [49] Những người làm nghề giết mổ lợn có nguy mắc bệnh hàng năm 1,2/100.000 [49] Ở Đức, người ta nghiên cứu thấy tỉ lệ mang S suis vùng mũi họng nhóm nguy cao như: người giết mổ lợn, cơng nhân lò mổ, nhân viên chế biến thịt 5,3% tỉ lệ 0% người khơng có tiếp xúc với lợn thịt lợn [50] Một nghiên cứu New Zealand vào năm 1980 cho thấy 9% nông dân trại sản xuất bơ sữa, 10% giám sát viên thực phẩm thịt 21% mẫu huyết nông dân trang trại lợn có kháng thể đặc hiệu với S suis typ 2, điều chứng tỏ tồn trường hợp nhiễm trùng ẩn người [13] Bên cạnh có báo cáo nhiễm khuẩn S suis người mà khơng có tiếp xúc với lợn sản phẩm lợn [51] Phần lớn trường hợp mắc bệnh người S suis typ2, số type huyết khác như: typ1, 4, 14 Ở nước công nghiệp sản xuất thịt lợn, S suis typ mầm bệnh quan trọng lây truyền từ động vật sang người [5] 10 10 Bảng 1.1 Nhiễm bệnh S suis người thông báo nước tính đến 2014 [13] Quốc gia Toàn giới Châu Á Châu Âu Nam Mỹ Bắc Mỹ Oceania Số ca mắc 1642 1481 (90,2%) 140 (8,5%) (0,5%) (0,5%) (0,2%) Châu Á nơi có tỷ lệ nhiễm S suis cao toàn giới với tỷ lệ 90,2% [13] Sau đó, trường hợp nhiễm khuẩn S suis thường xuyên báo cáo Đặc biệt 02 vụ dịch lớn Trung Quốc báo cáo xảy vào mùa hè năm 1998 1999 vùng nông thôn tỉnh Giang Tô (Jiangsu) với 25 trường hợp mắc bệnh, 14 trường hợp tử vong trường hợp sốc nhiễm khuẩn viêm màng não [3],[4] Tháng năm 2005, vụ dịch lớn người xảy tỉnh Tứ Xuyên, Trung Quốc với tổng số 204 trường hợp mắc bệnh 38 trường hợp tử vong điều trị không kịp thời [3] Cùng năm, số trường hợp rải rác tỉnh vùng khác nâng số mắc bệnh Trung Quốc năm 2005 lên 215 trường hợp Tất trường hợp nhiễm bệnh nông dân tham gia trực tiếp vào trình giết mổ lợn bị chết không rõ nguyên nhân ốm mà chúng bị làm thịt Trong vụ dịch này, 61 nơng dân (28%) có triệu chứng sốc nhiễm khuẩn, có 38 người chết (62%) Các trường hợp bệnh khác báo cáo nhiễm khuẩn huyết (24%), viêm màng não (48%) hai [3],[4] Ngồi ra, Hồng Kơng, vi khuẩn thơng báo nguyên nhân gây viêm màng não người lớn S suis nguyên nhân thường xuyên gây viêm màng não nhiễm khuẩn huyết Thái Lan [30],[52] 1.2.2 Tình hình nhiễm S suis Việt Nam 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 Allan R Tunkel, Diederik van de Beek, and W.Michael Scheld, Acute Meningitis Principles and Practice of Infectious Diseases Vol Seventh Edition, Volume I| Part II| Chapter 84| 2013 1189 – 1229 J.J Staats, I.Feder, and O.Okwamabua and M.M.Chengappa, (1997) Streptococcus suis: Past and Present Veterinary Research Communications, 21, 381 - 407 Diederik van de Beek a, Lodewijk Spanjaard, and J.d Gans, (2008) Streptococcus suis meningitis in the Netherlands Journal of Infection, 57, 158161 Margaret Ipa, Kitty S.C Fungb, Fang Chia, et al., (2007) Streptococcus suis in Hong Kong Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 57, 15-20 Hsih-Yeh Tsai, Chun-Hsing Liao, Chia-Ying Liu, et al., (2012) Streptococcus suis infection in Taiwan, 2000–2011 Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 74(75-77) Bin Chang, Akihito Wada, Tadayoshi Ikebe, et al., (2006) Characteristics of Streptococcus suis Isolated from Patients in Japan Jpn J Infect Dis, 59, 397 399 Arends JP1 and Z HC., (1988) Meningitis caused by Streptococcus suis in humans Rev Infect Dis, 10(1), 131 - 137 Kopić J, Paradzik MT, and P N., (2002) Streptococcus suis infection as a cause of severe illness: cases from Croatia Scand J Infect Dis., 34(9), 683 - 684 R Phillip Dellinger, M., M Mitchell M Levy, M.B Andrew Rhodes, et