BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN ĐỨC BÌNH KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN ĐỨC BÌNH Mã sinh viên : 1401057 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương THS Đỗ Thị Bích Thủy Nơi thực hiện: Bộ môn Dược Lâm Sàng Bệnh viện Tim Hà Nội HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương – Bộ môn Dược Lâm Sàng, Đại học Dược Hà Nội, người giảng viên tận tình hướng dẫn, sát động viên em suốt trình nghiên cứu Em xin trân trọng cảm ơn Ths Đỗ Thị Bích Thủy – Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Tim Hà Nội, người tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ em trình nghiên cứu bệnh viện Em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới BS Phạm Quang Huy – Trưởng phòng Kế Hoạch Tổng Hợp, Bệnh viện Tim Hà nội, người giúp đỡ, hướng dẫn em chu đáo trình tra cứu thu thập thông tin bệnh viện Em xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Thị Thu Thủy– Bộ môn Dược Lâm Sàng, Đại học Dược Hà Nội, người ln nhiệt tình giúp đỡ em q trình hồn thành khóa luận Xin chân thành cảm ơn tập thể thầy cô giáo mơn Dược Lâm Sàng nhiệt tình giúp đỡ cho em ý kiến đóng góp quý báu Xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo tập thể cán nhân viên khoa Dược, phòng Kế Hoạch Tổng Hợp – Bệnh viện Tim Hà Nội ủng hộ tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em hoàn thành nghiên cứu Cuối cùng, em xin dành lời cảm ơn tới gia đình người bạn ln nguồn động lực, tiếp sức cho em trình học tập nghiên cứu Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Phan Đức Bình MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ DANH MỤC BẢNG DANH MỤC KÝ TỰ VIẾT TẮT CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương colistin 1.1.1 Cấu trúc hóa học colistin 1.1.2 Phổ tác dụng colistin 1.1.3 Độ nhạy cảm vi khuẩn với colistin 1.1.4 Cơ chế tác dụng colistin 1.1.5 Kháng colistin 1.1.6 Dược động học dược lực học 1.2 Sử dụng điều trị 1.2.1 Chỉ định colistin điều trị 1.2.2 Phối hợp điều trị 1.2.3 Chế độ liều colistin điều trị 10 1.3 Độc tính thận colistin 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 16 2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.2.2 Nội dung tiêu nghiên cứu: 16 2.2.3 Các định nghĩa quy ước nghiên cứu: 19 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG KẾT QUẢ 22 3.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin 22 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 22 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân 24 3.1.3 Đặc điểm vi sinh bệnh nhân 28 3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc bệnh nhân 33 3.2.1 Đặc điểm định colistin 33 3.2.2 Đặc điểm phác đồ colistin phối hợp 36 3.2.3 Đặc điểm đường dùng liều dùng 37 3.2.4 Đặc điểm hiệu điều trị thời gian sử dụng colistin 41 3.3 Đặc điểm độc tính thận 41 3.3.1 Đặc điểm theo dõi chức thận bệnh nhân 41 3.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân xuất độc tính thận phân loại 43 3.3.3 Thời gian xuất độc tính thận 43 3.3.4 Các yếu tố nguy độc tính thận 45 CHƯƠNG BÀN LUẬN 48 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 48 4.2 Đặc điểm sử dụng thuốc bệnh nhân 50 4.2.1 Các đặc điểm định colistin 50 4.2.2 Đặc điểm phối hợp kháng sinh sử dụng 51 4.2.3 Đặc điểm chế độ liều 51 4.2.4 Đặc điểm hiệu điều trị thời gian sử dụng colistin 52 4.3 Đặc điểm độc tính thận 53 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………………………………………….55 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học colistin Hình 1.2 Cơ chế tác dụng colistin