Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PKPD của kháng sinh carbapenem ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai

116 6 0
  • Loading ...
1/116 trang
Tải xuống

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 30/07/2019, 11:24

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRƯƠNG ANH QUÂN PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA KHÁNG SINH CARBAPENEM Ở BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRƯƠNG ANH QUÂN Mã sinh viên: 1401502 PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MƠ PHỎNG PK/PD CỦA KHÁNG SINH CARBAPENEM Ở BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm Nơi thực hiện: Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai Trung tâm DI & ADR Quốc gia HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – GĐ Trung tâm DI & ADR Quốc gia TS Vũ Đình Hòa – PGĐ Trung tâm DI & ADR Quốc gia người trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình động viên tơi suốt q trình thực hồn thành khố luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đào Xuân Cơ, Trưởng khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS Nguyễn Gia Bình, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, TS Lê Thị Diễm Tuyết, ThS Bùi Văn Cường bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh tạo điều kiện để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai quan tâm, giúp đỡ từ ngày thực đề tài đồng hành tơi suốt q trình nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Nhân Thắng, nguyên Trưởng Khoa Dược, TS Cấn Tuyết Nga, Trưởng Khoa Dược, ThS Nguyễn Thu Minh dược sĩ làm việc đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai hỗ trợ để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tơi xin cảm ơn TS Lê Đình Chi, ThS Vũ Ngân Bình bạn Phạm Thị Nhật Anh Phạm Lan Hương, Bộ mơn Hóa phân tích Độc chất hỗ trợ đảm bảo phần định lượng kháng sinh dịch sinh học nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh ThS.DS Nguyễn Thị Tuyến – chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người anh, người chị tận tình hỗ trợ, đồng hành tơi thực hồn thành khố luận Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội dạy, giúp đỡ trình học tập tích lũy kiến thức Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ gia đình, người bạn thân thiết yêu thương, ủng hộ suốt q trình học tập Tơi xin chân thành cảm ơn! MỤC LỤC 1.1 Thay đổi sinh lý bệnh ảnh hưởng đến thông số dược động học kháng sinh bệnh nhân nặng 1.1.1 Hấp thu 1.1.2 Phân bố 1.1.3 Chuyển hóa 1.1.4 Thải trừ 1.2 Thay đổi PK/PD kháng sinh carbapenem ảnh hưởng đến điều trị bệnh nhân nặng 1.2.1 Đặc điểm PK/PD nhóm kháng sinh carbapenem 1.2.2 Ảnh hưởng thay đổi PK/PD kháng sinh carbapenem 14 1.3 Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh bệnh nhân nặng 15 1.3.1 Tiếp cận góc độ cá thể (TDM) 16 1.3.2 Tiếp cận góc độ quần thể 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 21 2.2.2 Cách thức thu thập số liệu 22 2.2.3 Nội dung nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp phân tích liệu xây dựng mơ hình dược động học quần thể 26 2.3.1 Phân tích liệu 26 2.3.2 Xây dựng mơ hình dược động học 26 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 30 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 31 3.1.1 Thông tin thu thập bệnh nhân vào nghiên cứu 31 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 31 3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc ngày lấy mẫu dược động học 34 3.2 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể imipenem meropenem 35 3.2.1 Đặc điểm thu thập mẫu dược động học nồng độ thuốc 35 3.2.2 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể imipenem meropenem 36 3.3 Mô khả đạt đích PK/PD 43 3.3.1 Mơ khả đạt đích PK/PD