al., (2013) Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 Critical Care Medicine, http://www.ccmjournal.org, Volume 41 • Number 2, 580 - 637 Dan Takeuchi, Anusak Kerdsin, Anupong Pienpringam, et al., (2012) Population-Based Study of Streptococcus suis Infection in Humans in Phayao Province in Northern Thailand PLOS ONE, 7(2), e31265 Huong, V.T., L.V Thanh, V.D Phu, et al., (2016) Temporal and spatial association of Streptococcus suis infection in humans and porcine reproductive and respiratory syndrome outbreaks in pigs in northern Vietnam Epidemiol Infect, 144(1), 35-44 Annika Kouki, Roland J Pieters, Ulf J Nilsson, et al., (2013) Bacterial Adhesion of Streptococcus suis to Host Cells and Its Inhibition by Carbohydrate Ligands Biology 2, 918-935; doi:10.3390/biology2030918 Huang YT, Teng LJ, Ho SW, et al., (2005) Streptococcus suis infection J Microbiol Immunol Infect, 38(3), 306 - 313 van de Beek, D., L Spanjaard, and J de Gans, (2008) Streptococcus suis meningitis in the Netherlands J Infect, 57(2), 158-61 Wittaya Wangsomboonsiri, Teerasak Luksananun, Shaloem Saksornchai, et al., (2008) Streptococcus suis infection and risk factors for mortality Journal of Infection, 57, 392 - 396 Hideo Wada, Takeshi Matsumoto, and Yoshiki Yamashita, (2014) Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines Journal of Intensive Care, 2(15), 1-8 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 Bộ Y Tế, Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh liên cầu lợn (Streptococcus suis) người Quyết định số: 3605/QĐ-BYT 2007 Nguyễn Thị Tuyến, Liên Cầu Vi sinh Y học 2001, Trường Đại học Y Hà Nội: Nhà xuất Y học 153 - 164 Rene S Hendriksen, Dik J Mevius, Andreas Schroeter, et al., (2008) Occurrence of antimicrobial resistance among bacterial pathogens and indicator bacteria in pigs in different European countries from year 2002 – 2004: the ARBAO-II study Acta Veterinaria Scandinavica, 50(19), 1-10 Laetitia Bonifait, Louis Grignon, and a.D Grenier, (2008) Fibrinogen Induces Biofilm Formation by Streptococcus suis and Enhances Its Antibiotic Resistance American Society for Microbiology., 74(15), 4969–4972 Fang Ma, Li Yi, Ningwei Yu, et al., (2017) Streptococcus suis Serotype Biofilms Inhibit the Formation of Neutrophil Extracellular Traps Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 7(86), 1-10 Shuai Wang, Chang Wang, Lingfei Gao, et al., (2017) Rutin Inhibits Streptococcus suis Biofilm Formation by Affecting CPS Biosynthesis The journal Frontiers in Pharmacology, 8(379), 1-12 Xiangpeng Meng, Yibo Shi, Wenhui Ji, et al., (2011) Application of a Bacteriophage Lysin To Disrupt Biofilms Formed by the Animal Pathogen Streptococcus suis Applied and Environmental Microbiology, 77(23), 8272– 8279 Roy D, Auger JP, Segura M, et al., (2015) Role of the capsular polysaccharide as a virulence factor for Streptococcus suis serotype 14 Can J Vet Res, 79(2), 141146 Maneerat, K., S Yongkiettrakul, I Kramomtong, et al., (2013) Virulence genes and genetic diversity of Streptococcus suis serotype isolates from Thailand Transbound Emerg Dis, 60 Suppl 2, 69-79 Han Zheng, Xiaotong Qiu, David Roy, et al., (2017) Genotyping and investigating capsular polysaccharide synthesis gene loci of non-serotypeable Streptococcus suis isolated from diseased pigs in Canada BioMed Central, 48(10), 1-10 Gottschalk, M and M Segura, (2000) The pathogenesis of the meningitis caused by Streptococcus suis: the unresolved questions Vet Microbiol, 76(3), 