Hình 1.3 Các mơ hình PK/PD dự đốn hiệu colistin với P.aeruginosa nghiên cứu Khan nghiên cứu Dudhani Hình 3.1 Phân bố liều theo chức thận bệnh nhân người lớn 40 Hình 3.2 Tần suất theo dõi chức thận người lớn 42 Hình 3.3 Tần suất theo dõi chức thận trẻ em 42 Hình 3.4 Độc tính thận tích lũy theo thời gian bệnh nhân người lớn 44 Hình 3.5 Độc tính thận tích lũy theo thời gian bệnh nhân trẻ em 44 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm colistin công bố theo tổ chức Bảng 1.2 Tổng hợp kết số nghiên cứu hiệu phác đồ phối hợp colistin 10 Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều theo FDA, EMA 12 Bảng 1.4 Hiệu chỉnh liều theo Garonzik Đồng thuận quốc tế 12 Bảng 1.5 Các nghiên cứu yếu tố nguy độc tính thận colistin 14 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE 20 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn AKIN 21 Bảng 3.1 Đặc điểm nhân học bệnh nhân 22 Bảng 3.2 Khoa phòng có bệnh nhân định colistin 23 Bảng 3.3 Các bệnh lý mắc kèm 24 Bảng 3.4 Thủ thuật xâm lấn, phẫu thuật bệnh nhân 25 Bảng 3.5 Bệnh lý nhiễm khuẩn thời gian nằm viện 26 Bảng 3.6 Phân loại chức thận trước định colistin nhóm bệnh nhân người lớn 27 Bảng 3.7 Kết điều trị thời gian nằm viện 27 Bảng 3.8 Các bệnh phẩm vi sinh 28 Bảng 3.9 Các vi khuẩn phân lập bệnh nhân 29 Bảng 3.10 Vi khuẩn định đích colistin 30 Bảng 3.11 Đặc điểm kháng thuốc vi khuẩn định đích colistin 31 Bảng 3.12 Độ nhạy cảm với colistin trước định 32 Bảng 3.13 Đặc điểm chung định colistin 33 Bảng 3.14 Chỉ định colistin theo đích vi khuẩn 34 Bảng 3.15 Kháng sinh dùng trước phác đồ kinh nghiệm 35 Bảng 3.16 Phác đồ colistin phối hợp 36 Bảng 3.17 Đặc điểm liều nạp bệnh nhân người lớn 37 Bảng 3.18 Đặc điểm liều trì 38 Bảng 3.19 Đặc điểm thay đổi liều trì 39 Bảng 3.20 Hiệu điều trị với colistin 41 Bảng 3.21 Tỷ lệ xuất độc tính thận phân loại 43 Bảng 3.22 Yếu tố nguy bệnh thuốc nhóm người lớn 45 Bảng 3.23 Yếu tố nguy bệnh thuốc nhóm trẻ em 46 Bảng 3.24 Các yếu tố nguy liên quan tới sử dụng colistin 47 DANH MỤC KÝ TỰ VIẾT TẮT ADR Adverse drug reaction - Phản ứng có hại thuốc AKIN Acute kidney injury network - Hệ thống tổn thương thận cấp tính CMS Colistimethanesulfat CBA Colistin base Cđích Nồng độ đích trạng thái cân máu CLcr Creatinine clearance - Độ thải creatinin EMA European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu Âu FDA Food Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm Mỹ GFR Glomerular filtration rate – Tốc độ lọc cầu thận GMHS Gây mê hồi sức HSTC Hồi sức tích cực MIC Minimal inhibitory concentration - Nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu MIU Triệu đơn vị quốc tế NKH Nhiễm khuẩn huyết NSAIDs Thuốc chống viêm không steroid NTVM Nhiễm trùng vết mổ PAE Tác dụng hậu kháng sinh SNK Sốc nhiễm khuẩn Scr Serum creatinine- Creatinin huyết ƯCMC Ức chế men chuyển angiotensin II VPBV Viêm phổi bệnh viện YTNC Yếu tố nguy ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm trở lại đây, nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, đặc biệt P.aeruginosa, A.baumannii K.pneumoniae gia tăng mạnh mẽ [33] Khi kháng sinh nhóm beta-lactam, aminoglycosid quinolon khơng hiệu polymyxin, đặc biệt colistin, xem giải pháp cuối (last line) điều trị Để đảm bảo trì kháng sinh mang tính chất “cứu cánh” cho trường hợp nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, Bộ Y tế đưa định 772/QĐ-BYT quy định colistin thuộc danh mục kháng sinh hạn chế kê đơn, cần quản lý sử dụng chặt chẽ Bên cạnh đó, nhiều báo cáo cho thấy độc tính thận thuốc vấn đề đáng lo