imipenem 43 3.3.2 Mơ khả đạt đích PK/PD meropenem 45 4.1 Bàn luận vấn đề nghiên cứu 50 4.2 Bàn luận phương pháp nghiên cứu 50 4.3 Bàn luận kết nghiên cứu 53 4.3.1 Đặc điểm bệnh nhân 53 4.3.2 Mơ hình dược động học cấu trúc 54 4.3.3 Mơ hình dược động học cuối 54 4.4 Bàn luận kết mô PK/PD 58 4.4.1 Kết mô PK/PD imipenem 58 4.4.2 Kết mô PK/PD meropenem 60 4.5 Những ưu điểm hạn chế nghiên cứu 61 DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT % ƒT>MIC Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều -2LL - Log likelihood AAG α-1 acid glycoprotein AIC Điểm Akaike information criterion AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) ARC Tăng thải thận (Augmented renal clearance) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) AUC/MIC Tỷ lệ diện tích đường cong nồng độ ức chế tối thiểu BIC Điểm Bayesion information criterion BN Bệnh nhân CL Thanh thải thuốc CL8h Thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu CLCG Thanh thải creatinin ước tính theo cơng thức Cockcroft - Gault CLMDRD Thanh thải creatinin ước tính theo cơng thức MDRD CLSI Viện tiêu chuẩn lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical & Laboratory Standards Institute) Cpeak Nồng độ đỉnh Cpeak/MIC Tỷ lệ nồng độ đỉnh nồng độ ức chế tối thiểu Ctrough Nồng độ đáy DHP – I Enzyme dehydropeptidase I ECMO Oxy hóa máu màng ngồi thể (Extracorporeal membrane oxygenation) EUCAST Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) HSTC Hồi sức tích cực ITB Phương pháp Bayesian bước lặp lại (Interative two – stage Bayesian) IBW Cân nặng thể lý tưởng (Ideal body weight) IWRES Sai số dự đốn thơng số cá thể có trọng số (Individual weighted residual error) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MLCT Mức lọc cầu thận NCA Phân tích dược động học khơng ngăn (Non – compartmental analysis) NLME Ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến (Non linear mixed - effect) Non – ARC Không tăng thải thận (Non augmented renal clearance) PK/PD Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) PTA Khả đạt đích (Proportion of target attainment) PWRES Sai số dự đoán thơng số quần thể có trọng số (Population weighted residual error ) RRT Điều trị thay thận (Renal replacement therapy) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SIRS Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (Systemic inflamatory response syndrome) STS Phương pháp phân tích bước chuẩn (Standart stage method) TDM Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc máu (Therapeutic drug monitoring) Vd Thể tích phân bố DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tóm tắt thay đổi thông số dược động học bệnh nhân nặng .8 Bảng 1.2 Đặc điểm dược động học imipenem meropenem người tình nguyện khỏe mạnh bệnh nhân nặng .9 Bảng 1.3 Một số nghiên cứu dược động học quần thể imipenem bệnh nhân nặng .12 Bảng 1.4 Một số nghiên cứu dược động học quần thể meropenem bệnh nhân nặng .13 Bảng 1.5 Tóm tắt phương pháp xây dựng mơ hình dược động học quần thể 18 Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 32 Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc bệnh nhân nghiên cứu 34 Bảng 3.3 Kết xây dựng mơ hình dược động học cấu trúc .36 Bảng 3.4 Kết lựa chọn mơ hình sai số 37 Bảng 3.5 Kết thăm dò sàng lọc yếu tố ảnh hưởng 38 Bảng 3.6 Kết mơ hình dược động học cuối 39 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 21 Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế thu mẫu dược động học 24 Hình 3.1 Lưu đồ thu bệnh nhân vào nghiên cứu .31 Hình 3.2 Đặc điểm nồng độ thuốc imipenem meropenem 35 Hình 3.3 Biểu đồ thể tính khớp mơ hình quần thể - quan sát (bên trái) cá thể - quan sát (bên phải) imipenem (A) meropenem (B) .40 Hình 3.4 Biểu đồ theo nồng độ dự đoán, theo