259-72 Silva, L.M., C.G Baums, T Rehm, et al., (2006) Virulence-associated gene profiling of Streptococcus suis isolates by PCR Vet Microbiol, 115(1-3), 117-27 Zhang, Y., D Ding, M Liu, et al., (2016) Effect of the glycosyltransferases on the capsular polysaccharide synthesis of Streptococcus suis serotype Microbiol Res, 185, 45-54 Zhang, S., Y Zheng, S Chen, et al., (2016) Suilysin-induced Platelet-Neutrophil Complexes Formation is Triggered by Pore Formation-dependent Calcium Influx Sci Rep, 6, 36787 Junping Wang, Decong Kong, Shengwei Zhang, et al., (2015) Interaction of fibrinogen and muramidase-released protein promotes the development of Streptococcus suis meningitis The journal Frontiers in Microbiology, 6(1001), 1-9 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 Chen C, Tang J, Dong W, et al., (2007) A Glimpse of Streptococcal Toxic Shock Syndrome from Comparative Genomics of S suis Chinese Isolates PLoS ONE 2: e315 Ming Li, Changjun Wang, Youjun Feng, et al., (2008) SalK/SalR, a TwoComponent Signal Transduction System, Is Essential for Full Virulence of Highly Invasive Streptococcus suis Serotype PLoS ONE, 3(5 e2080), 1-12 H., R., Deurenberga, Erik Bathoorna, et al., (2017) Application of next generation sequencing in clinical microbiologyand infection prevention Journal of Biotechnology, 243, 16-34 Jonathan Pevsner, (2015) Bioinformatics and Functional Genomics, 3rd Ed Wiley Blackwell Masatoshi Okura, Claude Lachance, Makoto Osaki, et al., (2014) Development of a Two-Step Multiplex PCR Assay for Typing of Capsular Polysaccharide Synthesis Gene Clusters of Streptococcus suis Journal of Clinical Microbiology, Volume 52 Number 5, 1714–1719 Taryn B, T Athey, Sarah Teatero, et al., (2016) Determining Streptococcus suis serotype from short-read whole-genome sequencingdata BMC Microbiology, 16(126), 1-8 Athey TB, Auger JP, Teatero S, et al., (2015) Complex Population Structure and Virulence Differences among Serotype Streptococcus suis Strains Belonging to Sequence Type 28 PLoS One, 10(9), 1-16 Willemse N, Howell KJ, Weinert LA, et al., (2016) An emerging zoonotic clone in the Netherlands provides clues to virulence and zoonotic potential of Streptococcus suis Scientific Report Jul 6;6:28984 doi: 10.1038/srep28984 Athey, T.B., S Teatero, D Takamatsu, et al., (2016) Population Structure and Antimicrobial Resistance Profiles of Streptococcus suis Serotype Sequence Type 25 Strains PLoS One, 11(3), e0150908 Nguyễn Đạt Anh and Nguyễn Thị Hương, Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng Nhà xuất Y học 2013 Frank, D., A.F DeBenedetti, R.J Volk, et al., (2008) Effectiveness of the AUDIT-C as a screening test for alcohol misuse in three race/ethnic groups J Gen Intern Med, 23(6), 781-7 Ronald Brousseau, Janet E Hill, Gabrielle Pre'fontaine, et al., (2001) Streptococcus suis Serotypes Characterized by Analysis of Chaperonin 60 Gene Sequences Applied and Enviromental Microbiology, 67(10), 4828–4833 M100, C.a.L.S.I., (2017) Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing 27th edition, 88-89 Hoa, N.T., T.T Chieu, S Do Dung, et al., (2013) Streptococcus suis and porcine reproductive and respiratory syndrome, Vietnam Emerg Infect Dis, 19(2), 3313 Navacharoen, N., V Chantharochavong, C Hanprasertpong, et al., (2009) Hearing and vestibular loss in Streptococcus suis infection from swine and traditional raw pork exposure in northern Thailand J Laryngol Otol, 123(8), 857-62 Rayanakorn, A., B.H Goh, L.H