ngại điều trị [24], [47] Tính phức tạp trường hợp nhiễm khuẩn đa kháng thuốc tính khơng thống tài liệu hướng dẫn sử dụng dẫn tới nhiều bất cập thực hành sử dụng colistin lâm sàng, đặc biệt việc cân hiệu điều trị ngăn ngừa tác dụng không mong muốn thuốc Bệnh viện Tim Hà Nội bệnh viện chuyên khoa tim mạch với đặc điểm bệnh nhân có tỷ lệ thức can thiệp tim mạch cao, thời gian điều trị khoa hồi sức kéo dài, có đối tượng bệnh nhi Nhiều bệnh nhân trình điều trị mắc bệnh lý nhiễm khuẩn nặng cần điều trị với colistin Tuy nhiên, việc khai thác thông tin đặc điểm vi khuẩn học bệnh nhân nhiều hạn chế bệnh viện khơng có khoa Vi Sinh, mẫu vi sinh cần gửi thực khoa Vi Sinh bệnh viện Bạch Mai Dữ liệu thống kê từ khoa Dược cho thấy sử dụng colistin có xu hướng gia tăng nhanh năm gần Chính vấn đề trên, nghiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng colistin bệnh viện Tim Hà Nội” thực với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin toàn bệnh viện từ tháng năm 2017 tới tháng 12 năm 2018 Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin bệnh viện: định, đường dùng, chế độ liều, phác đồ điều trị Khảo sát tỷ lệ phát sinh đặc điểm độc tính thận bệnh nhân sử dụng colistin KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT A Kết luận Qua thực nghiên cứu hồi cứa bệnh án 70 bệnh nhân có sử dụng colistin Bệnh viện Tim Hà Nội từ tháng năm 2017 đến tháng 12 năm 2018 với phân nhóm người lớn trẻ em, nhóm nghiên cứu đưa số kết luận sau: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu - Độ tuổi trung bình bệnh nhân người lớn 61±11 tuổi, trẻ em 2(1-7) tháng - 100% bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch, bệnh lý hô hấp phổ biến nhóm với tỷ lệ 27,8% 29,4% - Tỷ lệ bệnh nhân có thở máy xâm nhập 94,4% 82,4%, tỷ lệ bệnh nhân thực phẫu thuật trước sử dụng colistin 66,7% 70,6% nhóm - Nhiễm khuẩn hơ hấp chiếm 91,7% người lớn 88,2% trẻ em - loại vi khuẩn chiếm tỷ lệ cao nhóm trước định colistin là: Acinetobater baumannii (44,4% 50%); Klebsiella pneumonia (24,4% 28,6%) Trong sử dụng colistin, vi khuẩn phân lập nhiều nhóm người lớn Klebsiella pneumoniae (28,1%), nhóm trẻ em Acinetobater baumannii (33,3%) - Chủng vi khuẩn phổ biến liên quan tới định colistin Acinetobater baumannii với 55,6% nhóm người lớn 53,8% nhóm trẻ em Đặc điểm dử dụng thuốc - Chỉ định colistin thường viêm phổi (80,5% 52,9%) Colistin định theo kết vi sinh 83,3% người lớn 38,2% đối tượng bệnh nhi - 100% bệnh nhân sử dụng colistin phối hợp với kháng sinh Phác đồ phối hợp sử dụng phổ biến nhóm bệnh nhân colistin + carbapenem (58,3% 44,1%) - 91,7% bệnh nhân người lớn có sử dụng liều nạp Trong đó, mức liều nạp phổ biến sử dụng MIU với tỷ lệ sử dụng 75% - Về tổng liều sử dụng/ngày, 75% người lớn sử dụng mức MIU/ngày, 76,5% bệnh nhi sử dụng liều tử 50.000-125.000 IU/Kg/ngày.Về nhịp đưa thuốc, 83,3% bệnh nhân người lớn đưa thuốc lần/ngày 94,1% bệnh nhi đưa thuốc lần/ngày - Có 22 bệnh nhân (61,1%) sử dụng mức liều trì thấp mức khuyến cáo có bệnh nhân (13,9%) sử dụng liều hàng ngày cao khuyến cáo 55 - Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị lâm sàng nhóm 69,4% 76,4% Tỉ lệ đáp ứng vi sinh 30,6% 23,6% Đặc điểm độc tính thận - Tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính thận nhóm người lớn cao so với nhóm trẻ em: 43,3% 31,3% - Thời gian xuất độc tính thận trung bình ± ngày nhóm người lớn ± ngày nhóm trẻ em - Ở nhóm người lớn, bệnh nhân có độc tính thận có tỉ lệ giảm albumin máu 3,2 g/dl cao bệnh nhân khơng độc tính thận, 84,6% so với 41,2%(p= 0,016