thời gian phân bố theo thời gian IWRES (A) PWRES (B) imipenem 41 Hình 3.5 Biểu đồ theo nồng độ dự đoán, theo thời gian phân bố theo thời gian IWRES (A) PWRES (B) meropenem 42 Hình 3.6 Khả đạt 40% ƒT>MIC (A) 100% ƒT>MIC (B) imipenem với chế độ liều khác nhóm bệnh nhân ARC Non-ARC .44 Hình 3.7 Khả đạt 40% ƒT>MIC (A) 100% ƒT>MIC (B) meropenem với chế độ liều khác nhóm bệnh nhân ARC Non-ARC 46 Hình 3.8 Khả đạt 40% ƒT>MIC (A) 100% ƒT>MIC (B) meropenem với chế độ liều nhóm bệnh nhân có đặt dẫn lưu không đặt dẫn lưu 48 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện giới, tình hình đề kháng vi khuẩn nói chung ngày gia tăng [119] Đặc biệt, môi trường hồi sức tích cực (HSTC), bác sĩ điều trị phải đối mặt với nhiều vi khuẩn đa kháng cao đơn vị điều trị khác Các bệnh nhân điều trị khoa HSTC thường quần thể dễ nhiễm khuẩn, đặc biệt nhiễm khuẩn nặng chủng vi khuẩn đa kháng tình trạng bệnh nặng, suy giảm miễn dịch biện pháp điều trị can thiệp [115] Năm 2018, khoa HSTC - Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ nhạy cảm vi khuẩn Acinetobacter baumannii 5% imipenem meropenem, tỷ lệ nhạy cảm Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa với ertapenem, imipenem meropenem tương ứng dao động khoảng 30% [5] Carbapenem nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng giữ vai trò cốt lõi nhiều phác đồ điều trị vi khuẩn đa kháng toàn kháng nay, đặc biệt imipenem meropenem [72] Tuy nhiên, vai trò kháng sinh nhóm carbapenem ngày bị đe dọa trước tình trạng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) vi khuẩn vi khuẩn gây bệnh có xu hướng ngày gia tăng Thêm vào đó, tình trạng bệnh lý bệnh nhân nặng nằm khoa HSTC có tác động lớn đến dược động học kháng sinh thân nước nói chung carbapenem nói riêng dẫn tới nguy giảm hiệu điều trị đáp ứng lâm sàng, kéo dài thời gian nằm viện, chi phí tăng tỷ lệ tử vong [50], [90], [110] Vì vậy, việc tối ưu cách sử dụng kháng sinh thông qua giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc máu (TDM) áp dụng chế độ dùng thuốc thông qua nghiên cứu dược động học mô chế độ liều giúp đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) cao đóng vai trò quan trọng [90] Các nghiên cứu PK/PD với nhóm kháng sinh carbapenem cho thấy việc kéo dài thời gian truyền thuốc truyền liên tục làm tăng khả đạt đích PK/PD bệnh nhân nặng [35], [55], [56] Hiện chưa có nhiều nghiên cứu xây dựng mơ hình dược động học quần thể imipenem meropenem nước ta thực riêng cho bệnh nhân hồi sức nội khoa chưa thực mô khả đạt đích PK/PD nhóm đối tượng đặc biệt [3], [6], [8] Trong bối cảnh đó, chúng tơi thực nghiên cứu “Phân tích dược động học quần thể mô PK/PD kháng sinh carbapenem bệnh nhân nặng điều trị khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau: PHỤ LỤC 7: KẾT QUẢ KIỂM TRA TÍNH CỘNG TUYẾN CỦA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG CỦA MƠ HÌNH MEROPENEM PHỤ LỤC 8: KẾT QUẢ KHỚP MƠ HÌNH BƯỚC FORWARD VÀ BACKWARD CỦA IMIPENEM Mơ hình phân tích Mơ hình so sánh ∆ -2LL Chọn/Loại CLMDRD -24.7 Chọn MH_I_48 Tuổi -25.9 Chọn MH_I_49 Cân nặng -23.5 Chọn MH_I_50 Albumin -26.9 Chọn Bilan -25.9 Chọn Giới -23.1 Chọn -6 Loại Vd MH_I_52 MH_I_53 Lợi tiểu MH_I_54 Sepsis -17.3 Chọn MH_I_55 Sốc sepsis -0.8 Loại Đặt dẫn lưu -23.1 Chọn CL8h -43.6 Chọn MH_I_58 Tuổi -37.7 Chọn MH_I_59 Cân nặng -31.1 Chọn MH_I_60 Albumin -36 Chọn Bilan -38.6 Chọn Giới -30.6 Chọn MH_I_63 Lợi tiểu -26.4 Chọn MH_I_64 Sepis -26.8 Chọn MH_I_65 Sốc sepsis -10.2 Chọn MH_I_66 Đặt dẫn lưu -21.2 Chọn MH_I_67 CLMDRD -15.3 Chọn MH_I_68 Tuổi -19.2 Chọn MH_I_69 Cân nặng -20.7 Chọn MH_I_70 Albumin -13.9 Chọn Bilan -12.6 Chọn Giới Nhiễm khuẩn huyết Đặt dẫn lưu -11.4 Chọn 4.2 Loại -19 Chọn Cân nặng -31.1 Chọn MH_I_56 MH_I_57 MH_I_1 MH_I_61 CL MH_I_62 