Lee, et al., (2018) Risk factors for Streptococcus suis infection: A systematic review and meta-analysis 8(1), 13358 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 Nghia, H.D., N.T Hoa, D Linh le, et al., (2008) Human case of Streptococcus suis serotype 16 infection Emerg Infect Dis, 14(1), 155-7 Hu, X., F Zhu, H Wang, et al., (2000) [Studies on human streptococcal infectious syndrome caused by infected pigs] Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 34(3), 150-2 Tang, J., C Wang, Y Feng, et al., (2006) Streptococcal toxic shock syndrome caused by Streptococcus suis serotype PLoS Med, 3(5), e151 Wang, G., Y.L Zeng, H.Y Liu, et al., (2007) An outbreak of Streptococcus suis in Chengdu, China Int J Clin Pract, 61(6), 1056-7 Nga, T.V., H.D Nghia, T.P Tu le, et al., (2011) Real-time PCR for detection of Streptococcus suis serotype in cerebrospinal fluid of human patients with meningitis Diagn Microbiol Infect Dis, 70(4), 461-7 Anusak Kerdsin, Surang Dejsirilert, Parichart Puangpatra, et al., (2011) Genotypic Profile of Streptococcus suis Serotype and Clinical Features of Infection in Humans, Thailand Emergency Infection Diseases, 17(5), 835 - 842 Soares, T.C., A.C Paes, J Megid, et al., (2014) Antimicrobial susceptibility of Streptococcus suis isolated from clinically healthy swine in Brazil Can J Vet Res, 78(2), 145-9 Yongkiettrakul, S., K Maneerat, B Arechanajan, et al., (2019) Antimicrobial susceptibility of Streptococcus suis isolated from diseased pigs, asymptomatic pigs, and human patients in Thailand BMC Vet Res, 15(1), Kay, R., A.F Cheng, and C.Y Tse, (1995) Streptococcus suis infection in Hong Kong Qjm, 88(1), 39-47 Rusmeechan, S and P Sribusara, (2008) Streptococcus suis meningitis: the newest serious infectious disease J Med Assoc Thai, 91(5), 654-8 Rayanakorn, A., W Katip, L.H Lee, et al., (2019) Endophthalmitis with bilateral deafness from disseminated Streptococcus suis infection BMJ Case Rep, 12(2) Gomez, H and J.A Kellum, (2016) Sepsis-induced acute kidney injury Curr Opin Crit Care, 22(6), 546-553 Claudio Palmieri, Pietro E Varaldo, and Bruna Facinelli1, (2011) Streptococcus suis, an Emerging Drug-Resistant Animal and Human Pathogen Front Microbiol, 2: 235, 1-6 Ye, C., X Bai, J Zhang, et al., (2008) Spread of Streptococcus suis sequence type 7, China Emerg Infect Dis, 14(5), 787-91 Manzin, A., C Palmieri, C Serra, et al., (2008) Streptococcus suis meningitis without history of animal contact, Italy Emerg Infect Dis, 14(12), 1946-8 Princivalli, M.S., C Palmieri, G Magi, et al., (2009) Genetic diversity of Streptococcus suis clinical isolates from pigs and humans in Italy (2003-2007) Euro Surveill, 14(33) Campisi, E., R Rosini, W Ji, et al., (2016) Genomic Analysis Reveals Multi-Drug Resistance Clusters in Group B Streptococcus CC17 Hypervirulent Isolates Causing Neonatal Invasive Disease in Southern Mainland China Front Microbiol, 7, 1265 Zhou, Y., X Dong, Z Li, et al., (2017) Predominance of Streptococcus suis ST1 and ST7 in human cases in China, and detection of a novel sequence type, ST658 Virulence, 8(6), 1031-1035 108 109 110 111 112 113 114 115 Gottschalk, M., R Higgins, M Jacques, et al., (1989) Description of 14 new capsular types of Streptococcus suis J Clin Microbiol, 27(12), 2633-6 Callejo, R., H Zheng, P Du, et al., (2016) Streptococcus suis serotype strains isolated in Argentina (South America) are different from those recovered in North America and present a higher risk for humans JMM Case Rep, 3(5), e005066 Fittipaldi, N., J Xu, S Lacouture, et al., (2011) Lineage and virulence of Streptococcus suis serotype isolates from North America Emerg Infect Dis, 17(12), 2239-44 Huang, W., M Wang, H Hao, et al., (2019) Genomic epidemiological investigation of a Streptococcus suis outbreak in Guangxi, China, 2016 Infect Genet Evol, 68, 249-252 Schultsz, C., E Jansen, W Keijzers, et al., (2012) Differences in the population structure of invasive Streptococcus suis strains isolated from pigs and from humans in The Netherlands PLoS One, 7(5), e33854 Holden MT, Hauser H, Sanders M, et al., (2009) Rapid evolution of vir μlence and drug resistance in the emerging zoonotic pathogen Streptococcus suis PLoS One, 4(7), e6072 Lucy A Weinert, Roy R Chaudhuri, Jinhong Wang, et al., (2015) Genomic signatures of human and animal disease in the zoonotic pathogen Streptococcus suis NATURE COMMUNICATIONS | 6:6740 | DOI: 10.1038/ncomms7740 | http://www.nature.com/naturecommunications Athey, T.B., K Vaillancourt, M Frenette, et al., (2016) Distribution of Suicin Gene Clusters in Streptococcus suis Serotype Belonging to Sequence Types 25 and 28 2016, 6815894 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập làm luận án, nhận quan tâm, giúp đỡ nhiều nhà trường, Bệnh viện, gia đình bạn bè đồng nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn: − Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội − Ban giám đốc, khoa Cấp cứu, phòng Kế hoạch tổng hợp, toàn thể cán nhân viên Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương − Bộ môn Truyền nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội − Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Trường Đại học Oxford Anh Hà Nội (OUCRU) Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: GS.TS Nguyễn Văn Kính, Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, Chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy hết lòng giúp đỡ, ln tạo điều kiện tốt cho tơi học tập tận tình bảo, hướng dẫn tơi hồn thành luận án TS Phạm Hồng Nhung, phó chủ nhiệm Bộ mơn Vi sinh – Kí sinh trùng - Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng khoa Vi sinh – BV Bạch Mai, người Thầy dìu dắt, dạy dỗ, bảo tơi suốt trình học tập tạo điều kiện, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Ban giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương toàn thể bác sĩ, điều dưỡng, viên chức khoa, phòng dành cho tơi nhiều tình cảm nhiệt tình giúp đỡ, bảo tơi suốt q trình học tập, làm việc hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô Hội đồng khoa học chấm đề cương đóng góp ý kiến quý báu để hoàn thành luận án Và cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn vơ hạn tới cha mẹ, anh chị em gia đình bạn bè động viên, khích lệ, cổ vũ cho tơi mặt tinh thần để tơi hồn tất khóa học này, tạo điều kiện cho tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Hà nội, ngày 18 tháng 06 năm 2019 Thân Mạnh Hùng LỜI CAM ĐOAN Tôi Thân Mạnh Hùng, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm Bệnh nhiệt đới, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Nguyễn Văn Kính TS Phạm Hồng Nhung Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 18 tháng 06 năm 2019 Người viết cam đoan Thân Mạnh Hùng CÁC CHỮ VIẾT TẮT 6-PGD ADN ALT AmyA APTT APTT ARDS ARG AST AUDIT-C BBB BC BMEC CARD CI CK CKMB CLSI CPEC CPS CRP 6-phosphogluconate-dehydrogenase Acid deoxyribonucleic (A xít deoxyribonucleic) Alanin Amino Tranferase Amylopullulanase A Activated Partial Thromboplastin time (Thời gian hoạt hoá Throboplastin phần) Activated Partial Thromboplastin Time (Thời gian hoạt hoá Thromboplastin phần) Acute respiratory distress syndrome (Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển) Antibiotic Resistance Gene (Gen kháng kháng sinh) Aspartate Amino Tranferase Alcohol Use Disorders Identification Test—Consumption (Kiểm tra xác định rối loạn sử dụng rượu tiêu thụ) Blood–Brain Barrier (Hàng rào máu-não) Bạch cầu Brain microvascular endothelial cell (Tế bào nội mạc mạch não) Comprehensive Antibiotic Resistance Database (Cơ sở liệu kháng kháng sinh toàn diện) Confidence Interval (Khoảng tin cậy) Creatinin kinase Creatinin kinase muscle/brain Clinical and Laboratory Standards Institute (Viện tiêu chuẩn lâm sàng phòng xét nghiệm) Choroid plexus epithelial cell (Tế bào biểu mô tủy sống) Capsular polysaccharide (Polysaccharide vỏ nang) C-reactive protein CSF CVP DIC DNT EF FiO2 HA HBV HCV HIV IL IQR ISO LTA MIC MLST MRP NGS NKH OR (Protein C phản ứng) Cerebrospinal fluid (Dịch não tuỷ) Central Venous Pressure (Áp lực tĩnh mạch trung tâm) Disseminated Intravascular Coagulation (Đông máu nội mạch rải rác) Dịch não tuỷ Extracellular factor (Yếu tố protein ngoại bào) fraction of inspired oxygen (Nồng độ oxy hỗn hợp khí thở vào) Huyết áp Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B) Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C) Human Immunodeficiency Virus (Vi vút gây suy giảm miễn dịch người) Inter-leuckin Interquartile Range (Tứ phân vị) International Organization for Standardization (Tổ chức tiêu chuẩn hoá quốc tế) Lipoteichoic acid Minimal Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) Multilocus sequencing type (Tổ hợp trình tự nhiều vùng gen) Muramidase-released protein (Protein phóng thích muramidase) Next Generation Sequencing (Giải trình tự gen hệ mới) Nhiễm khuẩn huyết Odds Ratio (Tỷ xuất chênh) PaCO2 PCR PCT PT RNA S suis SD SIRS SpO2 ST STSS TLF TLR2 VFDB VMN WHO The partial pressure of carbon dioxide (Áp suất riêng phần khí CO2) Polymerase chain reaction (Phản ứng khuếch đại gen) Procalcitonin Prothrombin Time Acid ribonucleic (A xít Ribonucleic) Streptococcus suis (Liên cầu lợn) Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) Systemic inflammatory response syndrome (Tình trạng đáp ứng viêm hệ thống) Saturation of peripheral oxygen (Bão hoà oxy máu ngoại vi) Sequence Type (Kiểu trình tự gen) Streptococcal Toxic Shock Syndrom (Hội chứng sốc nhiễm độc tố liên cầu) Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử U) Toll-like receptor (Thụ thể giống Toll 2) Virulence Factor Database (Cơ sở liệu yếu tố độc lực) Viêm màng não World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 12,29,30,35,56,57,66,75-77,83,84,85,86,87 4,20,59,126 1-3,5-11,13-19,21-28,31-34,36-55,58,60-65,67-74,78-82,88125,135- ... lâm sàng, yếu tố tiên lượng số yếu tố độc lực vi khuẩn Bệnh vi n Bệnh Nhiệt đới Trung ương tuyến chuyên khoa đầu ngành tiếp nhận, chẩn đoán điều trị bệnh liên cầu lợn Hệ thống xét nghiệm Bệnh vi n... nhận 140 bệnh nhân vi m màng não S suis Bệnh vi n Trung ương Huế [23] Tại Miền Bắc, trường hợp bệnh nhân nhiễm S suis khẳng định cấy máu vào tháng năm 2006 Vi n Các Bệnh Truyền Nhiễm Nhiệt đới Quốc... vi m nội tâm mạc nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt nhóm có sốc nhiễm khuẩn [4] Các yếu tố tiên lượng đến tỷ lệ tử vong bệnh nhân nhiễm S suis bao gồm: sốc nhiễm 17 17 khuẩn, thời gian khởi phát ngắn,