Forward Vòng Yếu tố ảnh hưởng MH_I_47 MH_I_51 Forward Vòng Thơng số quần thể MH_I_71 MH_I_57 Vd MH_I_72 MH_I_73 MH_I_74 MH_I_75 CL MH_I_76 Albumin -36 Chọn MH_I_77 Giới -30.6 Chọn MH_I_78 Sepis -26.8 Chọn MH_I_79 Sốc sepsis -10.2 Chọn MH_I_80 Đặt dẫn lưu -21.2 Chọn MH_I_81 MH_I_82 CLMDRD -0.1 Loại Tuổi 0.3 Loại Albumin -5 Loại Bilan 20.3 Loại MH_I_85 Giới 4.5 Loại MH_I_86 MH_I_87 Đặt dẫn lưu 4.5 Loại Cân nặng -5.8 Loại MH_I_88 Albumin -7.8 Chọn MH_I_89 Giới Nhiễm khuẩn huyết Sốc nhiễm khuẩn Đặt dẫn lưu -4.9 Loại Loại -7.9 Chọn -5 Loại Albumin -0.4 Loại MH_I_83 Vd MH_I_84 Forward Vòng MH_I_69 CL MH_I_90 MH_I_91 MH_I_92 Forward Vòng MH_I_93 MH_I_91 Mơ hình phân tích Mơ hình so sánh MH_I_94 Backward Vòng MH_I_95 MH_I_91 MH_I_96 Backward Vòng MH_I_97 MH_I_98 MH_I_96 CL Thông số quần thể Vd Yếu tố ảnh hưởng ∆ -2LL Chọn/Loại Cân nặng 18.8 Chọn 39.4 Chọn CL CL8h Sốc nhiễm khuẩn Vd Cân nặng 40.4 Chọn CL CL8h 20.3 Chọn 8.3 Loại PHỤ LỤC 9: KẾT QUẢ KHỚP MƠ HÌNH BƯỚC FORWARD VÀ BACKWARD CỦA MEROPENEM Mơ hình phân tích Mơ hình so sánh Thơng số quần thể Chọn/Loại CLMDRD -21.3 Chọn MH_M_48 Tuổi -17.6 Chọn MH_M_49 Cân nặng -18.4 Chọn MH_M_50 Albumin -12.6 Chọn MH_M_51 Bilan -16.3 Chọn Giới -14.8 Chọn Lợi tiểu Nhiễm khuẩn huyết Sốc nhiễm khuẩn Đặt dẫn lưu -14.9 Chọn -14.1 Chọn -3.7 Loại -13.4 Chọn CL8h -28.9 Chọn MH_M_58 Tuổi -22.3 Chọn MH_M_59 Cân nặng -23 Chọn MH_M_60 Albumin -22.5 Chọn MH_M_61 Bilan -20.3 Chọn Giới -19.1 Chọn -20.8 Chọn -23.2 Chọn -4.8 Loại MH_M_66 Lợi tiểu Nhiễm khuẩn huyết Sốc nhiễm khuẩn Đặt dẫn lưu -17.2 Chọn MH_M_67 CLMDRD -5.9 Loại MH_M_68 Tuổi 5.1 Loại MH_M_69 Cân nặng -9.2 Chọn Albumin -8.4 Chọn MH_M_71 Bilan -2.7 Loại MH_M_72 Giới -2.8 Loại MH_M_73 Lợi tiểu -0.5 Loại Vd MH_M_53 MH_M_54 MH_M_55 MH_M_56 MH_M_57 MH_M_1 MH_M_62 CL MH_M_63 MH_M_64 MH_M_65 Forward Vòng ∆ -2LL MH_M_47 MH_M_52 Forward Vòng Yếu tố ảnh hưởng MH_M_70 MH_M_57 Vd MH_M_75 Nhiễm khuẩn huyết Đặt dẫn lưu MH_M_76 Tuổi 9.4 Loại MH_M_77 Cân nặng 6.3 Loại MH_M_78 Albumin 6.3 Loại Giới -3.8 Loại -0.1 Loại 1.3 Loại MH_M_82 Lợi tiểu Nhiễm khuẩn huyết Dẫn lưu -1.2 Loại MH_M_83 Cân nặng -1.1 Loại Albumin Nhiễm khuẩn huyết 3.3 Loại 2.7 Loại ∆ -2LL Chọn/Loại 12 Chọn 31.4 Chọn MH_M_74 MH_M_79 CL MH_M_80 MH_M_81 Forward Vòng MH_M_84 MH_M_75 Vd MH_M_85 Mơ hình phân tích Backward Vòng MH_M_86 MH_M_87 Mơ hình so sánh MH_I_75 Thơng số quần thể Vd CL Yếu tố ảnh hưởng Dẫn lưu CL8h -7.7 Chọn -10.3 Chọn PHỤ LỤC 10: KẾT QUẢ KHỚP GIỮA QUẦN THỂ VÀ CÁ THỂ CỦA IMIPENEM PHỤ LỤC 11: KẾT QUẢ KHỚP GIỮA QUẦN THỂ VÀ CÁ THỂ CỦA MEROPENEM PHỤ LỤC 12: PHÂN BỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA IMIPENEM PHỤ LỤC 13: PHÂN BỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA MEROPENEMM PHỤ LỤC 14: QUYẾT ĐỊNH PHÊ DUYỆT ĐỀ TÀI KHCN CẤP CƠ SỞ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI PHỤ LỤC 15: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ... criterion BN Bệnh nhân CL Thanh thải thuốc CL8h Thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu CLCG Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft - Gault CLMDRD Thanh thải creatinin ước... chức: Ở trạng thái sốc, quan quan trọng (não, tim, phổi) ưu tiên tưới máu, làm giảm cung cấp máu, oxy, chất dinh dưỡng đến ruột, tổ chức da làm giảm hấp thu thuốc từ quan Bên cạnh đó, việc dùng... kháng sinh [83] Tình trạng làm kháng sinh nhanh chóng phân bố vào dịch ngồi bào thể nhanh chóng bị thải trừ Tình trạng hạ albumin coi yếu tố ảnh hưởng quan trọng lâm sàng với kháng sinh có tỷ lệ
- Xem thêm -

Xem thêm: Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PKPD của kháng sinh carbapenem ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PKPD của kháng sinh carbapenem ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn